文摘
胰腺和肝胆的癌症的遗传病因越来越认可。估计> 10%的胰腺癌和越来越多的肝胆的癌症是世袭的。遗传性胰腺癌的累积风险范围从囊性纤维化可测量但微不足道的一个发人深省的遗传性胰腺炎病例的70%。候选人胰腺癌监视那些风险胰腺癌估计> 10倍,正常的人口。筛选胰腺癌的高危个体通常是由内镜超声和应该开始之前至少10年的年龄最小的相对影响。已知疾病与肝细胞癌的风险增加有关包括遗传性血色素沉着症、自身免疫性肝炎、卟啉症α1-antitrypsin不足,相对风险高达36-fold。虽然不太了解遗传胆管癌,Muir-Torre综合症和胆汁盐泵出口缺乏疾病与遗传致癌的协会正在调查中。
1。介绍
遗传病因的致癌作用越来越承认在过去的一个世纪。1889年,Billroth是第一个认识到多原发性恶性肿瘤的发生(1)和(merrill Lynch)等人在1967年的第一个关注发生的病因学的遗传因素的作用[2]。自那时以来,至少有78描述了确定基因的遗传性癌症综合征(3)和更多的症状无疑仍有待确定。
最近的分子和遗传进展为胰腺癌(PC)带来了国际社会的关注,据估计> 10%的病例在遗传病因。虽然不太常见的遗传性PC,世袭肝胆的癌症也越来越认可。
2。胰腺癌
电脑是一种致命的疾病,全球每年有277000新病例诊断(4];在美国,估计有43140例新病例的胰腺癌,2010年36800人死于这种疾病5]。家族性的定义,或遗传PC (HPC),绝大多数是胰腺导管腺癌(PDAC),被公认是定义为个人电脑发生在家庭≥2一级亲属(罗斯福)6]。
六年之后具有里程碑意义的1967年出版(merrill Lynch)等人在遗传因素的作用在多个主要恶性肿瘤的发生2),与胰腺腺癌家族四兄弟姐妹是描述7]。在接下来的二十年里,几个出版物突出显示胰腺腺癌的遗传形式的重要性,不仅在一个代还在多个后代和家庭(8,9)(表1)。
以人群为基础的病例对照研究量化风险的增加个人从家庭PDAC说服家庭历史。举例来说,从1990年的一项研究遗传Creighton大学癌症研究所确定家族聚类中47例胰腺癌在18个核(有两个或两个以上的一级亲属的家庭影响10]。在这项研究中,只有0.7%的控制有积极的疾病的家族史,PDAC病例的6.7%有阳性家族史。Ghadirian et al。11]179年蒙特利尔法语病人进行了类似的研究,发现7.8%的患者PDAC有疾病的家族史与代表只有0.6%的控制人口增长了13倍。Dergham et al。13]报道类似图9%的胰腺癌患者有家族史。在意大利北部的研究包括> 300 PDAC患者胰腺癌家族史是与相对风险增加有关的3胰腺癌的发展()[12]。
大,国家研究[14,15]和荟萃分析研究[17数以千计的患者数以万计的电脑同样揭示了相对风险增加从1.5到3.4基于PC的家族病史。PC的风险在家人的电脑可能是最佳估计的分析国家家族胰腺肿瘤登记处约翰霍普金斯医院(16):在838年5179人中家族,人的风险(标准化发病率比例),2或3罗斯福与电脑是4.6,6.4,分别和32(表1)。
除了家庭电脑,其他基因缺陷(s),仍有待发现,至少有五个很好的描述遗传资料与已知的遗传缺陷,大幅提高承运人的风险累积一生发展HPC(表2)。
2.1。特定疾病遗传易感性的胰腺癌
2.1.1。遗传性胰腺炎
遗传性胰腺炎(HP)是一种常染色体显性遗传的疾病,发作的急性胰腺炎早期儿童礼物,早在5岁。等导致的急性胰腺炎的早期发病,其中大部分患者出现慢性胰腺炎的第二个十年的生活,在以后的生活中与慢性酒精性胰腺炎礼物。慢性惠普进一步区别于慢性酒精性胰腺炎的平等的性别比例,但另有很大程度上类似于nonhereditary胰腺炎(表3)[34]。
任何困难区分从nonhereditary表单惠普生化和实验室的基础上减轻了差异基因的发现不同:1996年的一项研究的五个家族遗传性胰腺炎透露,残留的arginine-histamine替换117阳离子胰蛋白酶原的基因,PRSS1与急性胰腺炎的表型表达相关,由于失败的胰蛋白酶原的影响,导致胰腺自身消化(35]。第二个突变后来描述了单个T突变被关联到一个不太严重的遗传性胰腺炎(形式36]。
遗传性胰腺炎与风险显著增加(53-fold)开发PC(表2),通常经过几十年的发展胰腺炎特别是那些父亲继承模式(18]。吸烟,PC的已知的危险因素,被发现有一个更加明显的有害影响那些遗传性胰腺炎:497年一群病人,吸烟被发现两个人电脑和相关的风险与2-decade-earlier出现计算机与不吸烟的状态(37]。
2.1.2。家族性非典型多个摩尔黑素瘤综合征
家族性非典型多个摩尔黑素瘤综合征(FAMMM)是一种常染色体显性遗传综合征与皮肤黑素瘤的风险增加相关,结构不良痣,和电脑等肿瘤。FAMMM综合症协会与电脑在1990年描述了伯格曼et al。21),研究了九个家庭(200人)和荷兰FAMMM报告9例电脑,与普通人群相比风险增加13.4倍。
的CDKN2A基因,也被称为P16,是一个肿瘤抑制基因与各种突变涉及FAMMM以及其他系统性的发展癌症。研究FAMMM个人的P16 / CDKN2A是由突变呈现不正常指出,PC的风险增加了15 - 38倍(22,38]。
2.1.3。遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征和PALB2损失
突变的乳腺癌易感基因1和BRCA2,常见的遗传性乳腺癌和卵巢癌(HBOC)综合症,使运营商发展乳腺癌,卵巢癌,和各种各样的其他癌症包括电脑。测序的BRCA2在个人与HPC从北美39)和欧洲(40]HPC注册表显示有害突变近五分之一的这些人,BRCA2最常见的HPC的遗传缺陷。的损失BRCA2在HPC已经观察到带来的风险增加电脑高达近9倍(24]。的作用乳腺癌易感基因1似乎不那么明显,但仍然可以衡量在一个2 - 3重PC航空公司的风险增加乳腺癌易感基因1突变(25,26]。约翰霍普金斯大学郭金等人(41]研究41没有胰腺的腺癌,其中15个等位基因的损失BRCA2的轨迹和4(9.8%)有一个second-allele异常。三个四个癌症(7.3%)被认为是在正常组织(确认)生殖细胞突变表明细胞BRCA2突变显然零星的胰腺癌可能高达在乳腺癌或卵巢癌41]。
最近认识的伙伴和定位器BRCA2,PALB2,也经常迷失在HPC,大约3%的速度在最近北美(42)和欧洲(43HPC家族的测序研究,使其成为第二个最常见的在HPC失去了基因。等突变的知识BRCA2和PALB2主要治疗的影响;电脑在这组病人已被证明是敏感DNA交联剂如丝裂霉素C (MMC) (44]。
2.1.4。Peutz-Jeghers综合症
Peutz-Jeghers综合症(睡衣)是一种常染色体显性遗传综合征与损失有关STK11 / LKB1基因功能和特点是hamartomatous胃肠道息肉和色素皮肤损伤的嘴唇,口腔黏膜和数字。在一个大34睡衣患者的回顾性队列研究确定了50多年的梅奥诊所记录,癌症的整体风险影响个人9.9。发展中胃肠道癌症的相对风险为50.5,和风险高出5倍女性比男性(RR 151) 30 (RR) (45]。开发PC的风险被报道5%的40岁和8%的60岁时在240年的一项研究国际睡衣患者拥有STK11突变(27]。值得注意的是,所有研究诊断胰腺癌在34岁到49年(27]。多努力最近扩展到包括419睡衣病人,297确认STK11 / LKB1细胞突变(46),类似的结果在PC的风险(3 - 7倍风险40和60岁,分别。
2.1.5节讨论。林奇综合症
林奇综合症,也称为遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)是一种常染色体显性遗传条件与突变DNA错配修复(MMR)基因包括一种,MSH2,MSH6,PMS2等等。最终的妥协的DNA维修导致基因组中的错误的积累表现在微卫星不稳定和正常肿瘤抑制功能的损失。而林奇综合症是由我的结肠直肠癌,林奇二世一直特征包括一系列的光学纤维癌症包括电脑。
Kastrinos et al。30.]分析了来自147个家庭的6342人的数据与MMR基因突变从两个主要的美国癌症中心,发现21.1%的家庭报告的胰腺癌。这些人的累积胰腺癌的风险是1.3%的50岁和3.7%的70岁,这对应于一个与一般人群相比,增加了8.6倍(30.]。
2.2。监测和筛查的电脑
电脑,特别是PDAC,通常是一个致命的疾病,甚至在大容量机构,中位数生存切除后PDAC小于20个月,5年存活率仅为20%47]。然而,当非常小,非常有利的选择电脑的情况下,长期生存是可能的,与4 -和生存率78%和59%的报道(48,49]。通常,这种情况是偶然和意外地发现在早期阶段。同时筛选低风险人群的电脑将被关联到一个不利的风险/效益比(由于电脑总发病率低,缺乏现成的筛选试验,无损,和准确),筛选人口在非常高(> 10倍(50)风险可能提供了一个机会来治疗否则不能治愈的癌症如果早期发现的。
华盛顿大学的研究人员是最早来描述未来的筛查和监测高危个体的使用(5114]:7个人从3高风险家庭筛选与超声内镜(欧盟),内镜逆行胰胆管造影(ERCP)、计算机断层扫描(CT)和血清CEA和CA19-9被发现高危病变有关特性基于欧盟和内镜逆行胰胆管造影特征。胰腺切除术因此建议和执行在所有7例,和所有7患者普遍发育不良(PanINs),但没有发现癌症或正常胰腺实质的标本(51]。在后续研究中在同一机构,Kimmey等人筛选46高危患者欧盟(52:13个病人有异常发现,其中12例行胰切除术12个标本显示广泛发育不良(PanIN)。
章等。53]约翰霍普金斯同样报道了38个高风险(大多数≥3亲戚与PC)人与欧盟进行了筛查,如果不正常,然后活组织检查,内镜逆行胰胆管造影和CT。切除得到了患者和6日执行大规模出现在欧盟。对最终病理,4例良性病变,一个病人有一个IPMN,和一个病人PDAC [53]。其他中心在世界各地,包括德国、荷兰和美国(54- - - - - -56]也同样开始筛查项目。
建议关于筛查和监测在进化。华盛顿大学目前推荐监测如下:(1)个人与个人电脑2个或更多的一级亲属,(2)个人与一个一级相对PC诊断的50岁以下的,(3)患者2个或更多的亲戚与胰腺癌,其中一个已经在早期个人电脑,和(4)个人遗传疾病,如睡衣和FAMMM [57]。筛选推荐第四届国际研讨会胰腺的遗传性疾病(50),包括华盛顿大学和约翰·霍普金斯调查员,更严格的(表4),包括任何人视为PC≥10倍的风险。因此,候选人筛选和监测包括那些FAMMM,睡衣,惠普,或≥3一级亲属与电脑,个人≥3第一,第二,或第三等级的亲戚与PC(至少其中一个是直系亲属),任何一个睡衣的家庭成员,那些携带突变的乳腺癌易感基因1,BRCA2或一个MMR基因,至少有一分之一——与PC或二级亲属,和候选人与PC 2亲戚在同一血统(直接连接),至少其中一个是一级亲属的候选人50]。
决定哪些病人屏幕后,如何以及何时屏幕的问题依然存在。除了欧盟和内镜逆行胰胆管造影、磁共振成像(MRI和MRCP检查)最近与胆管造影作为筛查方式得到了越来越多的兴趣。Vasen et al。58)使用MRI和MRCP检查筛选高危患者P16-leiden突变。后四年平均随访期间,79人检查,被诊断为胰腺癌在9%,前体病变11% (58]。无论筛查工具,筛查程序应该只发生在大容量中心的设置和充分知情同意。患者不愿意接受胰切除术对可疑病变识别筛选不应接受筛查。还必须注意排除患者最近胰腺炎或重型饮酒史,自欧盟发现相似的人口(59]。
正常的欧盟发现包括同质薄壁组织和薄壁,主胰管无回音。欧盟异常的特征是保证内镜逆行胰胆管造影(图1)包括结节和囊肿,呈低回声的焦点,薄壁组织的异质性,缩小或胰管扩张,duct-wall回声(52,53,59- - - - - -61年]。不幸的是,许多这些变化也出现在慢性胰腺炎和最近大量饮酒,因此患者必须相应的分层。关于内镜逆行胰胆管造影特性包括囊状畸形或其他违规行为的胰腺导管60,61年]。
什么时候开始筛查也同样没有统一定义50]。应用筛选原则开始结直肠癌的筛查胰腺癌10年前超过最小的影响在家庭成员是一个合理的起点。然而,考虑启动之间的长时间的PDAC肿瘤细胞和PDAC肿瘤开始转移能力(11.7±3.1年(62年]),考虑到证据表明,连续几代FPC死于PC的平均提前10年逐代(63年),最后考虑,吸烟者FPC罹患癌症之前十年不吸烟者,合理使用判断筛选选择个人更早。一个合理的筛选算法图1。
治疗的患者视为highrisk癌症或癌前期病变,发现有异常的筛查是胰腺切除术。一些推荐常规总pancretectomy援引multifocality疾病(59),而另一些建议部分胰腺切除术(53]。相关数据存在的不足,以确定哪些选项是最有利的风险/效益比,但每个病人的能力来管理总应该仔细考虑胰腺切除术后严重的糖尿病在个案基础上与胰腺留下危险的风险。
3所示。肝胆的癌症
3.1。肝细胞癌
与PC相比,不太了解遗传肝胆的癌症。虽然肝细胞癌(HCC)的绝大多数情况下是零星的,存在一些数据显示的遗传组成部分风险。研究近5000乙肝病毒携带者肝单元的长庚纪念医院和政府雇员在台北中央诊所,那些有肝癌家族史的肝癌的风险2.4倍与乙肝病毒携带者没有肝癌家族史和这种风险增加5.6倍,如果两个或两个以上的亲属受到影响(64年]。同样,分析瑞典癌症登记处的65年),覆盖> 1000万人,显示肝细胞癌的风险增加4.7倍HCC患者的后代。除了一般家庭风险,一些具体的、已知遗传性肝脏疾病的发展与风险增加相关肝细胞癌(表5)。
3.1.1。特定疾病对肝癌遗传易感性
遗传性血色素沉着症(HH)是一种常染色体隐性疾病与各种突变有关HFE基因导致进步的铁过载在肝脏和其他地方,与肝细胞癌的风险增加相关。研究是否HH,本身,而不是慢性肝病,负责癌症风险增加,Fracanzani et al。66年]分析了肝癌患者在230年HH noniron-related慢性肝脏疾病,230人,发现肝癌的风险增加1.9倍HH患者在控制了酗酒、吸烟和癌症家族史。在使用发表生命表的建模研究中,癌症发病率、年龄和DNA的研究存档肝活检标本,Haddow一起喝et al。67年)计算了一生的肝细胞癌的风险在一群5000人常见的纯合子C282Y突变HFE基因是23倍与1000000年相比正常的男人。Elmberg et al。68年)研究了1847瑞典HH - 5973患者的一级亲属。HH患者20倍增加肝细胞癌的风险,但他们的一级亲属没有总体癌症的风险增加,只有肝胆的癌症的风险增加1.5倍,如肝细胞癌(68年]。最近的一项荟萃分析的9研究包括1102例肝细胞癌病例和3766例对照在欧洲发现C282Y突变而不是H63D突变是酒精性肝硬化患者与肝细胞癌(84年]。
其他遗传性肝病与肝癌发展的风险增加相关,如自身免疫性肝炎(RR 23) (69年),卟啉症(RR 5-36) [70年,71年),α1-antitrypsin不足(RR 5) (72年),进行性家族性肝内胆汁淤积(RR 3.7) (73年,74年),糖原存储病1型(糖原沉积病)(RR unk。)75年),遗传酪氨酸血症I型(RR unk。)76年- - - - - -78年),威尔逊氏病(RR unk。)79年),尼曼氏病(RR unk。) [80年),戈谢病(RR unk。)81年,遗传telangieatasias (RR unk。)82年,83年),但这些关联甚少研究由于罕见疾病的过程。
3.2。胆管和胆囊癌症
在一个大的合作,病例对照系列从米兰,费尔南德斯et al。12]前瞻性跟踪调查了740名胰腺癌和肝胆的癌症患者与1408年相比匹配控制胆囊癌症家族史的患者,发现胆囊癌症患者58的第1和2 1408控制,产生的风险相对宽13.9但置信区间(95% CI 1.2 - -163.9)。有趣的是,一个胃癌家族史与近2倍胆囊癌症的相对风险12]。
分析> 1000万人-大瑞典癌症登记处显示胆囊癌症的风险增加5.2倍的后代胆囊癌症患者(65年]。有一个类似的(3.8倍),但只有边缘显著,肝外胆管癌的风险当产妇卵巢癌家族史的出现(65年]。
几项研究已经报道之间的关联胆结石、胆囊癌症家族史。在最近的一项研究从中国上海癌症研究所,杏et al。(85年)证实了先前的报告(86年],一个简单的家族史的胆结石授予胆囊癌症的风险增加(2.1倍85年][3.6倍86年]),即使在调整年龄、性别、婚姻状况、教育、吸烟、饮酒身体质量指数,和重要的是,胆结石的出现,进一步增加风险。
3.2.1之上。胆管癌的特定疾病的遗传倾向
在一群与HNPCC来自15个不同家庭的472名患者,癌症的胆胰束被认为在18例,11例(79%)被证实为引起的胆道树或肝胰管壶腹(87年]。尽管> HNPCC患者胆管癌的风险增加9倍(88年胆管癌),常规筛查没有推荐(89年),由于在很大程度上难以检测这些癌症及其罕见。
Muir-Torre综合症(MTS)是一种常染色体显性遗传综合征描述在1960年代(90年,91年使皮脂皮肤损伤或keratoacanthomas和内脏肿瘤。MTS的变体HNPCC的多数发生在生殖细胞突变MSH2基因(92年]。几例胆管和壶腹部癌已报告与MTS [93年- - - - - -95年),包括报告的一种新颖的错义突变MSH2基因(93年]。虽然目前筛查胆道肿瘤并不实用,有人建议筛查在MTS壶腹癌患者会有一个有利的风险/效益比95年]。
胆汁盐泵出口不足(BSEP),由突变引起的ABCB11(96年],与胆管癌有关[97年]。82年的一项研究不同ABCB11突变在109个家庭74年),19岁的128名患者(15%)与BSEP突变发达肝胆的突变,但只有2的19是胆管癌,剩下的是肝癌。
4所示。总结
在所有遗传性癌症的胰腺、肝脏、胰腺和胆道树,只有那些研究足以允许关于筛查和监测的建议。当几个已知但罕见形式的世袭肝胆的癌症存在,筛选推荐不能这个时候由于缺乏可用的数据。相比之下,任何个人电脑估计≥10倍的风险应由有经验的endoscopist筛选与欧盟在一位有经验的中心遗传咨询和知情同意后,提供个人愿意接受胰切除术。筛选应该开始之前至少10年的年龄最小的影响相对甚至早些时候选择病人,如吸烟者。