文摘
Nonmelanoma皮肤癌(NMSC)是最常见的癌症在美国拥有超过130万新的一年诊断;然而由于underappreciation相关的死亡率和发病率和非常积极的能力增长,分子机制不能很好地描述。而黑色素瘤的分子资料已经被研究的很透彻,这些皮肤鳞状细胞癌(cSCC)已经落后于。这个新的分段模式的重要性与目前的能力更好的临床集群类似生物的行为为了risk-stratify病变和病人。在本文中,我们讨论了NMSC趋势和病因的子集NMSC最多的死亡率、皮肤鳞状细胞癌,以及该领域站在分子的发现概要文件。分子标记是突出展示cSCC的最新进展。
1。介绍
Nonmelanoma皮肤癌(NMSC)是最常见的癌症在美国和世界范围内(1];它一直在增加在总发病率自1960年每年的3 - 8%的速度(2]。每年有超过130万的新诊断NMSC[在美国3),这两种类型的多样性,其中有82个,在表型和生物学变异,使分析NMSC更具挑战性。虽然基底细胞癌(BCC)的发病率超过cSCC由5:1比例,cSCC与死亡率与特定疾病的负担每年每年1%的死亡率在1990年初的报告(4]。尽管大多数的这些肿瘤在早期阶段,cSCC NMSC死亡的占绝大多数(5)和20%的所有skin-cancer-related死亡(6]。
多种病因存在cSCC,包括环境、遗传、病毒和宿主免疫和病毒介导的改变。cSCC和BCC的高发病率是由紫外线(UV)光的诱变效应加剧的地理纬度(1,7]。cSCC和BCC更常见的皮肤暴露在太阳和解剖网站,如头、颈、四肢:头部和颈部是最常见的网站。其他已知的危险因素是男性性、先进的年龄、免疫抑制(诱导或收购),人类乳头状瘤病毒(HPV),和遗传疾病的慢性炎症,主要表现在皮肤(7- - - - - -9]。免疫功能不全的状态与明显cSCC升级到64 - 250倍,在一般人群相比,10倍BCC的风险增加,导致免疫活性的典型的反转比个人5:1之间一系列1:1.8和1:15 (10,11]。免疫抑制cSCC生物学的显著影响。在实体器官移植患者中,cSCC肿瘤往往是众多,表现出一种强烈的倾向复发和转移速度高无论lesional大小(12]。恶性病变发展在器官移植后10年,多达80%的这些病变包含HPV DNA (13]。HPV也伴随着cSCC证据的更高的HPV DNA免疫抑制患者的病毒载量(13,14]。同样cSCC网站出现的慢性炎症,如疤痕,窦大片,和烧伤,也可以展示更积极的临床行为和转移倾向更大的整体转移率40%6,15]。皮肤基因遗传的皮肤病有已知的风险倾向发展cSCC白化病,着色性干皮病,epidermodysplasia verruciformis [5,16,17]。
2。暂存
超过90%的治愈率例行病变,和大量的低风险病变,不同光谱的意义和许多亚型cSCC一直被低估了由于经常引用5年复发率和转移率的8%和5%,分别为(6,18,19]。然而最近改变美国癌症分期联合委员会(与)在第七版关注识别预示着糟糕的预后的临床参数识别和阶段适当的子集cSCC进展转移性疾病(9]。高风险特征由第七版与分期手册包括lesional大小(> 2厘米),和高风险等特性的深度入侵(> 2毫米,克拉克≥级别IV),神经周的入侵,肿瘤级(低分化或未分化),以及高风险解剖网站(见表1)。第七版的范式转变认识到病变的分类相似的病理特性更可能有类似的攻击行为和选择是基于行为的特性。例如,肿瘤年级单独与死亡率显著相关给定一个5年治疗后治愈61.5%的低分化cSCC相比94.6%分化良好cSCC [6]。高风险组织学特征被定义为显示可怜的分化,梭形细胞特征,坏死,高有丝分裂活动,深度入侵9]。入侵的深度和存在神经周的入侵与预后显著相关:显然已经表明,厚病变有较高的淋巴结转移和复发。事实上的深度> 4毫米厚度或≥克拉克IV级关联到一个双重的速度增加复发或转移率增加5倍6]。同样,围神经的入侵与增加5倍复发率和转移率(20.]。虽然不确定在7日版,其他组织学特性重要预后包括lymphovascular入侵和炎症等特性的存在嗜酸性粒细胞和浆细胞的存在21]。cSCC在免疫功能低下的患者或那些出现在疤痕,窦大片,或者燃烧所有演示更激进的生物表型与一个更大的转移率高达40% (6,15,22]。所以子集更糟糕的预后正确的关键阶段和分类在一起为了适当地揭示一个以前从未发现过的转移潜能。同样疾病复发或持续预示着更大的生存5年存活率78%相比,主要病变为97% (20.,23]。自从cSCC发病率低,转移性cSCC不是公认的结果惨淡的5年存活率不到35% (6]。
预后功能还没有被普遍接受cSCC和上面的组织学特性描述的建议规范临床分期指南的均匀性。由于cSCC一般认为预后良好,最严重变异生物,不被组合在一起,而动力不足的结果的数值分析。因此,各种亚型cSCC当然需要一个全面的临床病理的分类系统组变异SCC基于生物攻击性或懒惰。第七版介绍了组织学特性,需要跟踪和分类;然而临床病理的分类系统将允许分层损伤基于生物行为,从而相应地优化治疗的病人。临床病理的分类cSCC一直以Cassarino et al。24)根据其恶性潜力(表分层损伤2)。在个性化医疗时代,分子标记已经使用在许多肿瘤预测和risk-stratify病人。由于缺乏相应的认识日益增长的发病率cSCC和无法跟踪cSCC最糟糕的子集的丰度低风险病变的做法并不是银行或分期病变,这些分子研究领域的黑色素瘤相比相对有限。总结当前的文学在分子标记cSCC突出一些有前途的领域的研究。
3所示。发病机理
3.1。病毒的发病机理
cSCC发病率的增加在免疫功能低下的患者相比,BCC表明病毒的发病机制。HPV是重要的免疫抑制患者,是已知有更高水平的人乳头状瘤病毒DNA cSCC病变。高病毒载量的证据已经被报道在器官移植患者cSCC多达80%的病变包括人乳头状瘤病毒DNA (14]。然而变量数量的人乳头状瘤病毒在免疫活性的个人可以根据检测技术(27 - 70%范围13,17]。因此,人乳头状瘤病毒的类型,β乳头瘤病毒物种2,更常与cSCC与HPV DNA存在的总量(17]。三种理论提出了人乳头状瘤病毒致癌的机制:(1)紫外线辐射诱导免疫抑制解释增强互动HPV和紫外线辐射25,26),(2)E6 / E7 oncoprotein-related p53和Rb肿瘤抑制基因的变化,和(3)集成的HPV DNA破坏基因组稳定性(17,25]。病毒E6、E7癌基因蛋白的表达可以灭活p53和Rb肿瘤抑制基因,导致细胞增殖和细胞凋亡的一个控制系统27]。
协会的病毒病原体如人类乳头状瘤病毒(HPV)与头颈部鳞状细胞癌(HNSCC),特别是口咽癌被认为在过去的二十年里。HPV16在这些肿瘤是最常见的基因型,而HPV6和HPV11还可以发现在少数这些癌症,这意味着这些低风险的人乳头状瘤病毒类型HNSCC并不完全是良性的。人乳头状瘤病毒DNA与低分化癌密切相关,积极的淋巴结,晚期疾病,预示着糟糕的诊断。人乳头状瘤病毒状态也与p16表达和HPV +肿瘤不太可能港口p53突变(28]。的一个子集HNSCC hpv16感染患者带来更好的预后。另一方面,β乳头状瘤病毒(β人类乳头瘤病毒)肿瘤发生中也扮演了一定的角色cSCC如图所示,欧洲和美国的研究(29日]。但是,还没有发现高危类型虽然是一个协会β物种鳞状细胞癌1例。其他病毒,如多瘤病毒(MCPyV)已被证明在默克尔病原体细胞癌(30.]。
3.2。等位基因的不平衡和杂合性丢失
的遗传进展模型头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)表明,杂合性丢失(LOH)是常见的在发展癌变前的病变恶性肿瘤(31日]。肿瘤抑制基因(次数)通常是发现在该地区的损失呈现细胞更容易受到肿瘤发生[32]。
几个地区的染色体在HNSCC损失确定。最常见的一个地区,9 p21,据报道在HNSCC [33]和cSCC [34]。这个区域包含几个次数,包括p16INK4A分子(CDKN2A) p15INK4B, MTAP。等位cSCC失衡也发现在其他地区,包括LOH 3 p, 2 q, 8 p, 13和等位基因获得3 q和8问[35]。这样的研究表明,等位基因不平衡和LOH cSCC认可及相关事件,可用于肿瘤早期诊断和监测。
3.3。表观遗传学
表观遗传学是指分子机制,调节基因的表达没有DNA序列的变化。表观遗传改变包括DNA甲基化和组蛋白修饰,由甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、染色质重塑和类泛素化和小分子核糖核酸(36- - - - - -38]。基因组DNA甲基化与癌症有关的变化包括全球DNA hypomethylation gene-specific过度或hypomethylation。肿瘤恶化涉及chromatin-mediated如DNA甲基化变化但是tumorogenesis组蛋白变体的作用尚不清楚。所有这些修改的基因表达与各种肿瘤相关的发展类型,包括HNSCC和cSCC [39,40]。更高频率的FOXE1启动子甲基化在cSCC被发现与正常皮肤相比,表明FOXE1可能在cSCC[异常甲基化的目标39]。
表观遗传失调被认为是参与肿瘤生物学和进展,因此可能相关生物标志物临床预后39]。描述了启动子DNA甲基化基因电池板筛查原发性HNSCC [41,42),测定肿瘤复发和评估的优势地位在手术过程中。最近的证据表明组蛋白变体的损失,如macro-H2A,积极与越来越恶性黑色素瘤细胞的表型,macro-H2A染色质是一个关键组成部分,抑制恶性黑色素瘤的发展(43]。然而,测定甲基化基因电池板相关cSCC尚未建立。到目前为止还没有相关的意义全球组蛋白修饰在皮肤鳞状细胞癌预后虽然研究显示他们在食管鳞状细胞癌(适用44]。不同的基因的组合来自不同途径可能允许一个更好的决心cSCC侵略性的更好的预后相关。
3.4。RNA和微
信使核糖核酸(mRNA)和微RNA (microRNA)概要描述了HNSCC和cSCC [45]。几个确定cSCC信使rna生物标记,包括CCR10, CCL27, MUC4, p16, MMP2, MMP9 [46]。小分子核糖核酸信使rna在监管中发挥作用。最近的一项研究表明,一个独特的microRNA概要文件是由紫外线辐射调制(47]。
3.5。线粒体基因突变
线粒体突变HNSCC一直报道;然而,只有少数研究表明线粒体DNA突变和cSCC协会48]。线粒体DNA被报道的几个地区,包括位移循环(D-loop) [49和其他地区50]。因此,线粒体突变可能在未来相关的表型cSCC的行为。
4所示。结论
背后的分子机制的发展皮肤的皮肤癌是知之甚少。甚至生物行为缓慢的光谱特征是由于以前非常通用的临床标准用来区分低风险病变更激进的病变。最近变化的分类分期模式具有更好的捕捉这更积极的组织学特征子集,以便更精确识别最糟糕的子集。将一个明确的临床病理的分类系统纳入集群作为分层损伤是必要的,以便更好地通过他们的生物学除了组织学特性。因此分子与生物标志物分析可能的概要文件子集选择最好的与生物表型有关。