埃及系统性红斑狼疮患者自身免疫调节基因多态性:初步结果

摘要

背景。系统性红斑狼疮（SLE）是一种系统性自身免疫性疾病(艾尔)是自我容忍发展的主导者。艾尔突变导致自身免疫性多腺综合征1型的发展艾尔多态性与器官特异性自身免疫有关。这项研究旨在解决两者之间的联系艾尔埃及患者中rs2075876 (G > A)和rs760426 (A > G)的多态性与SLE的易感性和表达。方法．共纳入99例患者。110名和123名对照受试者分别对rs2075876和760426进行基因分型。使用狼疮疾病严重程度指数和狼疮严重程度指数(LSI)评估狼疮严重程度。考虑系统性红斑狼疮国际合作诊所(SLICC)/美国风湿病学会(ACR)的损害指数。采用StepOne Real-Time PCR进行基因分型。结果。艾尔rs760426 GG在基因型水平下的患者中更常见(14.1% vs. 4.9%， )和隐性模式（14.1%对4.9%， , (1.2 - -8.7))。肌肉骨骼受累和肾炎与艾尔Rs2075876占优势(97.9% vs. 80.8%， , (1.3-89.2))和隐性模型(100% vs. 69.3%， )，分别;两者都与艾尔Rs2075876在等位基因水平:98.3% vs. 85% , (1.3-76.6)和82.8% vs. 68.6， , 分别为(1 - 4.7)。患者艾尔rs2075876 A等位基因的损伤指数较高(1±1.3 vs. 0.6±1.1)， )而LSI在患有艾尔Rs2075876(8.5±0.5 vs. 7.8±1.3， )rs760426(8.6±11 vs. 7.8±1.2， )在隐性模型下。结论。艾尔rs760426可能与SLE易感性有关艾尔rs2075876可影响埃及患者的疾病表达和负担。

1.导言

系统性红斑狼疮（SLE）是一种典型的系统性自身免疫性疾病，其特征是自身耐受性丧失，随后激活自身反应性T细胞和B细胞，产生自身抗体，最终导致炎症诱导的组织损伤和器官功能障碍[1.］．它是阿拉伯人的一种常见病，尤其对年轻的有生产力的人口有特殊的偏好，对个人和国家都是一个巨大的负担[2.,3.］．

了解疾病的详细发病机制有助于开发针对疾病发病关键步骤的靶向治疗，从而使用更有效、毒性更小的药物中止疾病进程[4.]假设SLE的发生是由于环境因素对遗传易感者的影响所致。一些人类白细胞抗原（HLA）和非HLA基因被认为是SLE的危险因素[5.］．

自身免疫调节器(艾尔)是一种转录因子，控制胸腺中外周自身抗原的表达，在胸腺培养过程中增强自身反应性T淋巴细胞的阴性选择[6.,7.］．突变的艾尔基因导致自身免疫性多腺体综合征1型(APS1)或自身免疫性多内分泌病念珠菌病-外胚层营养不良综合征:一种以Addison病、甲状旁腺功能减退和慢性粘膜皮肤念珠菌病为特征的全身自身免疫性疾病[8.,9］．

最重要的额外证据艾尔在自我容忍度的发展中是联系艾尔基因多态性与几种自身免疫性疾病[10]包括白癜风[11]，1型糖尿病[12桥本氏甲状腺炎[13格雷夫斯氏病[14]、自身免疫性肝炎[15，重症肌无力[16]、斑秃[17］．此外,艾尔-缺陷小鼠可能表现出广泛的自身免疫现象，这取决于菌株的遗传背景[18］．

作为一种典型的系统性自身免疫性疾病，我们的研究旨在解决艾尔单核苷酸多态性(SNPs) rs2075876 (G>A)和rs760426 (A>G)在SLE患者中与对照组的比较，以及它们与埃及队列中的表型疾病表达的关系。艾尔rs2075876和rs760426被特别选择用于研究，因为系统综述和荟萃分析显示它们与RA显著相关[19–24]:另一种系统性免疫复合物介导的自身免疫性疾病，具有SLE常见的遗传危险因素[25］．我们假设艾尔单核苷酸多态性可能与全身自身免疫有关[18]作为艾尔功能障碍可影响不同性质和功能的器官，如皮肤、内分泌腺和肝脏[10–17].据所知，很少有研究涉及艾尔迄今为止，在文献中发现了狼疮患者的多态性[26,27］．

2.材料和方法

本病例对照研究纳入的患者来自埃及开罗大学Kasr AL-Ainy医院风湿科和康复科。对照组无自身免疫性疾病家族史。根据2012年系统性红斑狼疮国际合作诊所(SLICC) SLE分类标准对患者进行分类/重新分类[28］．

使用标准化表格从患者病历中收集人口统计学、临床和研究数据。疾病发病被定义为疾病首次表现出现的时间点。病程的定义是疾病发生到入组时间之间的时间。使用狼疮疾病严重程度指数(Lupus SDI)评估狼疮严重程度[29]和狼疮严重指数（LSI）[30.].SLICC/ACR损坏指数[31]也被考虑在内。

所有数据均在遗传模型下进行了基因型和等位基因分布研究。根据所研究的SNP确定遗传模型。

这项研究符合《赫尔辛基宣言》的规定。获得当地伦理委员会批准(N9-2018)。所有参与者均给予知情同意。

没有任何研究涉及这一问题艾尔本研究设计时SLE患者的SNPs。因此，样本量的计算是不可能的，一项涉及10名患者和10名对照的初步研究开始了。的频率艾尔优势模型下Rs760426在患者中为30%，在对照组中为0%。使用这些alpha误差为0.05，幂为95%的结果，需要33名患者和33名对照组的最小样本量。

2．1．DNA提取和基因分型

根据制造商的建议，使用QIAamp DNA血液迷你试剂盒(德国Qiagen)从全血中分离基因组DNA，并在-20°C下保存。

rs2075876和rs760426基因分型艾尔使用TaqMan等位基因鉴别试剂盒(探针ID分别为C__15863141_20和C__5886344_10，应用生物系统，Foster City, CA, USA)对所有参与者的样本进行基因分析，这些snp在StepOne Real-Time Polymerase Chain Reaction System (Applied Biosystems CA94404, Foster City, USA)上进行分析。

2.2.统计方法

哈代-温伯格平衡（HWE）在线计算器用于计算等位基因频率[32］．单倍型频率使用SNPStats在线计算器计算[33].将数据制成表格并进行统计分析。结果用平均值来描述 ± 标准 定量数据的偏差（±SD）或中位数和四分位数范围（IQR），定性数据的数字和百分比。组间的统计差异采用卡方检验进行定性变量检验；Bonferroni调整应用于多重比较，设置了一个新的3个snp位点(AA与AG、AA与GG、rs2075876和rs760426各位点AG与GG)的比较值为0.017。对于定量数据，采用未配对样本 -两组比较采用检验法。多组间数据比较采用单因素方差分析(ANOVA)，违反方差齐性假设时采用Kruskal-Wallis检验。采用logistic回归比较疾病组与对照组的基因型频率;计算95%可信区间的优势比(OR)。双尾概率值(值)小于0.05被认为有统计学意义，除非指定。使用社会科学统计软件包(SPSS) 20.0统计软件包进行统计分析。

3.结果

该研究包括99名SLE患者，92名女性和7名男性患者，他们的平均发病年龄为23.32岁 ± 8.62岁，平均招募年龄为30.91岁 ± 8.55岁，平均病程为7年（IQR:3-13年）。110名受试者和123名对照受试者分别进行了rs2075876和rs760426基因分型，共有109名（88.6%）女性和14名（11.4%）男性，平均年龄31.79岁 ± 5.34岁。患者组和对照组的年龄、性别和种族均匹配。

研究队列中临床疾病表现和相关共病的频率如图所示1.和2.,分别。最常见的临床特征是肌肉骨骼(88.9%)和粘膜皮肤(80.8%)。在主要脏器受累方面，72.7%的患者出现狼疮肾炎，13.1%的患者出现神经精神表现。研究队列中最常见的相关合并症是全身性高血压(35.4%)和抗磷脂综合征(21.2%);其他合并症代表了少数群体。

的基因型、遗传模式和等位基因频率艾尔表中显示了患者组和对照组的rs20758761.．A等位基因艾尔Rs2075876在患者组中比对照组更常见(29.3% vs. 20.9%， = 0.048，或 = 1.6（95%可信区间：1-2.4））。

基因型和等位基因频率艾尔表中显示了患者组和对照组的rs7604262.．在基因型分布下，患者组较对照组多见纯合子SNP (14.1% vs. 4.9%，= 0.032)，且在Bonferroni校正后，这种显著差异仍然存在。以AA基因型为参照组的Logistic回归显示，GG基因型在患者组中比对照组更常见( ,或：2.934（95%可信区间：1.069-8.053））。此外，艾尔Rs760426在隐性模型下的患者组更为普遍(P= 0.017，或:3.2(95%置信区间:1.2-8.7))。

基因型在对照组中的分布均符合Hardy-Weinberg平衡:两种snp的卡方值均<3.2值> 0.05。

关于频率的艾尔研究组单倍型(rs2075876和rs760426)与SLE、A等位基因(rs2075876 SNP)和G等位基因(rs760426 SNP)在54%的SLE患者中共存，而在46%的对照组中存在显著差异(值= 0.014; （1.65-72.62））。连锁不平衡分析表明，这两个研究对象之间不存在连锁关系艾尔基因SNPs (rs2075876和rs7604261.)．

之间的联系艾尔rs2075876、rs760426与患者组不同疾病参数见表3.和4.,分别。野生基因型艾尔rs2075876在没有肌肉骨骼受累者中更常见，且在Bonferroni校正后这种显著性仍然存在(GG、AG和AA基因型分别为19.2%、2.8%和0%)。经logistic回归分析，GG基因型患者骨骼肌受累率为80.7%，AG基因型患者骨骼肌受累率为97.2% (P = 0.022，或：0.12（0.015-0.984））。在主导模型下，艾尔rs2075876 AA+AG在肌肉骨骼受累患者中更为常见（AA+AG组为97.9%，GG组为80.8%）值0.009,OR = 11 (95% CI: 1.3-89.2)。

此外,艾尔rs2075876 AA在隐性模型下狼疮肾炎(LN)患者中更常见(AA为100%，AG+GG为69.3%)值为0.032。与G等位基因患者相比，A等位基因患者更易发生骨骼肌累及LN:骨骼肌累及的发生率为98.3%，骨骼肌累及的发生率为85%，肾炎累及骨骼肌累及的发生率为82.8%，肾炎累及的发生率为68.6%值为0.005和0.041,OR (95% CI)分别为10.1(1.3-76.6)和2.2(1-4.7)。

具有A等位基因的患者SLICC/ACR损伤指数显著增高艾尔rs2075876(1±1.3)与G等位基因(0.6±1.1)比较值为0.045;值得注意的是，A组和G组患者的病程相当( 分别为9.5±8.1年， = 此外，LSI评估的疾病严重程度在患有艾尔隐性模型下Rs2075876和rs760426变异等位基因纯合度(8.5±0.5 vs. 7.8±1.3，= 0.002, 8.6±11 vs. 7.8±1.2，分别为= 0.031)。

由于仅报道4例SLE家族史，属于4个不同的家庭，因此对这一发现进行统计分析是不可行的。

4.讨论

虽然艾尔多态性与器官特异性自身免疫的发展有关[11–17，在系统性自身免疫性疾病中研究这一课题似乎很有趣。几项研究解决艾尔类风湿性关节炎患者的基因多态性[19–22，一项研究在进行性系统性硬化(PSS)患者中解决了这个问题[34].据我们所知，最近只有两项研究涉及艾尔SLE患者的SNPs [26,27］．

我们的研究旨在解决两者之间的联系艾尔SNPs rs2075876 (G>A)和rs760426 (A>G)与SLE:一种典型的系统性自身免疫性疾病。

关于与疾病易感性的关系，艾尔Rs760426与疾病发生特别相关。此外，其纯合子SNP艾尔Rs760426在患者组比对照组更常见(14.1% vs. 4.9%，= 0.032)，经Bonferroni校正后，这种显著性差异仍存在。以AA基因型为参照组的Logistic回归显示，GG基因型在患者组中比对照组更常见(= 0.037，或:2.934(95%置信区间:1.069-8.053))。此外,艾尔Rs760426在隐性模型下的患者组更为普遍(= 0.017，或:3.2(95%置信区间:1.2-8.7))。

关于对器官系统的影响，艾尔rs2075876是两者中与疾病表达相关的主要SNP位点。野生基因型艾尔rs2075876在没有肌肉骨骼受累者中更常见，且在Bonferroni校正后这种显著性仍然存在(GG、AG和AA基因型分别为19.2%、2.8%和0%)。经logistic回归分析，GG基因型患者骨骼肌受累率为80.7%，AG基因型患者骨骼肌受累率为97.2% ( = 0.022，或：0.12（0.015-0.984））。在主导模型下，艾尔rs2075876 AA+AG在肌肉骨骼受累患者中更为常见（AA+AG组为97.9%，GG组为80.8%）值0.009,OR = 11 (95% CI: 1.3-89.2)。

此外,艾尔rs2075876 AA在隐性模型下狼疮肾炎(LN)患者中更常见(AA为100%，AG+GG为69.3%)值为0.032。与G等位基因患者相比，A等位基因患者中肌肉骨骼累及和LN更常见:肌肉骨骼累及的发生率为98.3%，肾炎发生率为82.8%，肾炎发生率为68.6%分别为0.005和0.041。这些观察结果可能表明艾尔Rs2075876在疾病表型中的表达。

在疾病负担方面，SLICC/ACR损伤指数在具有A等位基因的患者中显著较高艾尔rs2075876 ( )与G等位基因相比（0.6 ± 1.1），带有数值为0.045；值得注意的是，A和G等位基因患者组的疾病持续时间相当（8.2%） ± 9.3年与9.5年 ± 8.1年， = 此外，LSI评估的疾病严重程度在患有艾尔Rs2075876和rs760426变异等位基因在隐性模型下的纯合性。

研究艾尔rs2075876 G >艾尔rs878081 C>T在墨西哥SLE患者中，两者之间无相关性艾尔rs2075876和SLE与我们的发现不一致。另一方面，艾尔rs878081是一种SNP，在本研究中未被解决，被确定为SLE的易感性变体。与研究结果不一致的是，两者都不是艾尔rs2075876或艾尔rs878081与LN的发生相关[26]这项墨西哥研究结果与我们的研究结果之间的争议可以解释为除了疾病的多基因性质外，在遗传学和环境暴露方面的差异，即SLE的易感性和严重性可能受到不同人群中不同基因的影响。

与墨西哥的研究相反，最近一项涉及埃及患者的研究报告说艾尔rs2075876变异似乎在等位基因和显性模式下对SLE的发展具有保护作用艾尔rs2075876 AA基因型C3水平显著降低[27］．

多态性的艾尔基因作为RA的风险变异进行了多项研究。在一项涉及日本风湿性关节炎患者的全基因组关联(GWA)研究中，艾尔Rs2075876和rs760426与疾病有显著相关性[29］．在另一项针对中国类风湿性关节炎患者的研究中，观察到与类风湿性关节炎有显著相关性艾尔Rs2075876在基因型和等位基因分布下以及在隐性模式下。而G等位基因的频率有增高的趋势艾尔Rs760426与对照组相比，两者之间存在显著的相关性艾尔Rs760426与隐性模型下的疾病[20.］．

在第三项对9个snp的研究中艾尔汉族风湿性关节炎群体的基因艾尔rs2075876、rs2075877、rs933150、rs1003854、rs2256817、rs3746964、rs878081、rs760426、rs1078480，研究发现小等位基因A的患病率增加艾尔Rs2075876与对照组比较。此外，两者之间存在显著的相关性艾尔rs2075876和RA在共显性和显性模型下。另一方面，艾尔rs933150和rs760426与RA呈交界性联系[21］．

另一项对5个snp的研究艾尔基因在欧洲类风湿性关节炎患者中进行了研究。而两者之间没有显著的联系艾尔rs2776377、rs2075876、rs1055311和rs1800520单核苷酸多态性以及rs878081的C变异体RA被确定为风险变异体。此外，RA患者表现出更高的艾尔Rs878081变异等位基因纯合性。这项研究的一个有趣发现是艾尔Rs878081是同义等位基因，表达率较低艾尔基因，在硅分析中检测到[24］．作者解释了这一发现的低亲和力核因子kappa B，一个重要的转录因子艾尔对这种变异等位基因的基因表达[35,36］．

在系统回顾和荟萃分析研究中，包括艾尔RA患者中的基因SNPs rs2075876（G>A）和rs760426（A>G），在所有遗传模型下，这两个SNPs都被确定为RA的风险变异体。由于大多数相关研究来自远东人群，作者无法将这些结果外推到白种人身上[24］．另一个元分析艾尔rs2075876表明，在所有遗传模型下，该SNP增加了RA的风险。在本研究的亚组分析中，艾尔rs2075876增加了亚洲人的RA易感性，但在白种人中没有[25］．

关于PSS,另一个艾尔SNP, G11107A，与PSS患者自身免疫性甲状腺炎的发生有关[34］．

上述研究中亚洲人和白种人的差异被认为是由于小等位基因频率的种族差异[37]、snp的种族特异性效应、不同的环境暴露、疾病的多因素病因学、临床疾病异质性以及一些研究的样本量小[25］．

尽管rs2075876 (G>A)和rs760426 (A>G)均位于内含子区，但多态性艾尔据报道，基因非编码区损害胸腺阴性选择，从而增加自身免疫性疾病的易感性[38］．这些观察结果可以用内含子介导的基因表达降低来解释[39,40］．

尽管SLE是一种受多种环境因素影响的多基因疾病[5.]，这项研究似乎增加了该疾病的遗传背景。研究的局限性包括缺乏对所研究的多态性与基因表达水平之间的相关性的评估艾尔．是一项有轻微意义的研究数值和一些宽置信区间，进一步研究，包括艾尔基因测序和表达，在不同的种族和包括更大的样本量，以阐明之间的联系艾尔多态性、疾病易感性、表型表达和严重程度。研究艾尔rs2075876 (G>A)和rs760426 (A>G)可能为全基因组关联研究铺平道路，作为发现其他基因的下一步艾尔与SLE相关的基因关键多态性。

5.结论

埃及患者对SLE的易感性可能与艾尔rs760426 (A>G)的表型表达与疾病负担可能相关艾尔rs2075876 (G >)。

数据可用性

所有可用数据均在本工作中提供。

附加点

关键信息．关于这个主题，我们已经知道什么?系统性红斑狼疮(SLE)是一种典型的系统性自身免疫性疾病。虽然有几项研究已经解决了该病的发病机制，但一些风险因素，遗传和环境，仍有待发现。自身免疫调节器(艾尔)是自我容忍发展的主导者。艾尔基因突变和多态性与几种自身免疫性疾病有关。就我们所知，有关这个话题的资料非常少。这项研究补充了什么?研究表明艾尔rs2075876和rs760426多态性可增加埃及SLE患者的易感性、表型表达和负担。这对临床实践有什么影响?了解详细的疾病发病机制有助于在易感人群中实施预防策略，并有助于在受影响的个体中开发靶向疗法。突出了．(我)艾尔多态性rs2075876可增加埃及SLE表型表达。(2)艾尔多态性rs760426可增加埃及SLE患者的易感性。(3)艾尔多态性rs2075876和760426可增加埃及SLE患者的负担。

伦理批准

该研究是按照赫尔辛基原则宣言进行的。获得了当地研究伦理委员会的批准（N9-2018）。所有患者都获得了一个数字代码，所有数据在统计分析和数据呈现期间都是匿名的。

同意

获得入组患者的知情同意。

的利益冲突

所有作者声明这篇文章的发表没有利益冲突。

作者的贡献

构思和设计由Attia博士完成。数据收集工作由Attia博士和Abdel Halim博士完成。数据分析和解释由Dr. Attia, Dr. Dorgham, Dr. El Maghraby, Dr. Abdel Halim, Dr. Alkaffas, Dr. Sherif和Dr. A Abdel Kawy完成。手稿的准备工作由阿提亚博士完成。Attia博士、Dorgham博士、El Maghraby博士、Abdel Halim博士、Alkaffas博士、Sherif博士和A Abdel Kawy博士对手稿进行了关键的修改。手稿的最终批准由Attia博士、Dorgham博士、El Maghraby博士、Abdel Halim博士、Alkaffas博士、Sherif博士和A Abdel Kawy博士完成。监督工作由阿提亚博士和阿卜杜勒·哈利姆博士完成。

致谢

作者谨向麻醉学和外科重症监护教授Ahmed Mohamed Mokhtar表示诚挚感谢;以及埃及伊斯梅利亚苏伊士运河大学医学院临床病理学系的哈南·哈桑·奥马尔，感谢他们的帮助和建议。这项研究没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何具体的资助。

补充材料

补充表1:两者之间的连锁不均衡分析艾尔多态性。(补充材料)

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