吉西他滨腹腔化疗治疗胰腺癌切除术患者:基本原理和早期数据报告

抽象的

目前，胰腺癌的手术管理在世界各地认为是不充分的。尽管有可能治愈的R0切除，但长期存活率很少见。在手术室使用化疗的良理理由是减少反复/渐进性的局部区域。在术后腹膜内途径在术后腹腔内延伸的吉西他滨单疗法在术后具有药理学的基础，因为腹膜内胚胎的腹膜表面暴露约为200-500倍，血浆内发生的暴露。具有良好耐受性的术中和长期化疗的标准化治疗将极大地促进胰腺癌治疗的进一步改善，并可能导致这种恐惧疾病更成功的治疗策略的演变。本文的目的是介绍切除胰腺癌患者进展的议定书的早期数据。

1.介绍

胰腺癌是美利坚合众国癌症相关死亡的第四个主要原因，2011年估计了37,660人死亡[1］．手术是唯一确定的治疗选择，完全切除肿瘤与更好的无病生存和总体患者生存有关。近二十年来，外科技术、麻醉和围手术期护理的进步使围手术期死亡率和发病率显著降低，特别是在大容量中心。不幸的是，只有10-20%的胰腺癌患者能够接受可能治愈的手术[2］．此外，即使在可能治愈的R0切除术后，5年或10年的长期生存率也很少见。最近，Cleary报道了123例中18例(15%)的5年生存率;这18名患者中有4人在5年后死于疾病[3.］．治疗切除后，疾病复发已在局部和区域地区（50％），腹膜表面（40-60％）和肝转移（50-60％）[4］．

1.1。腹膜内吉西他滨的理由

胰十二指肠切除术后的失败机制尚不清楚。对于大量局部和局部失败的一个可能的解释是手术中肿瘤扩散和植入在切除部位。从概念上讲，这构成了围手术期和长期腹腔化疗的基础。腹膜内化疗的主要优点是可以在局部达到较高的药物水平，同时降低全身暴露[5］．一项系统的随机对照试验综述确定了高危胃癌患者在可能治愈性切除术后的围手术期腹腔内辅助化疗的作用[6］．在卵巢癌中也长期腹腔化疗已建立的疗效[7- - - - - -9］．全身化疗成功控制局部疾病的理论基础较弱，从未在随机试验中得到证实。吉西他滨的药代动力学使其成为腹腔内使用的优良药物。随着越来越多的证据表明卵巢癌和胃癌切除术后使用腹腔内化疗，胰腺癌治疗性切除术后使用腹腔内化疗的基本原理应该与正式的方案进行探讨。

2.佐剂腹腔注射吉西他滨治疗可切除胰腺腺癌的II期研究:方法和早期结果

在机构审查委员会批准的方案(MHRI-GU-2009-455)中，我们启动了使用吉西他滨单药治疗的局部区域治疗。入组和知情同意后，进行标准胰腺切除术，如有必要，病理证实为原发性胰腺腺癌。胰脏头癌和胰脏尾癌的患者，只要能完全看得见的切除疾病即可。

Following cancer resection gemcitabine at 1000 mg/m²以含1.5%葡萄糖腹膜透析液的化疗液注入腹腔。腹膜透析液体积为1.5 L/m²．在切除胰腺癌的解剖部位有一根流入导管。四个流出管位于右上象限，左上象限，两个位于骨盆内。使用加热器循环器(Belmont, Billerica, Mass)将化疗溶液在流入时保持在43°C，在整个腹腔内保持在41°C。治疗持续1小时，采用一种开放技术，使用蒸汽屏障，允许外科医生连续操作腹部和盆腔内容物，并均匀分配加热的化疗溶液(图)1)．

在关闭腹部切口之前，放置腹腔内端口(port - a - cath, Smiths Medical MD, Inc.， St. Paul, Minn)。使用非取心直角针(port - a - cath Gripper Plus, Deltec, Inc.， St. Paul, Minn)访问端口，以暂时保持正确的位置，以便在4至6周内使用。10］．当患者从手术完全恢复并且缝合线被从皮肤切口移除时，开始腹膜内吉西他滨。有六个周期，每个周期为4周的长度。吉西他滨1,000毫克/米²在4周周期的第1、8和15天通过腹腔注射。

到目前为止的结果显示，高热腹腔注射吉西他滨和长期腹腔注射吉西他滨耐受性良好。未观察到III级或IV级毒性。到目前为止，有7例患者已经接受了热吉西他滨作为胰十二指肠切除术的一部分，而且这个过程还在继续。

作为该I / II期单一机构研究的一部分，正在执行温热腹腔吉西他滨的药代动力学分析。There is a standard dose of 1,000 mg/m²of gemcitabine in a standard volume of 1.5% dextrose peritoneal dialysis solution (1.5 L/m²)．在60分钟的腹膜内化疗的60分钟内以15分钟的间隔获得腹膜液，血浆和尿液样品。在一个患者中看到的结果显示在图中2．类似的数据已经在4名额外的患者获得。腹腔的浓度倍时间来静脉内吉西他滨的曲线比下面积为210到今天为止，对于胰腺组织内吉西他滨没有数据可用。

6个月使用腹腔内端口的常温腹腔注射吉西他滨作为当前推荐静脉注射吉西他滨的类比。不仅计划，而且腹腔化疗剂量与目前推荐的全身治疗相同。目前研究的给药方式是腹腔给药而不是静脉给药。

3.讨论：胰腺癌辅助治疗随机对照试验概述

由于认识到单靠手术切除治疗的可能性很小，已有许多研究分析了胰腺癌辅助治疗的好处。1985年胃肠道研究组(GITSG)进行了一项两组研究试验，将患者随机分为基于5-氟尿嘧啶(5-FU-)的放化疗和观察[11］．放化疗组的平均生存期为20个月，而观察组为11个月。5年生存率分别为18%和8%。该试验在11年内仅招募了43名患者，但由于累积缓慢且有利于辅助放化疗，该试验不得不提前结束。

欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)试验是一项充分有力的研究，旨在验证较小的GITSG试验的结果[12］．除了GITSG研究使用维持化疗而EORTC试验没有使用外，辅助治疗相似。在EORTC试验中，218名胰腺癌和壶腹癌患者被招募。随机分为观察组或分疗程放疗(40 Gy)，同时持续输注5-FU。中位随访11.7年后，两组患者的总生存率没有差异。本研究的局限性是缺乏维持性化疗和一个可疑的统计设计，限制了其检测辅助放化疗的小益处的能力。

欧洲胰腺癌研究小组(ESPAC)在1994年至2000年间进行了一项试验(ESPAC-1) [13］．在析因设计，145例患者随机分配到放化疗组，144例随机分配到不放化疗组。放射治疗分为两个疗程(共50 Gy)，同时给予5-FU。中位生存期无差异(放化疗组15.5个月，无放化疗组16.1个月)。ESPAC-1试验的最终结果显示，放化疗组的中位生存期为15.9个月，未接受放化疗组的中位生存期为17.9个月() [14］．放化疗组的估计5年生存率为10%，而未接受放化疗组为20% ()．

与这两个EORTC和ESPAC-1研究显示无生存获益，证据以支持继续使用在胰腺癌辅助放化疗已明显减少。这导致单独使用化疗的临床试验的兴趣增加。

所述ESPAC-1试验还研究静脉内施用5-FU推注的益处。使用共有289例患者随机阶乘设计并随访47个月[14］．化疗组生存期20.1个月，未化疗组生存期15.5个月。不仅R0切除生存率明显提高，R1切除生存率也明显提高。

相反对于放化疗相互矛盾的数据，临床研究与吉西他滨已经表明，它是在胰腺癌的治疗中的一大进步。吉西他滨是天然存在的核苷脱氧胞苷的二氟化类似物，并已显示在多种实体瘤，包括胰腺癌显著的临床活性。关于使用辅助吉西他滨的最新和最显著研究是CONKO-001（Charité的Onkologie）的研究[15］．这项在1998年7月至2004年12月间进行的多中心随机对照试验，旨在验证在胰腺癌完全切除后给予吉西他滨辅助化疗可提高无病生存6个月或以上的假设。368例完全切除(R0或R1)且既往无放疗或化疗的胰腺癌患者被纳入2组。一组患者随机接受6个周期的吉西他滨辅助化疗，在第1、8和15天，每4周(），并且观察到所述第二组（)．吉西他滨组的中位无病生存期为13.4个月，对照组为6.9个月。吉西他滨组3年和5年无病生存率分别为23.5%和16.5%，对照组分别为7.5%和5.5%。这些作者得出结论，在胰腺癌完全切除后使用吉西他滨治疗6个月，统计学上显著提高中位生存率和无病生存率。最近2008年的一份摘要报告证实了这些好处[16］．

吉西他滨对无病生存的影响对于R0或R1切除患者具有重要意义。在后续分析中，吉西他滨确实改善了整体生存（吉西滨22.8个月与控制20.2个月）。最令人印象深刻的统计数据是与单独的观察相比，在完全切除胰腺癌后延迟发育疾病。该临床试验强烈支持使用吉西他滨作为胰腺癌的辅助化学疗法。

由于在切除的胰腺癌中使用放化疗的数据相互矛盾，在这种情况下患者的最佳治疗仍有争议。在欧洲，单独使用吉西他滨化疗被普遍认为是治疗标准，而在美国，放化疗仍被普遍推荐。

最近，相比于单药健择时用于治疗治疗晚期疾病的多药化疗方案已显示出增加的生存。在342例患者随机的FOLFIRINOX方案导致11.1个月，中位总生存相比，吉西他滨组6.8个月。显然，这种多代理化疗方案变成用于切除的胰腺癌的辅助治疗的候选[17］．

4.腹腔吉西他滨药代动力学

吉西他滨是一种前药，几乎或没有细胞毒性作用。该药物在组织内代谢为活性剂，三磷酸吉西他滨。吉西他滨的疗效与外周血单核细胞(PBMC)中积累的吉西他滨三磷酸浓度相关，而后者又与血浆浓度相关。当血浆吉西他滨浓度约为20 micromol/L时，三磷酸吉西他滨胞内积累率最高[18］．除此之外，还存在酶饱和，血浆浓度的进一步增加不会导致细胞内三磷酸吉西他滨浓度的增加。

吉西他滨有两种输注方案。首先是固定剂量率方案:在这个方案中通常是1000或1500毫克/米²期间100或150分钟输注。The dose rate of 10 mg/m²/min achieves the target plasma concentration of 20 micromol/L.

In contrast the standard dose therapy of gemcitabine administered by intravenous infusion is 1000 mg/m²超过30分钟，每周一次，持续7周(或直到毒性需要减少或保持剂量)，然后从治疗中休息一周。随后的周期应包括每4周注射一次，连续3周。

关于吉西他滨在进一步临床试验中使用的许多争议都与固定剂量率可能优于标准剂量计划有关。众所周知，固定剂量率输注可在PBMCs中获得较好的三磷酸吉西他滨浓度，但其临床效益尚不确定[18］．

对使用腹腔注射吉西他滨治疗卵巢癌的批评是，固定剂量率输注吉西他滨比腹腔注射能获得更好的血浆浓度。在Sabbatini等人的研究中，腹腔注射吉西他滨的血浆浓度在0.92-8.2微摩尔之间，大大低于最大效果阈值(20微摩尔)[19］．然而，这种批评忽略了腹腔内化疗通过直接摄取药物进入癌细胞或腹腔植入物的高可能性。此外，正如甘地指出的，几乎所有关于吉西他滨的药代动力学研究都有一个警告，即细胞药代动力学数据是从替代组织(循环外周血单个核细胞)而不是从靶实体肿瘤组织获得的[18］．吉西他滨药物在实体肿瘤组织中的水平尚不清楚。此外，在癌组织中吉西他滨激活和灭活酶的水平，如胞苷脱氨酶、脱氧胞苷激酶和核苷酸酶还没有很好的定义。这仅仅是一个假设，与腹膜内政府将相比，固定剂量率输注导致更大的曲线下面积(AUC)和/或位于腹部和骨盆腹膜表面的肿瘤细胞中三磷酸吉西他滨的峰值水平。甘地建议进行药理学研究，肿瘤组织可直接用于测量吉西他滨三磷酸浓度。

临床和实验室研究确实显示腹腔内静脉与吉西他滨的理论优势[20.］．鼠疫素和同事在大鼠模型中研究了吉西他滨腹腔注射的药代动力学。模型大鼠腹腔内药物暴露与全身药物暴露的曲线比下面积在12.5 ~ 26.8之间，取决于腹腔注射吉西他滨的剂量。所有组织样本显示，与正常状态相比，腹腔内热疗给药时药物浓度增加。

Sugarbaker和他的同事们通过在手术室中从病人身上采集血浆和腹膜液样本，回顾了人类腹腔注射吉西他滨的数据[21］．这些数据显示，吉西他滨在术中加热腹腔注射1000mg /m²3升中有明显的局部药物暴露。腹腔静脉药物浓度与时间的曲线比下面积为500。在本研究中，一名胰腺癌切除患者接受腹腔内高热吉西他滨治疗，药理学数据显示有相当大的益处。

建议血药浓度为5.26 mcg/mL [19］．如图所示的病人2，血药浓度峰值为4.03 mcg/mL，非常接近固定剂量率输注的目标。当然，将药理优势转化为局部区域疾病控制的改进还需要进一步的临床研究。

在Gamblin等人报道的一项涉及9例晚期胰腺恶性肿瘤患者的研究中，使用留置腹腔导管进行腹腔化疗[22］．腹膜内吉西他滨耐受良好耐受，并未注意到显着的毒性。由于腹膜内给药的吉西他滨几乎完全吸收，腹膜吉西他滨浓度快速降低。早期暗示几乎所有腹膜内给药的吉西他滨的稳定血浆浓度。这些调查结果结合了吉西他滨对局部毒性低的事实讨论其在腹膜内化疗中使用。

5.腹腔注射吉西他滨治疗卵巢癌

Sabbatini等人进行了一项使用顺铂和吉西他滨腹腔内治疗卵巢癌的2期研究。19］．选择的患者是通过第二种评估记录的患者的患者。患者被拘留为腹膜内顺铂（75mg / m²）在第1天和腹膜内吉西他滨，500 mg / m²在28天课程安排的第1、8和15天。在接受多种腹腔铂基巩固方案的二次观察阳性患者中，治疗失败的中位时间和总生存期分别为15.9个月和43.5个月，与历史数据一致。腹腔注射吉西他滨并没有明显的好处，作者认为这是由于他们在复查手术中遇到了密集的腹膜纤维化。本研究的作者(如前所述)指出，经测定外周血单个核细胞中腹腔注射吉西他滨的浓度远低于血浆中的最大治疗价值。由于腹膜内给药，局部区域药物浓度增加和局部区域癌症控制改善的数据没有提供。

在Sabbatini等人的研究中，患者在75mg / m处使用腹膜内顺铂治疗²在第1天，在500,750,1000或1250 mg / m的吉西他滨的剂量升级。²在28天计划的第1、8和15天腹腔内注射四个疗程[19］．第15天，I期剂量限制性毒性为3级血小板减少，剂量级为1。化疗方案改为顺铂(75 mg/m)²）在500 mg / m的第1天和吉西他滨²在为期21天的4门课程的第1天和第8天。

入选该研究的30名患者中，9从研究中移除;每一个用于超敏反应，蜂窝组织炎，和腹膜内端口故障，两个用于疾病的进展，以及四个为肾毒性。其他毒性包括3级恶心（7％）和瞬态等级3神经病（3％）。1级或2神经病变经常看到（80％）。返回到在用于腹痛评价腹膜内治疗后6个月（范围，1-20个月），中位手术室五名患者（17％）;两名患者出现复发，一切都得纤维组织区域与肠装箱。腹膜硬化是，最有可能涉及到重复剂量顺铂腹腔的。从卵巢癌患者腹腔吉西他滨缺乏利益可能与本组患者在药物分布不均和广泛的腹膜纤维化。

6.吉西他滨单独或联合其他药物治疗不可切除胰腺癌的临床试验

目前可用的胰腺癌治疗证据表明，吉西他滨单药化疗应该被认为是一种有效的治疗选择。在Burris及其同事报道的重要研究中，126例chemotherapy-naïve不可切除胰腺癌患者随机接受静脉注射吉西他滨或5-氟尿嘧啶。主要终点是疼痛测量、体重和性能状态的综合[23］．与接受5-氟尿嘧啶治疗的患者相比，接受吉西他滨治疗的患者的临床获益显著增加(分别为23.8%和4.8%;)．此外，吉西他滨组1年生存率为18%，而接受5-氟尿嘧啶组1年生存率为2%。)．

Berlin及其同事发表了一项ECOG 3期试验，包括327名晚期胰腺癌患者[24］．他们发现，5-氟尿嘧啶，吉西他滨联合给药，与单药吉西他滨相比，并没有提高患者的中位生存期与晚期胰腺癌。得出的结论是进一步研究与吉西他滨和5-氟尿嘧啶的其他组合的作者不引人注目的临床试验资源，应该解决其它组合和新型制剂。其他一些化疗药物已经尝试联合吉西他滨。

与吉西他滨单独相比，吉西他滨的Irinotecan没有显示任何好处[25］．

吉西他滨与顺铂和奥沙利铂的联合治疗更令人鼓舞。在一项德国多中心研究中，Heinemann等人招募了195名患者接受吉西他滨单药或与顺铂联合治疗[26］．这些结果支持了吉西他滨联合顺铂每2周治疗的有效性和安全性。与单药吉西他滨相比，联合组的中位总生存期和无进展生存期更有利，尽管差异没有达到统计学意义。法国多学科临床研究小组(GERCOR)/意大利胃肠道肿瘤研究小组(GISCAD)的组间研究比较了吉西他滨联合奥沙利铂和吉西他滨单用[27］．GERCOR/GISCAD组间研究和德国多中心研究的合并分析表明，吉西他滨与铂类似物如奥沙利铂或顺铂联合使用，与单药吉西他滨相比，在晚期胰腺癌中，特别是在晚期胰腺癌中，显著提高无进展生存期和总生存期表现良好的病人[28］．

Scheithauer等。吉西他滨报道与Capecitabine相结合[29］．一种略为优于临床获益率被认为与药物结合。然而，在单剂吉西他滨没有优势在客观效力参数方面被记录在案。

Tuinmann等人在一项涉及55例晚期胰腺癌患者的试验中研究了吉西他滨和丝裂霉素C的联合[30.］．These patients were given gemcitabine 800 mg/m²静脉滴注1、8和15天，丝裂霉素c8 mg/m²门诊病人每4周静脉滴注1天。中位数为3个周期。最常见的毒性是血小板减少III/IV级，占54%。客观有效率为29%。18例患者病情稳定，整体肿瘤生长控制率为62%。进展时间为4.7个月，中位总生存期为7.25个月。作者的结论是，这种联合疗法的耐受性良好。生存期与吉西他滨单药治疗相似。

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