文摘
个人携带乳腺癌的遗传突变1 (乳腺癌易感基因1),BRCA2基因显著患乳腺癌和卵巢癌的风险在他们的一生。因此,有重要的临床医生考虑咨询、跟踪和管理的突变携带者。本文概述了突出方面方法患者在高患乳腺癌和卵巢癌的风险,包括基因测试的标准,检查指导方针,外科手术预防和化学预防。
1。介绍
遗传性乳腺癌和卵巢癌的基因,研究乳腺癌1 (乳腺癌易感基因1),BRCA2,是一个面积持续发现癌症的分子生物学。对临床医生来说,这可能是压倒性的挑战保持乳房的最新研究和最新的证据合并到他们的实践。有许多独特的考虑,接近时,需要考虑患者遗传性乳腺癌和卵巢癌的倾向,包括咨询、筛选和降低风险的策略。同样重要的是要理解哪些高危患者应该被称为为考虑遗传咨询BRCA1/2基因测试的方法在医生的实践(这通常是没有被充分利用1]。综述,最相关的遗传性乳腺癌和卵巢癌和当前研究流行病学、筛查和预防提出了指导临床医生管理的高危个体。还强调了的角色是BRCA零星的乳腺癌和卵巢癌和新颖的靶向治疗的出现如保利(ADP-ribose)聚合酶抑制剂(PARPi) BRCA1-deficient病人。
2。癌症的风险乳腺癌易感基因1- - -BRCA2突变携带者
在一般人群中,一个女人的一生中患乳腺癌的风险是1 8 [2),卵巢癌的风险是1 70年[3]。据估计,一个BRCA1/2突变在2 - 6%的乳腺癌患者(4- - - - - -6)和10 - 15%的卵巢上皮癌患者(7- - - - - -9]。在所有女性的患病率乳腺癌易感基因1突变是1 800年1和1400年的流行BRCA2突变是800年在1 450年1略低(6,10,11]。一生中患乳腺癌的风险乳腺癌易感基因1 -和BRCA2 -突变携带者是45 - 80% (12,13]。卵巢癌的终生风险是45 - 60%乳腺癌易感基因1 -突变携带者和11 - 35%BRCA2突变携带者(12- - - - - -14]。许多研究乳腺癌的发病率报道在可能性较低BRCA2突变携带者相比乳腺癌易感基因1 -突变携带者(13,15]。在德系犹太人的人口中,患病率BRCA1/2突变是高达2.5%16]。在犹太血统的乳腺癌患者乳腺癌易感基因1突变率相比增加了10%,而一般乳腺癌人口(16]。更重要,在犹太妇女卵巢癌患者中,有大约29%携带的风险乳腺癌易感基因1或BRCA2突变(17]。
大大增加患癌症的风险已被证明与每一个十年的生活乳腺癌易感基因1 -和BRCA2突变携带者(12]。一个女人和一个BRCA突变有20%的几率患乳腺癌的时候她是40岁。然而,风险增加37%,50岁,60岁的55%,超过70%的70岁。为乳腺癌易感基因1突变携带者,卵巢癌的风险大幅上升4日十年的生活,然后逐步增加约10%与每个随后十年的生活。
个人一个已知的BRCA突变也其他恶性肿瘤的风险。大约有30%的女性输卵管癌突变乳腺癌易感基因1或BRCA2(18]。此外,继承的乳腺癌易感基因1突变与子宫内膜癌的风险增加,胰腺,和前列腺癌19,20.]。具体来说,患前列腺癌的风险增加相关乳腺癌易感基因14153年菲律宾人质和C61G突变(21]。一个乳腺癌易感基因1突变已被证明是与早发性结肠癌的风险增加相关定义的人口,但似乎并没有增加结肠癌的整体风险(22]。一个患者BRCA2突变有前列腺癌和胰腺癌的风险增加23- - - - - -25]。乳腺癌的早期研究连杆财团的报告发病率增加胆囊,胆管,胃癌和恶性黑色素瘤BRCA2突变携带者,但最近的证据尚未证实这种联系(26]。只有研究Debniak et al。27证明的一个常见的变体BRCA2N991D变异基因,与恶性黑素瘤的风险增加。
3所示。遗传性乳腺癌和卵巢癌的临床病理的特征
有几个显著相关的乳腺癌和卵巢癌的临床和病理特征BRCA突变状态。遗传性乳腺癌和卵巢癌的特点归纳在表格1。nonhereditary乳腺癌患者相比,乳腺癌易感基因1 -突变携带者是在年轻的时候被诊断出患有乳腺癌18,28),和80%的癌症发生在更年期前(18,29日]。在最初表示,遗传性乳腺癌患者双侧乳腺癌的发病率更高,低分化肿瘤,淋巴结积极性[18]。BRCA1-associated肿瘤更多的是雌激素受体(ER) (18)、孕激素受体(PR) (30.),和人类表皮生长因子2 (HER2) -零星的同行相比,(31日]。反过来,BRCA2肿瘤展示更多的ER积极性18),而公关和HER2受体积极性是类似于零星的肿瘤30.]。BRCA1基因p53肿瘤更可能是积极的,而BRCA2肿瘤通常p53 - (32]。李等人。33)最近进行了一项系统回顾评估乳腺癌患者的生存模式乳腺癌易感基因1和BRCA2突变和发现乳腺癌易感基因1突变携带者明显减少无进展生存以及整体而非乳腺癌易感基因1相关的乳腺癌患者,而BRCA2突变航空公司生存模式与一般的乳腺癌患者。目前有证据表明乳腺癌易感基因1有关乳腺癌患者接受含铂化疗方案或阿霉素和环磷酰胺有很高的可能性实现病理完全缓解(34]。
乳腺癌易感基因1突变携带者被诊断为卵巢癌在年轻的年龄(平均年龄52岁)相比BRCA2突变携带者(62岁)和零星病例(63岁)35]。与乳腺癌相比,BRCA相关和零星的卵巢肿瘤已报告有相似的临床病理特征(组织学、年级和阶段诊断)(35]。而博伊德等。35发现BRCA-associated之间类似的卵巢肿瘤组织学和零星的卵巢肿瘤,Piek et al。36]发现乳头状浆液组织学的发生率更高在BRCA-associated卵巢肿瘤。患者乳腺癌易感基因1——或者BRCA2与卵巢癌被证明有较长的无病后间隔化疗和改善生存而零星的卵巢癌患者卵巢癌(35,37,38]。
4所示。病理生理学的BRCA突变
乳腺癌易感基因1和BRCA2是肿瘤抑制基因位于染色体17[对方篮里39)和13 q12-13 (40),分别。数百种不同的突变可以发生在一个基因导致蛋白质失活的基因缺陷产生的最常见的截短蛋白产品。然而,一个错义突变和基因重组大也会导致突变表型(41]。突变类型往往与各种人群和种族。例如,在非洲裔美国人,25%的乳腺癌易感基因1无意义的错义突变被转移,38%,13%,和25%拼接突变,而在非西班牙裔白人患者中,36%的乳腺癌易感基因1移码突变,14%是错义,29%胡说八道,21%是拼接突变(5]。德系犹太人的人口,有三个不同的突变乳腺癌易感基因1和BRCA2负责大部分的基因BRCA突变出现在这个人口;也就是说,这些都是乳腺癌易感基因1185 delag,乳腺癌易感基因15382 insc,BRCA26174年解决突变(42]。
致癌作用的过程通常是由重复的DNA损伤,可继发于许多压力,如活性氧、细胞毒性化疗,电离辐射。DNA双链断裂(双边带)尤其有害,既互补DNA的受损导致复制逮捕。BRCA1和BRCA2扮演不可或缺的角色在细胞反应压力、本地化网站受损的DNA, DNA修复过程的激活。特别是,BRCA1和BRCA2通常修复双边带通过同源重组的保守的机制43- - - - - -45]。同源重组的过程中,中心BRCA蛋白质绑定一个重要的重组,RAD51,和突变影响绑定BRCA1/2 RAD51的能力,导致基因组不稳定性(45- - - - - -47]。虽然BRCA2主要是参与同源重组修复,BRCA1参与DNA修复过程,如nonhomologous交替加入,这是容易出错(48]。BRCA缺乏最终导致基因改变的积累结果失败的细胞逮捕并修复DNA损伤或自我毁灭,导致肿瘤进展。
5。基因检测
识别患者应考虑对基因检测实践,常常被忽视的一个重要方面1]。谱系分析可用于结合可用的风险评估模型来确定一个家庭是否涉嫌遗传,家族,或零星的癌症49]。乳腺癌易感基因1或BRCA2基因突变是在一个常染色体显性遗传方式。曼彻斯特评分系统是一个风险评估模型可能适用于评估个人的风险乳腺癌易感基因1或BRCA2突变(50]。评分系统认为癌症诊断的年龄以及女性乳腺癌的家族史,男性乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌危险分层模型。最近,乳腺癌病理已经包含在这个模型中,以提高预测的准确性。它被认为是最敏感的模型在预测突变BRCA基因(49,50]。模型的缺点是,它已被证明导致over-referral基因检测。
推荐具体标准基因检测在机构之间差别很大,但都是基于临床特点,提高的机会开发一种遗传性乳腺癌和卵巢癌。临床特征,促使一个应该考虑遗传咨询推荐表中列出2(49]。重要的是包括遗传咨询的癌症风险评估过程(51]。报告建议推荐标准的数量遗传咨询关于遗传性乳腺癌和卵巢癌的风险,包括美国国家综合癌症网络(机构)52),美国预防服务工作组(USPSTF) [53ACOG(),美国国会的产科医生)(54),国家健康和临床研究所(NICE) (55),欧洲社会医学肿瘤学(ESMO) [56]。指南在大多数国家使用10 - 20%阈值检测突变BRCA1/2在一个给定的家庭突变分析之前被认为是。最近的一项研究对癌症易感基因筛查的成本效益分析和报道,当一个人有一个突变的风险仅10%,遗传筛查的性价比不高(57]。
6。监测
6.1。乳腺癌
机构建议乳腺癌筛查乳腺癌易感基因1 -和BRCA2突变携带者应包括每年一次的乳房x光检查和临床乳房检查每隔6 - 12个月,从25岁开始或个性化的基于一个家族的历史52]。在欧洲,ESMO还建议筛查每年25 - 30岁乳房x光检查和核磁共振(56]。一般不建议超声波作为检测算法的一部分,但当乳房x光检查或利用MRI显示异常。的超声筛查性乳房x光检查会产生一个额外的1.1到7.2每1000高危妇女癌症但也将大幅增加假阳性的数量(58]。
几项研究已经证实,MRI检测灵敏度更高的浸润性乳腺癌相比,常规筛查(59,60据报道,这是最适用的BRCA1/2突变携带者(59]。Rijnsburger et al。60)发现,45.8%的乳腺癌BRCA -突变携带者和30.8%的乳腺癌BRCA2 -突变携带者被MRI只发现。然而,MRI对癌症特异性检测低于常规筛查,从而导致更多的不必要的活检(61年]。因此,它可能会谨慎使用MRI结合传统成像与高遗传风险的筛查妇女乳腺癌。在这项研究中,Trecate et al。61年时),建议考虑超声评价MRI产生唯一积极的诊断结果。
主et al。62年)进行了系统回顾,评估MRI添加到乳房x光检查的有效性有或没有超声和临床检查筛查高危乳腺癌的年轻女性。许多研究一致的证据表明,添加磁共振成像提供了一个高度敏感的筛查策略(灵敏度范围:93 - 100%)相比,乳房x光检查(25 - 59%),或乳房x光检查和超声有或没有临床检查(49 - 67%)。在考虑使用核磁共振,没有研究评估MRI监测是否降低了晚期乳癌或死亡率。因此,核磁共振成像的有效性改善生存源于假设早期检测提高生存。
6.2。卵巢癌
到目前为止,没有发现有效的筛查策略零星或遗传性卵巢癌。在这个时候,机构(52和服用抗54)指导方针建议患者乳腺癌易感基因1或BRCA2突变,骨盆超声和CA125每6个月可能考虑早期卵巢癌的检测。建议检查启动在35岁或5 - 10岁前最早的卵巢癌诊断一个人的家庭。
专门研究卵巢癌筛查检验BRCA1/2突变携带者没有发现盆腔超声和CA125是有效的筛选方法(63年- - - - - -66年]。341年回顾审计无症状,为卵巢癌筛查高危女性入学,31岁女性因为发现异常监测进行了探究的手术。手术,3癌症诊断(1 2卵巢,子宫内膜)和28女性癌症免费的,这表明在筛查诊断产量遗传倾向的女性很低(65年]。最大的卵巢癌筛查的研究BRCA突变载体研究包括981名女性BRCA1/2突变与骨盆超声进行了筛选和CA12563年]。这项研究得出的结论是,没有改善生存的患者群进行了筛查未屏蔽的人口相比。
重要的是,女性应该意识到与卵巢癌有关的症状应该及时医疗评估。与卵巢癌相关症状包括腹胀、尿紧迫性和/或频率,增加腹部的腰围,和早期的饱腹感67年]。高夫等人试图开发一个卵巢癌的诊断症状指数通过使用先前描述的症状症状发生的时间每月超过12天,不到1年的时间。症状指数显示了晚期卵巢癌诊断的承诺,敏感性为79.5%,特异性接近90%。然而,对于早期阶段疾病的检测,灵敏度值仅为56.7%。
7所示。外科预防
女人与一个已知的乳腺癌易感基因1或BRCA2突变应该提供预防性乳房切除术和双边输卵管卵巢切除术(BSO)为了减少乳腺癌和卵巢癌的风险。降低患乳腺癌的风险为90%(双侧乳房切除术68年,69年],BSO卵巢和输卵管癌的相对风险降低80% (70年,71年]。然而,BSO并不影响原发性腹膜癌的风险(71年]。BSO也会导致减少的雌激素刺激乳腺组织,导致相对风险降低50%患乳腺癌的发展(71年]。机构推荐40岁是突变携带者提供BSO或之后他们已经完成了生育52]。同样,ESMO建议预防性BSO 35岁以后,当生育决策完成后(56]。总的来说,咨询在降低风险的手术应该考虑累积患乳腺癌和卵巢癌的风险每十年的生活作为一个女人的生育计划。
量化的保护作用降低风险的手术,Domchek et al。72年)完成了一项大型前瞻性,多中心队列研究包括2482名女性乳腺癌易感基因1或BRCA21974年和2008年之间突变确定。没有乳腺癌诊断与98年相比,247年的预防性乳房切除术的女性乳腺癌诊断1372年女性不接受乳房切除术。与女人不接受降低BSO相比,接受BSO降低全因死亡率(10%比3%;人力资源、0.40 (95% CI, 0.26 - -0.61))。在高风险的妇女被诊断为乳腺癌,一个侧预防性乳房切除术除了治疗乳房切除术与一个重要的生存优势73年]。据报道,只有大约20 - 25%的符合条件的患者选择进行预防性乳房切除术和50 - 55%接受预防性BSO [74年,75年]。预测预防性手术的年龄低于60年,个人的历史前乳腺癌和乳房切除术或BSO的历史(74年]。BSO更为普遍年龄低于40岁的女性,在怀孕的女性75年]。
比较预防性手术与乳腺癌筛查的有效性降低癌症的死亡率,Kurian et al。76年开发了一个独特的计算模型。使用这个模型,25岁BRCA1/2突变载体进行了分析比较在乳腺癌筛查项目招生年度乳房x光检查和核磁共振从25岁到69年,在不同年龄段与预防性乳房切除术+ /−BSO 40或50岁。70岁没有干预,生存概率的估计为53%乳腺癌易感基因171%,BRCA2突变携带者。最有效的干预乳腺癌易感基因1突变携带者BSO 40岁,收益率15%的绝对生存利益。为BRCA2 -突变携带者,最有效的干预是预防性乳房切除术,收益率7%的生存利益如果40岁。预防性乳房切除术和BSO 40岁时改善生存比任何单一的干预,产生一个生存涨幅为24%和11%乳腺癌易感基因1 -和BRCA2分别突变携带者。
选择监控选项时,病人必须警告称,可能发生癌变前的恶性变化尽管正常辐射调查。当预防性乳房切除术样本之间的比较乳腺癌易感基因1突变携带者和健康对照组,检测到3和恶性病变的发病率增加乳腺癌易感基因1预防性乳房切除术样品(42.3和5.8%;)[77年]。同样,大约有6%的乳腺癌易感基因1航空公司和2%的BRCA2航空公司接受预防性BSO会隐匿性癌(78年]。赫斯特et al。79年研究了45的肿瘤BRCA突变携带者谁接受了预防性BSO,发现5神秘的恶性肿瘤。最近,洞察遗传性卵巢癌的发病机理的揭示,某些癌症被认为是原发性卵巢来源,事实上,从输卵管出现(80年]。因此,格林et al。81年]表明,双边输卵管切除术,卵巢保留可能作为临时措施而最终正在考虑降低风险的手术已经完成了生育的女人。
8。化学预防
8.1。它莫西芬
他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂,对乳腺组织的雌激素受体有抑制作用,在子宫内膜增殖的影响。BRCA突变携带者可能提供它莫西芬的初级预防乳腺癌[52]。然而,由于乳腺癌易感基因1 -突变携带者更容易患ER -乳房肿瘤,可能没有理由支持他莫昔芬乳腺癌的预防在这个人口。化学预防的影响与他莫昔芬在患者遗传倾向已经从研究推断发展中对侧乳腺癌的风险BRCA1/2突变携带者与他莫昔芬治疗后原发性乳腺癌诊断、以及他莫昔芬在一般人群中使用。
全国乳腺癌和肠道外科辅助治疗项目(NSABP)发起的乳腺癌预防试验(p - 1),招收了13388名高危病人来确定它莫西芬的功效在降低乳腺癌风险(82年]。这项研究证实,20毫克每天5年他莫昔芬的原发性浸润性乳腺癌的风险减少了49%。基因组分析乳腺癌易感基因1和BRCA2288年的女性患上乳腺癌完成后进入试验(83年]。有19名患者乳腺癌易感基因1或BRCA2突变。BRCA1乳房肿瘤是珥−的83%,而76%的乳腺肿瘤BRCA2 ER +。这是认为他莫昔芬乳腺癌发病率在减少BRCA2运营商62%,类似于减少乳腺癌ER +所有女性中乳腺癌预防试验。相反,它莫西芬使用不会降低女性乳腺癌发病率与继承乳腺癌易感基因1突变。然而,这项研究的结果是有限的患者群。
Gronwald et al。84年完成了一项病例对照研究观察乳腺癌易感基因1 -和BRCA2 -突变携带者发展双边乳腺癌()与那些单侧乳腺癌()。对侧乳腺癌的多元优势比与他莫昔芬为运营商的使用是0.50乳腺癌易感基因1突变(95% CI, 0.30 - -0.85)和0.42的载体BRCA2突变(95% CI, 0.17 - -1.02)。然而,它莫西芬的保护作用是没有看到女性经历了BSO (OR = 0.83;95%置信区间,0.24 - -2.89),尽管只有一小部分病人在这个群。相反,一个强大的保护作用明显是他莫昔芬的女性绝经前或经历了自然更年期(or = 0.44;95%可信区间,0.27 - -0.65)。这项研究表明,使用它莫西芬BRCA1/2突变携带者没有经历了BSO可能导致降低乳腺癌的风险。据估计,它莫西芬可以降低乳腺癌的风险乳腺癌易感基因1 -而在突变携带者13%BRCA2 -突变携带者27% (85年]。也发现了类似的结果对减少患者对侧乳腺癌的风险BRCA1/2突变与他莫昔芬治疗后第一次诊断乳腺癌的86年,87年]。
据报道,只有5.5%的女性乳腺癌易感基因1或BRCA2突变已经使用它莫西芬降低乳腺癌风险(88年]。大约一半的人口仅仅依赖风险筛查乳腺癌的早期发现。患者应该被告知关于他莫昔芬治疗后子宫内膜癌的风险增加(RR = 11.6,)相比,BRCA1/2突变携带者没有使用它莫西芬的历史(89年]。因此,预防子宫切除术的风险和收益应该与病人讨论。据报道,乳腺癌易感基因1有关乳腺癌史的患者,随后他莫昔芬治疗不增加卵巢癌的风险(90年]。因此,预计初级预防它莫西芬治疗不会增加卵巢癌的风险。
8.2。雷洛昔芬
它莫西芬和雷洛昔芬的研究(明星)检查它莫西芬的功效和雷洛昔芬降低乳腺癌风险(91年,92年]。雷洛昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂,主要用于预防骨质疏松症。雷洛昔芬的优点是,它莫西芬一样有效降低浸润性乳腺癌的风险而降低血栓栓塞事件的风险和较低的趋势子宫癌的风险。然而,有一个增高无统计学意义雷洛昔芬观察到的非侵入性乳腺癌的风险更高。BRCA在这项研究中,状态不确定,因此,雷洛昔芬功效一直没有特别评估患者人群。
8.3。口服避孕药((OCP)
(OCP使用被发现有不同的影响在一生中患卵巢癌和乳腺癌的风险。人们普遍认为(OCP使用降低卵巢癌的风险。然而,争论已经随之而来(OCP是否会增加患乳腺癌的风险。最近,Iodice et al。93年),表现一个荟萃分析更新到2010年3月(OCP使用之间的相关性和乳腺癌或卵巢癌BRCA1/2突变携带者。基于18个研究中,共有2855名乳腺癌病例和1503例卵巢癌病例进行回顾性分析。如前所述,(OCP使用在人的一生中是相对风险降低50%患卵巢癌BRCA1/2突变携带者。专门看(OCP期间使用,每10年期间(OCP使用导致相对风险降低36%卵巢癌的发展。荟萃分析中,没有明显的证据(OCP使用和乳腺癌风险之间的联系(相对风险总结(SRR): 1.13;95%可信区间,0.88 - -1.45)。具体地说,(OCP配方使用在1975年之前与患乳腺癌的风险增加(SRR: 1.47;95%置信区间:1.06,2.04),但是没有相关使用最近的配方(SRR: 1.17;95% 0.74,1.86)。过去有研究相关的用户(OCP患乳腺癌的风险增加(26,94年]。
Figueiredo et al。95年对口服避孕药的效果和激素替代疗法(HRT)对侧乳腺癌的发展BRCA1/2突变携带者与乳腺癌的历史。(OCP使用并不是与对侧乳腺癌的风险增加有关BRCA2突变携带者(RR = 0.82;95% CI = 0.21 - -3.13)乳腺癌易感基因1 -mutaion运营商曾经倾向于对侧乳腺癌的风险更大(OCP使用者相比,但这种风险不显著(RR = 2.38;95% CI = 0.72 - -7.83)。很少有女人曾经使用激素替代治疗和没有明显关联发现终身使用和对侧乳腺癌的风险BRCA1/2突变携带者和非。
9。遗传性乳腺癌和卵巢癌和荷尔蒙替代疗法
已知的BRCA1/2航空公司通常选择接受风险降低BSO,从而进入一个外科更年期的年龄更小了。因此,许多人会受益于荷尔蒙替代疗法来帮助缓解更年期症状。瑞贝卡et al。96年)完成了一项前瞻性队列研究观察462名女性BRCA1/2突变后评估乳腺癌风险BSO使用和不使用激素替代疗法。他们发现BSO明显与乳腺癌风险减少整体(危险比[HR] = 0.40;95%可信区间,0.18 - 0.92)。任何类型的激素替代治疗后BSO不会大幅改变降低乳腺癌风险(HR = 0.37;95%可信区间,0.14至0.96)相比,女性没有BSO或使用激素替代疗法。匹配的病例对照研究的472名绝经后妇女乳腺癌易感基因1突变,乳腺癌的调整优势比荷尔蒙替代疗法用户和使用者为0.58 (95% CI = 0.35 - 0.96;)[97年]。总体看来,短期荷尔蒙替代疗法使用并不否定BSO对后续乳腺癌风险的保护作用BRCA1/2突变携带者。
最近,MARIE-GENICA财团对绝经期激素治疗遗传易感性相关的乳腺癌风险(98年)调查了荷尔蒙替代疗法使用和乳腺癌风险3149年绝经后乳腺癌病人和5489个对照组的两名德国病例对照研究。研究了确定乳腺癌风险的修改与激素相关使用激素代谢基因的一个子集,细胞周期调控,其中乳腺癌易感基因1包括在内。一个小的等位基因BRCA1,带有一个氨基酸替换由于单核苷酸多态性,发现影响交互与RAD51以及雄激素受体(98年]。初步证据显示趋势对绝经后乳腺癌的风险增加乳腺癌易感基因1小等位基因携带者在雌激素荷尔蒙疗法相比专业乳腺癌易感基因1等位基因的基因型。
10。BRCAness和零星的癌症
“BRCAness”的概念已经演变反映一些零星的癌症与特征BRCA1/2突变携带者(99年]。BRCA1基因的失活是一个相对频繁的事件发生零星的卵巢癌和已被证明通过一系列的表观遗传机制,如启动子甲基化和杂合性丢失(One hundred.]。减少BRCA1表达被发现在大约30 - 40%的零星的乳腺癌[101年和15 - 80%的卵巢癌102年]。BRCA1最近被评为在许多恶性肿瘤包括卵巢肿瘤生物标志物(103年,104年],乳腺癌[105年,106年和nonsmall细胞肺癌107年]。
新出现的证据表明,肿瘤可能以一个相对水平的BRCA1缺陷mRNA和蛋白水平,导致BRCA1有潜在的更广泛的临床相关性作为患者的预后和预测标记零星的疾病。零星的研究乳腺癌Margeli的集团(108年)发现,较低的BRCA1基因mRNA表达患者接受新辅助化疗(氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺)较低的复发率更高和更长的生存患者相比,BRCA1的表达。分析70名肿瘤患者零星的卵巢癌BRCA1 mRNA表达相关低BRCA1 mRNA表达与改善生存以铂为基础的化疗后(109年]。这一发现是由我们组低BRCA1 mRNA表达与改善整体生存相关在51零星的卵巢癌患者104年]。束缚et al。103年)检查BRCA1蛋白表达在230年零星的卵巢癌和证明高BRCA1表达相比,BRCA1表达预测低延长总生存期(aHR = 0.51 (95% CI 0.32 - -0.83)。最近,我们小组已经表明,在最优debulked与含铂化疗治疗晚期卵巢癌患者,低BRCA1蛋白表达显著关联到一个更好的无进展生存(PFS) (PFS中位数为24.7和16.6个月患者的低和高BRCA1,分别地;HR = 0.56) (110年]。这些发现扩展的临床重要性BRCA女性乳腺癌和卵巢癌患者,并需要进一步的研究来探索BRCA作为靶向治疗的预测标志。
11。BRCA-Deficient肿瘤的靶向治疗
而DNA的缺陷往往是一步tumourigenesis的过程中,一旦一个细胞变成癌细胞,这些缺陷可能被利用来提高对化疗药物的敏感性。能够很好的接受,BRCA1缺陷导致DNA修复途径的失调,进而使肿瘤细胞DNA损伤因子更容易受到如以铂为基础的化疗。保利(ADP-ribose)聚合酶抑制剂(PARPi)是一种新的治疗选择的治疗卵巢癌和乳腺癌的优先目标BRCA1-defective细胞和多余的那些正常功能(111年]。PARP家族的酶起到了一个重要角色在单链DNA的修复断裂(下面)。通常情况下,未修理的SSBs导致双链断裂(双边带),随后修复的细胞与正常BRCA函数。然而,在无功能或细胞BRCA哪里不足,双边带是不修理,导致基因组不稳定性和细胞死亡111年]。使用PARP1 PARP2抑制剂,olaparib,研究了在第一阶段临床试验治疗晚期乳腺癌和卵巢癌患者BRCA1/2生殖系突变以及二期试验中先进的乳腺癌患者BRCA1/2突变,这两项研究显示有前景的结果(112年,113年]。许多临床试验目前正在进行的各种PARP抑制剂的使用,作为单一代理商和结合化疗,遗传和零星的乳腺癌和卵巢癌。
12。结论
遗传性乳腺癌和卵巢癌病人独特的诊断,病理特点和预后。临床医生在肿瘤外科的面积应该熟悉转诊标准基因检测的高危个体。BRCA1/2 -突变携带者应提供风险减少策略,预防双边形式的乳房切除术和/或双边在早期输卵管卵巢切除术。如果患者拒绝手术,适当的筛选应该接踵而来的理解存在的局限性。化学预防与三苯氧胺或雷洛昔芬用于降低患乳腺癌的风险,并(ocp可以有效地降低卵巢癌的风险。新的证据表明BRCA更广泛的角色作为一个潜在的生物标志物在零星的乳腺癌或卵巢癌病人人口的管理。PARPi靶向治疗是一个激动人心的小说疗法在临床试验中测试,尤其是对卵巢癌患者,化疗是有限的。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
缩写
| BRCA1基因: | 乳腺癌蛋白1 |
| 呃: | 雌激素受体 |
| BSO: | 双边salpingo-oopherectomy |
| (OCP): | 口服避孕药 |
| 荷尔蒙替代疗法: | 激素替代疗法 |
| PARPi: | 保利(ADP-ribose)聚合酶抑制剂 |
| RR: | 相对风险。 |
确认
这项工作得到了渥太华地区癌症基金会(J.I.W.),妇产科,妇科肿瘤(J.I.W.)和部门,渥太华。