文摘
尽管20岁的指导方针的国家卫生研究院(NIH)共识发展会议推荐保留乳房手术与放疗(BCSR)妇女早期乳腺癌的乳房切除术(ESBC),因为它保留了乳房,最近的证据显示乳房切除术率增加,高分期ESBC患者更容易接受乳房切除术。这些观察表明,一些病人和他们的供应商认为乳房切除术优势BCSR和这些优势提高阶段。这些观念可能会持续,因为随机对照试验(相关的)担任美国国立卫生研究院的基础准则主要填充lower-staged患者。我们的目标是评估患者的生存意义与乳房相关的选择符合人口个随机对照试验。我们使用工具变量方法来估计ESBC患者手术选择和生存之间的关系基于当地手术风格的变化。我们发现结果符合相关病人密切一致个随机对照试验人群。然而,对于患者和那些相关的不同的是,我们的研究结果表明,更高的乳房切除术利率是联系在一起的减少生存。我们小心翼翼地解释我们的估计我们的评估方法的局限性。
1。介绍
尽管随机对照试验(RCT)证据表明生存之间的等价性乳房保留手术与放疗(BCSR)和乳房切除术的女性早期乳腺癌(ESBC) [1- - - - - -5)和近20岁从美国国立卫生研究院的共识指南开发会议推荐BCSR乳房切除,保留乳房(6),乳房切除术仍广泛使用(7,8]。事实上,最近的证据表明,乳房切除术率增加(7,9]。此外,高分期患者更可能接受乳房切除术(8,10]。这些观察表明,一些病人和他们的供应商认为乳房切除术优势BCSR和这些优势提高阶段。这些观念可能会持续,因为随机对照试验(相关的)担任美国国立卫生研究院的基础准则主要填充lower-staged,年轻患者一些并发症(1- - - - - -5]。
分析的监测、流行病学与最终结果(SEER)医疗保险观测数据库(11]ESBC病人使用风险调整方法,基廷等人没有发现差异相对于BCSR乳房切除术的患者死亡风险类似个随机对照试验样品(低风险tumors-stage我,小共病,和年龄≤70)但在所有ESBC患者更高的平均死亡率(8]。这些结果意味着生存劣势乳房切除术的患者更大的肿瘤,更多的共病的疾病,或者先进的年龄。在风险调整的另一项研究使用SEER-Medicare数据,勋伯格等人发现乳房有生存劣势相对于BCSR增加阶段(10]。这两个分析中使用的风险调整估计只有协变量调整测量。从这些分析是无偏估计必须假定无边无际的协变量影响手术的选择与生存无关(12,13]。基廷等人解决这个问题通过评估结果是否健壮的协变量在无边无际的似是而非的失衡在手术的选择。分析发现,至少,没有生存优势与乳房相关的证据。
工具变量(IV)估计也可以使用观测数据估计治疗效果。第四估计是不同于风险调整估计产生无偏估计所需的假设和解释的最终估计(14- - - - - -18]。风险调整估计假设无边无际的协变量影响治疗的选择与结果无关和产量参数正确解读为估计的平均治疗effectfor病人接受治疗(12- - - - - -16,19,20.]。相比之下,IV估计收益率的估计当地的平均处理效应,也就是说,病人的治疗选择的子集的平均效应被测量影响因素称为“乐器”17,21,22]。第四与治疗选择[估计要求仪器有很强的关系23]。IV估计假设下工作中使用的仪器分析没有直接影响的结果,是独立于无边无际的协变量影响的结果。基于这样的假设,IV估计已经在治疗选择[比作自然实验24]。以前的第四研究评估ESBC患者手术选择的影响,但是受地理位置的限制,小样本大小,使用仪器与手术的关系较弱的选择导致不精确的参数估计(15,25,26]。避免这些缺陷在本研究中利用SEER-Medicare数据库,包括ESBC病人来自美国各地,通过使用一种乐器,强烈预测手术选择。我们的仪器利用当地医生实践风格的变化,已被证明是一个实用的仪器发展和丰富的来源(15,25,27- - - - - -31日]。这种方法推测,病人居住地区的医生偏好特定治疗更倾向于接受治疗,无边无际的混杂变量访问无关。我们的算法来衡量当地实践风格已被证明来解释一个更大的部分比其他方法治疗的变异,它有效地平衡测量混杂变量(31日,32]。乳房切除术横跨美国的利率变化显著(8),这表明当地实践风格ESBC患者不同区域。从1992年到2002年,在康涅狄格ESBC患者乳房切除术率40.4%,59.2在犹他州,在爱荷华州(67.4%8]。
2。材料和方法
2.1。数据和样本
我们使用了1992 - 2002年SEER-Medicare数据库和使用相同的基包含/排除标准用于基廷研究[8,11]。我们确认69140 I期或II期乳腺癌患者参加A和B部分医疗费的医疗诊断前12个月到9个月后诊断和主要手术(乳房保留手术或乳房切除术)。计算当地乳房切除术实践风格,我们进一步排除了1005名患者,没有一个有效的住宅邮政编码,其住所的邮政编码是SEER以外的区域,或生活在一个孤立的岛夏威夷SEER注册表中的位置。剩余的68135名患者被用来估计当地乳房切除术实践风格。我们的因变量是7年生存确诊后,我们的重点是比较接受BCSR独自接受乳房切除术的病人。估计手术选择生存的影响我们进一步排除患者不到7年的跟踪(N= 32683)和病人,要么收到BCS没有与辐射(辐射或乳房切除术N= 6777)离开最后一个估计的28675例样本。模型也估计使用6年和8年生存作为鲁棒性检查我们的估计。
2.2。工具变量方法
我们估计当地乳房切除术使用驾驶区域临床护理实践风格(通道)方法(31日,32]。所有ESBC患者有效的生活在SEER地区的邮政编码(N= 68135)。通道的方法产生ZIP-specific实践措施,反映了手术对患者的选择生活方式的驾驶距离内每一个邮政编码。为每个病人住宅邮编SEER-Medicare数据库中,通道的方法扩大驱动*的邮政编码添加ESBC患者额外的邮政编码,直到至少50名患者。与每个邮政编码相关联的一组病人然后计算面积比率(ATR)治疗的比例比ESBC接受乳房切除术的病人的平均预测概率ESBC病人在接受乳房切除术。乳房切除术概率预测为每个病人使用多元逻辑模型估计在68135例乳房切除手术的选择。在这个模型中使用的协变量是规范章节中描述变量。邮政编码的ATR大于1表明当地实践风格的乳房切除术使用速度高于平均水平给ESBC病人的特点。ATR小于1表明当地乳房切除术实践风格低于平均水平。第四我们估计其他假设当地乳房切除术实践风格反映在ATR没有直接影响生存除了通过手术选择和无关无边无际的协变量影响生存。我们评估我们的结果是否健壮ESBC病人的数量用于定义周边地区邮政编码通过使用25和100 -病人地区单独分析。
我们应用相同的两阶段最小二乘(2 sls)前ESBC工具变量方法研究[15,25,26,33)和第四开创性研究卫生服务研究34]。2 sls收益率一致估计无论潜在的误差分布与替代估计依赖于分布假设,产生不一致的结果如果的假设是错误的35,36]。在第一阶段2 sls我们估计模型的选择乳房切除术的28675例7年的跟踪,包括,其他下面描述,反是ATR-based仪器作为一个独立变量。这第一阶段模型中指定的仪器是使用一系列二进制变量为每个病人,把病人的住所内邮编ATR的分布架ATRs邮政编码。例如,四个二进制变量建立了代表五个邮政编码组定义的五分位数被切断的架ATRs邮政编码。病人然后这些二进制变量分配值基于ATR的住宅邮政编码相对于达标(1如果病人居住ATR在各自的截止点,零否则)。第二阶段2 sls方法7生存模型的协变量包括所有non-instrument从第一阶段模型作为独立变量和预测乳房从第一阶段的选择。由于这2段过程,预测乳房切除术相关的参数估计的选择在第二阶段将在乳房切除术估计只使用变异选择与ATR的乐器。四世的假设下,这个估计参数提供了一致的估计的乳房切除术对生存的影响。
评估结果来选择规格的鲁棒性,2 sls模型运行指定的仪器使用中位数,五分位数,等分,vigintile切断ATR值。2 sls模型也估计使用病人的完整样本子集定义阶段,年龄和患者临床试验资格的对齐。此外,我们估计豪斯曼检验统计量(37每个2 sls规范)。2 sls模型工具的使用超过两组也表示指定overidentified和豪斯曼检验统计量可以估计测试是否病人群体的零假设确定使用仪器没有经验与生存的关系超出了仪器的影响手术的选择。豪斯曼的一个较大的值统计拒绝零假设。我们也生产风险调整估计利用线性概率模型提供一个风险调整估计从之前的研究之间的联系和我们第四2 sls估计量的估计。
2.3。变量定义
使用的多元逻辑乳房切除术的选择模型为基础对ATR估计协变量包括病人年龄诊断、种族、拉美裔种族,婚姻状况,诊断,癌症历史,肿瘤阶段,肿瘤大小、肿瘤分级、组织学、雌激素和孕激素受体状态,共病,辅助化疗使用和居住面积平均特征(教育、收入、和住在市区)。指定的医院和医生也的特征。所有以上反是指定始终与基廷协变量测量的研究和一个完整的描述可以发现8]。2 sls和线性概率模型的因变量是一个二进制变量指示后7年生存诊断(1如果病人存活7年,0)。手术的选择是使用一个二进制变量定义(1如果病人接受乳房切除术,0如果病人收到BCSR)基于接受定义使用医疗保险索赔数据(38- - - - - -41]。除了以上,反是2 sls和线性概率模型还不指定ESBC患者的比例,仅接受保留乳房手术和比例的患者接受乳房切除术+辐射DACC-defined周围每个病人住宅邮政编码,每个SEER和二进制变量。这些协变量添加到控制差异不仅仅ESBC病人接受乳房切除术和BCSR跨区域。
3所示。结果
表1包含汇总统计数据估计样本通过手术(BCSR和乳房切除术)的选择和当地的昆泰乳房切除术实践风格测量。相对于患者选择BCSR,乳房切除术患者一般年龄和病情加重高分期疾病,更大的肿瘤,一个更高比例的低分化肿瘤,他们有更多的共病情况。此外,接受乳房切除术的病人更容易看到医生手术较低的体积,在小医院治疗,生活在nonmetro地区,住在面积平均人均收入较低的地区。相比之下,几乎没有明显的患者之间的关系按当地的ATR测量乳房切除术分组练习风格和协变量测量。排位排位从1到5,接受乳房切除术的患者比例从37.9%增加到68.6%。协变量而变化的测量是用仪器测量五组,观察这些差异大多不趋势与乳房切除术跨组的百分比。Cochran-Armitage趋势测试显示仪表组显著趋势只有温和的肿瘤分级,未知的肿瘤分级,医院规模、住宅地铁状态和区域平均收入(42,43]。
数据1(一)和1 (b)包含地图显示乳房切除术实践风格以治疗面积比率(架ATRs) SEER地区在1992 - 2002年期间。显然,大量的地理变异ESBC病人在手术选择在控制了差异存在于测量患者和提供者的特点。虽然有些SEER-area特定变体是可见的(例如,康涅狄格很少有高乳房区域),高和低乳房区域存在在每一个预言家。
(一)
(b)
表2包含7生存影响的估计相对于BCSR乳房切除术。表包含线性概率和IV的估计平均7年生存的影响相对于BCSR乳房切除术。正如上面所讨论的,这些IV估计平均乳房切除术生存影响手术的患者选择将他们住在一个不同区域有不同的当地乳房切除术实践风格。表2包含四世的五分位数估计仪器规范。估计是比较其他仪器规格大小和统计意义和可从作者要求。我们的线性概率估计病人的完整样本子集的审判状态一致性与早期风险调整模型的研究结果是一致的。乳房切除术对7年生存有显著负面影响对于完整的示例,但这种负面效应似乎主要来自临床试验的患者与那些子集。高分期和老年患者乳房切除术利率上升和乳房切除术的负面影响生存估计提高阶段和年龄。
邹氏检验(44]F值在表2测试二进制变量代表ATR仪器是否在第一阶段回归2 sls描述一个显著部分乳房切除术的变化选择。用邹氏检验仪器F统计不到10被认为是“软弱”的第四文献[23]。我们的邹氏检验F统计数据是远远大于10充分样本和所有病人的子集。根据豪斯曼统计,零假设病人组确认是否使用ATR仪器没有与生存的关系超出了仪器的影响手术选择是维持完整的样本和所有病人的子集。2 sls的估计整个样本的乳房切除术对生存的影响是负面的,统计学意义和更大的大小比估计的线性概率模型。第四与线性概率估计,估计与患者的临床试验显示没有手术选择和生存之间的关系。乳房切除术和生存之间的负面关系主要源于患者不同的试验IV估计是负和统计学意义。这些估计表明,增加1%的乳房切除术的患者与那些审判人口将减少7年生存率。1百分点。当看到病人在舞台和年龄组子集,乳房切除术的负面影响生存似乎增加与年龄和阶段统计上显著的负乳房切除术使用之间的关系和患者的生存阶段活动花絮肿瘤和81岁以上的患者。此外,估计在表2健壮的病人的数量被用来定义每个病人治疗周边地区邮政编码(25或100)和6或8年生存是否作为一个端点。估计这些都可以从作者鲁棒性检查。
4所示。讨论
地区乳房切除术的实质性差异率对早期乳腺癌患者(ESBC)已经被记录。我们使用的部分乳房切除术率变化对ESBC病人66岁及以上,与测量无关的协变量作为衡量当地乳房切除术的风格。与当地的变化相关联的生存影响乳房切除术实践风格ESBC患者66岁及以上的估计在一个工具变量(IV)分析。一般来说,第四估计产生估计这代表的平均治疗结果的影响病人的治疗选择的子集被中指定的仪器分析的影响。因为第四估计特定病人的治疗选择是影响指定的工具,方法学家警告关于这些结果推广了广泛使用IV估计和推断政策问题与指定的仪器(45]。本文我们当地乳房切除术实践风格仪器直接对齐政策是否乳房切除术利率上升影响ESBC患者的生存。
我们的第四估计表明,乳房切除术利率上升所描述的差异在当地乳房切除术实践风格与减少有关生存相对于BCSR ESBC病人66岁及以上。这些估计是一致的风险调整估计从线性概率模型,但略大。现有的NIH方针没有提到乳房切除术的可能性相对于BCSR生存劣势。它只表明对于大多数ESBC患者乳房切除术和BCSR是等价的生存和乳房切除术可能为高分期的病人提供优势。然而,最近的证据辐射效果对照试验和观察性研究的荟萃分析表明,辐射可能会有更大的生存利益ESBC病人比在原试验(46- - - - - -48]。IV估计支持辐射提供了更大的生存利益的观念比最初预期的试验数据尤其是老更严重的疾病患者与患者在最初的试验。此外,它已被证明是许多BCSR患者无法完成辅助放射治疗(49),这表明我们的结果可能低估了BCSR与辐射完成课程的好处。
当然,推论,可以由我们估计依赖于我们的估计潜在的假设的有效性。风险调整估计协变量假设无边无际的相关手术的选择与协变量生存在控制了测量无关。很明显的协变量测量的比较表1,ESBC接受乳房切除术的病人在我们的研究中往往有高分期疾病,更少的分化良好型的肿瘤,和更多的共病情况和老。这些关系建议其他不可测量的因素与疾病严重程度如肿瘤位置可能与乳房切除术呈正相关的选择。如果这是真的,我们的风险调整估计可能会对乳房有偏见。基廷等人表明,在合理的关系存在和手术的选择,不过,乳房切除术生存优势不能从这些数据支持。
第四我们估计的乳房切除术对生存的影响是一致的,如果当地的测量乳房切除术实践风格我们作为乐器没有直接影响生存和其他影响生存不可测量的因素无关。见表1、分组ESBC患者根据当地乳房切除术实践风格明显减少了测量混杂因素的差异比分组病人的手术选择。虽然有些协变量测量的差异仍在病人分组通过我们的仪器,一些实质性的趋势仍在组。然而,它仍有可能患者按地区分组乳房切除术做法在无边无际的风格是不同的方式与生存相关,如获得高质量的医疗服务。例如,如果生活在高乳房切除术的患者较少获得优质医疗服务领域,我们的第四乳房切除术对生存的影响有偏见的估计是一个偏向低(负面)估计的真实效果ESBC病人的手术选择将随当地乳房切除术实践风格。读者还应该提醒我们IV估计ESBC概括患者手术的选择就不会随乳房切除术实践风格在他们居住的区域。例如,ESBC病人不符合审判人口40%以上接受乳房切除术和收到BCSR近29%不管他们住在哪里。这表明有ESBC病人所有提供者认为是适合于一个特定的手术选择不管提供者的实践方式。因为我们的样品是有限的年龄在66岁及以上的患者,读者还应该提醒对年轻患者推广我们的结果。
5。结论
随机对照试验的证据,导致生存的准则结论之间的等价性乳房切除术和乳房保留手术与放疗(BCSR)早乳腺癌患者(包括ESBC)主要是年轻,I期患者并存状况很少。因此,缺乏可用的证据判断的相对有效性ESBC手术对患者选择不同的试验。观察表明,许多提供者和患者认为手术选择乳房切除优于BCSR年长和高分期的病人。然而,没有证据支持或拒绝这些信念。在本文中,我们描述了手术选择和生存之间的关系ESBC年龄在66岁及以上的患者利用巨大的变化在当地乳房切除术实践风格。我们的研究结果表明,减少乳房切除术率有利于BCSR也会产生积极的生存收益高分期老ESBC患者。这些结果可能是最好应用问题与手术率的变化在人口,和读者都警告说,这些结果推广到所有ESBC患者。还需要更多的研究来证实这些结果。未来的研究基于观测数据为样本应包括图表抽象组件的病人评估潜在的假设所使用的估计的有效性。额外的对照试验中患者中没有代表原始ESBC可能需要控制的研究来证实这些结果。
确认
由美国国家癌症研究所资助,格兰特R01 CA104118。爱荷华州调查员也部分资助的卫生保健研究与质量(AHRQ)治疗教育和研究中心合作协议。5 (U18 HSO16094)。本研究使用了链接SEER-Medicare数据库。这些数据的解释和报告作者的唯一责任。作者承认的努力应用研究项目,NCI;办公室的研究、开发和信息,CMS;信息管理服务(IMS)有限公司;监测、流行病学、最终结果(SEER)计划肿瘤登记SEER-Medicare数据库的创建。作者要感谢丽塔Volya的有价值的编程援助,硕士此外,加州癌症发病率数据的收集用于本研究支持的加州公共卫生部门的全州癌症报告项目由加州健康和安全代码部分103885; the National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology and End Results Program under Contract N01-PC-35136 awarded to the Northern California Cancer Center, contract N01-PC-35139 awarded to the University of Southern California, and Contract N02-PC-15105 awarded to the Public Health Institute; the Centers for Disease Control and Prevention's National Program of Cancer Registries, under Agreement no. U55/CCR921930-02 awarded to the Public Health Institute. The ideas and opinions expressed herein are those of the author(s) and endorsement by the State of California, Department of Public Health the National Cancer Institute, and the Centers for Disease Control and Prevention or their Contractors and Subcontractors is not intended nor should be inferred.