白细胞介素- 6作为肺动脉高血压的一个潜在的治疗目标

文摘

白细胞介素- 6 (il - 6)是一种多效性的细胞因子与广泛的生物在调节免疫、造血作用,炎症和肿瘤形成。最近越来越多的证据表明il - 6的病理作用促进增殖的平滑肌和肺小动脉内皮细胞,导致肺动脉高血压(多环芳烃)的发展。在这里,我们描述一个病人混合结缔组织病和严重,耐火材料多环芳烃。她极大地回应叫功能活动和血流动力学参数,人源化单克隆抗体对人类白介素受体,旨在治疗多中心Castleman病。看来,il - 6封锁可能持有的承诺作为一个兼职PAH的药物治疗特发性形式以及与结缔组织疾病。

1。介绍

肺动脉高压(PAH)是一种导致患者重要的发病率和死亡率结缔组织病(CTD),尤其是在那些有系统性硬化症(SSc)或混合结缔组织病(MCTD) [1]。事实上,生存的研究在过去的30年里连续患者评估匹兹堡大学已经证明了PAH今天成了SSc-related死亡的主要原因(2]。多环芳烃以肺血管阻力增加是由于肺小动脉的重建。不及时治疗,多环芳烃导致无可救药地右心室肥大,过载和扩张的压力,和受损的心输出量,导致死亡3]。直到最近,没有有效的治疗多环芳烃,疾病与生存中值估计大约一年之后,患者诊断SSc [4]。然而,在过去的二十年里,新的治疗方法已经开发出来,专注于血管活性的物质来源于肺血管内皮细胞(5]。这些物质,如endothelin-1内皮一氧化氮,调节平滑肌细胞语气和核扩散和被证明是多环芳烃的发病机制的核心6]。因此,当前治疗药物目标这三个基本生物学途径:endothelin-1 /内皮素受体,内皮一氧化氮/ cGMP, /阵营的通路。改善症状、功能活动,甚至生活质量和延长生存已经部分实现与现有疗法,但主要是在特发性肺动脉高压患者5]。的确,在过去的几年里越来越明显,SSc PAH患者有明显不同的响应电流疗法和整体恶化的结果与特发性肺动脉高压患者相比,尽管看似温和的血流动力学障碍(7,8]。在最近的一项多中心纵向研究评估3年存活率SSc患者,20名47 PAH患者在随访期间死亡,3年存活率仅为56%,尽管他们与现代PAH药物治疗(9]。即使在SSc轻度症状患者多环芳烃在纽约心脏协会(NYHA)功能类II,大约三分之二恶化功能类III或IV,和一些死在5年期间,尽管他们与一个或多个PAH药物治疗(10]。虽然有重大进展的治疗多环芳烃、多环芳烃与患者的生存仪在现代PAH药物仍不可接受的低。因此,新颖的治疗策略目标途径除了肺血管内皮需要进一步提高CTD PAH患者的生存。

我们最近经历了一个罕见例子PAH-CTD复杂的多中心Castleman病(MCD)疾病过程中。MCD成功治疗的叫,一个人性化的反人类的白细胞介素- 6 (il - 6)受体单克隆抗体,显著改善功能活动和血流动力学参数的多环芳烃。

2。病例报告

一个45岁的女人第一次注意到1997年polyarthralgia和肿胀的手指运用和发展缓慢进行性呼吸困难,这使她在2001年在一个地区医院住院治疗。肺动脉高压经心脏超音波检测显示,轻度右心室肥大与轮廓异常的室间隔和收缩期肺动脉压(PAP)增加(100毫米汞柱)估计多普勒超声心动图。间质性肺病(ILD)和心包积液也被检测到。结合c反应蛋白(CRP)的水平,增加积极的反核,和anti-U1RNP抗体,她被诊断为混合性结缔组织病(MCTD)合并肺动脉高压。她用皮质类固醇治疗脉冲疗法之后,大剂量强的松(1毫克/公斤),导致改善劳力性呼吸困难和减少估计收缩期PAP 60毫米汞柱。2005年11月,她是中心的访问是胸腔因为恶化的呼吸困难。她接受了心脏评估系统,包括正确的心脏导管插入术和ventilation-perfusion扫描,和多环芳烃在功能类NYHA III的诊断是基于巴氏58毫米汞柱,肺毛细血管楔压(PCWP) 10毫米汞柱,心输出量3.4 L / min,肺血管阻力(PVR) 14.4木单位。6分钟步行距离(6随钻测量)只有300米。应用波生坦250毫克2006年1月启动了氧气补充,与微妙的改善劳力性呼吸困难。在2007年夏天,她的症状逐渐恶化。 In addition, she experienced low-grade fever, loss of appetite, and body weight loss (−5 kg/6 months) with cervical lymphoadenopathy and hepatosplenomegaly, which had worsened despite the use of low-dose prednisolone. She was referred to our hospital for additional evaluation into the etiology of PAH in April 2008.

她明显限制的身体活动功能(NYHA III类),和6随钻测量只有310米。体检显示颈静脉扩张,下肢水肿,lymphoadenopathy在颈、腋窝、腹股沟损伤。甲襞毛细血管的变化被发现,但指硬皮病、肌肉无力、关节炎、蝴蝶皮疹缺席。实验室数据显示贫血(血红蛋白8.1 g / dL),低白蛋白血症(2.9 g / dL)多克隆hypergammaglobulinemia与免疫球蛋白g 6451 mg / dL, CRP 9.1 mg / dL,脑利钠肽(BNP) 181 pg / mL,积极抗核抗体的效价1:1280年纯斑点模式,和积极的anti-U1 RNP抗体(86指数;正常范围< 15)。主肺动脉,突出增加宽度的降序对肺动脉分支,和心胸比率的增加是在胸部x光片(图1)。心电图显示右心负荷增加的迹象。血流动力学评估右心导管术包括巴氏43毫米汞柱,PCWP 11毫米汞柱,右心房压力(RAP) 12毫米汞柱,心输出量5.5升/分钟,而PVR 5.8木台,表明2年应用波生坦治疗部分改进了这些参数。高分辨率计算机断层扫描显示毛玻璃混浊双边降低肺野,以最小的蜂窝囊肿扩张的右心房,右心室,中央肺动脉,多个纵隔淋巴结病。组织学检查腋窝淋巴结的评估表明强烈的浆细胞增多interfollicular地区显著增加毛细血管和postcapillary小静脉,其中一些是变透明。这些发现被兼容MCD混合浆细胞的组织学特征和透明血管类型(11]。人类免疫缺陷病毒(HIV)血清学或人类疱疹病毒8型(HHV-8)是负的。巨细胞病毒antigenemia是无法觉察的。基因序列HHV-8或巴尔病毒没有淋巴结中发现。血清il - 6水平明显升高(41.8 pg / mL;正常范围< 4)符合MCD的诊断(12]。因此,我们决定先对待伴随MCD叫8毫克/公斤的剂量每2周。

系列功能,血流动力学,叫治疗前后实验室参数总结在表1。叫4注资后,低烧和食欲不振是完全消失,和疲劳与正常化血红蛋白水平显著提高。显著增加循环il - 6浓度后引入叫表示有效白介素受体封锁。淋巴结病和肝脾肿大逐渐解决,终于在3个月后引入叫察觉。功能性活动逐渐改善NYHA功能性II类和随钻测量6点434米。法国巴黎是下降到48 pg / mL。右心导管术在3个月透露,意思是人民行动党减少到31毫米汞柱和说唱是5毫米汞柱。没有改善心输出量或PVR,但心输出量是由一个方程与菲克法计算含有血红蛋白水平,这叫治疗后明显起来。事实上,全身静脉氧饱和度显著提高了52.1%到69.4%。她的呼吸困难继续改善,终于察觉(NYHA功能类我)在6个月补充氧气停止的时候。 The increased right heart load findings on chest X-ray were remarkably improved (Figure1)。与叫12个月的治疗后,她在NYHA功能类我并且能够走663米没有减少动脉氧饱和度随钻测量6点。意思是人民行动党进一步下降到27毫米汞柱。病人一直在NYHA功能类两周一次的叫我和缓解的背景下,2010年5月。没有叫的治疗方法是明显的副作用。

3所示。il - 6生产过剩和多环芳烃

背景下是一种罕见的淋巴增殖性疾病,其特征是系统性淋巴结病和宪法炎症症状(11]。MCD经常有患者全身症状,如轻度发热、疲劳、食欲不振、体重减轻。异常的实验室研究结果包括贫血、低蛋白血症、hypergammaglobulinemia和增加急性期蛋白质如c反应蛋白。疾病的病因似乎是异类,但生产过剩的特异表达il - 6被认为是负责临床异常(12]。事实上,il - 6转基因老鼠代表疾病表型类似MCD成功地处理一个anti-IL-6受体抗体(13]。多中心前瞻性研究来评估患者叫MCD的功效,目标一直在改善临床症状、淋巴结病和其他物理研究和实验室参数(14]。此外,据报道,HHV-8 MCD的病原体,特别是在患者感染艾滋病毒(15),因为HHV-8编码人类白介素同族体,这股票功能性质与人类il - 6 (16]。

多环芳烃是一种罕见的并发症(11),只有4例诊断为这两个条件已报告之前(17- - - - - -19]。这些案例报告提出一些假设连接多环芳烃和。一个假设包括一个协会的PAH HHV-8感染而不是统治本身。HHV-8编码人类基因同源的基因参与细胞增殖,antiapoptosis,血管生成(20.,21],HHV-8基因序列中发现了丛状的病灶来自一些特发性肺动脉高压患者22),暗示的可能性HHV-8可能参与了误导的血管生成多环芳烃的特征。然而,HHV-8感染并不在我们的例子中发现在另一个2例报告病例以及复杂背景下和多环芳烃17,19]。报告病例的感染艾滋病毒和HHV-8显示一个不寻常的完整的可逆性MCD和严重的多环芳烃,与环磷酰胺免疫抑制治疗,加上高活性抗逆转录病毒疗法和epoprostenol [18]。此外,叫诱导部分缓解MCD和PAH的情况以及其他HHV-8-uninfected情况(19]。这些案例报告提出另一个假说,il - 6是一种常见的致病因素背景下和多环芳烃。

特发性肺动脉高压患者持续发现增加的il - 6水平循环(23,24)和肺组织(25]。红斑狼疮患者、MCTD或SSc,更高的血清il - 6水平报道比那些没有多环芳烃(PAH患者26- - - - - -28]。此外,提升患者血清il - 6在诗歌(多神经病,organomegaly,内分泌失调、单克隆丙种球蛋白病和皮肤改变)综合症,一种罕见的变异的浆细胞失调,有时复杂多环芳烃(29日]。多环芳烃的几个动物模型,包括慢性缺氧(30.)和野百合碱治疗(31日),也与il - 6的增加产量。此外,每日皮下注射重组il - 6在大鼠肺小动脉的内侧厚度,导致多环芳烃(32]。这些发现在一起建议多环芳烃开发与il - 6生产过剩。

4所示。角色的il - 6 PAH的发病机理

il - 6是一种与各种生物活动的多效细胞因子在免疫调节、造血作用,炎症和肿瘤形成33]。越来越多的证据表明il - 6在各种疾病的病理作用条件,如炎症、自身免疫、肿瘤疾病。PAH患者的病理特性的特点是muscularization远端肺小动脉,同心内膜的增厚,阻碍增生内皮细胞形成血管腔的丛状的病变(34]。提出,提供细胞生长和凋亡负责一个典型增殖细胞表型,导致肺血管重建的多环芳烃。另一方面,血管周围炎症细胞的浸润,包括T细胞、B细胞、巨噬细胞,往往存在内部和周围的影响肺动脉患者的多环芳烃,这表明从这些炎症细胞分泌的细胞因子和生长因子可能参与控制肺动脉平滑肌和内皮细胞扩散35]。

在这方面,一个lung-specific超表达的il - 6在老鼠身上导致增加PVR和病理病变类似PAH患者,包括远端小动脉的muscularization, plexogenic动脉病,和periarteriolar T细胞的渗透36]。这些发现表明,il - 6直接或间接促进增殖的平滑肌和血管内皮细胞,这可能通过大量增殖,介导prosurvival和抗凋亡过程(图2)。在这方面,il - 6触发器通过调节血管平滑肌细胞增殖的表达血管内皮生长因子(VEGF)及其受体VEGFR2 [36,37),观察患者的丛状的病灶多环芳烃(38]。

它已经知道转化生长因子(TGF)/骨形成蛋白(BMP)信号控制生长抑制血管平滑肌和血管内皮细胞的过度增殖。基因突变的基因编码BMP的II型受体(BMPR2)占遗传的基因标志多环芳烃(39BMPR2],表达下调蛋白表达也被描述在nonheritable PAH (40]。布鲁克等人所做的一项最新研究表明,il - 6压抑BMPR2通过超表达的蛋白表达microRNA集群(17/9241]。小分子核糖核酸转译后的调节机制通过绑定到目标mRNA和通过改变mRNA稳定或影响蛋白质翻译(42]。有趣的是,蛋白质表达的TGFβR2,另一个相同的蛋白质家族的受体,也调节了相同的microRNA集群(43]。这也许可以解释缺乏TGFβR2表达丛状的病灶的患者多环芳烃(44]。微17/92基因的启动子区域C13或f25 STAT3的高度保守的结合位点,一个主要的il - 6信号转导通路(33]。事实上,持续激活STAT3 BMPR2导致压抑的蛋白表达(41]。

而(Ang-1) -Tie2通路是至关重要的胚胎和产后内皮细胞血管生成和涉及到保护行动通过抑制炎症和细胞凋亡45]。该系统在多环芳烃的发病机制的作用知之甚少,但最近的一项研究用老鼠Tie2-deficient发现通过Ang-1-Tie2内皮细胞生存信号通路保护在多环芳烃46]。暴露的il - 6的表达下降Ang-1在肺血管平滑肌细胞,导致内皮细胞减少Tie2活动和合成过度凋亡。

另一方面,STAT3的组成性激活血管平滑肌细胞和内皮细胞从PAH患者的肺组织(47]。在刺激与il - 6,内皮细胞产生CX3CL1 / fractalkine,一个强有力的趋化因子,新兵单核细胞和淋巴细胞进入肺48]。这些单核细胞浸润il - 6的主要来源,但血管平滑肌细胞和内皮细胞产生il - 6和il - 6在刺激(36,49]。综上所述,il - 6促进肺血管重建的开发和发展,通过多种机制导致PAH,。

5。发展中多环芳烃的“击中”的过程

然而,多环芳烃观察小鼠接受il - 6超表达是微妙的,但血液流动和组织学上引人注目的缺氧暴露(36,50]。相比之下,il - 6基因敲除小鼠暴露于低氧是抵抗增加PVR的发展(51]。这是符合“击中”理论的多环芳烃的发病机制,应对环境或内源性触发是增强感染人群的52]。例如,暴露在含血清素的或炎性压力产生一个增强BMPR2缺陷小鼠肺高血压反应(53]。因此,生产过剩的il - 6可能只有最小的影响多环芳烃的发展,但是与其他因素相结合来提高对肺血管重建,如缺氧和血管病变在仪,似乎协同效应导致的发展重要的多环芳烃。

il - 6的贡献中多环芳烃可能不同的发病机制相关的条件。在这方面,循环SSc患者il - 6水平增加,增加的水平与多环芳烃的存在(28,54]。此外,支气管肺泡灌洗液的il - 6水平也增加了患者的SSc无论存在与否的间质性肺疾病(55]。il - 6产生十分在体外受影响的皮肤成纤维细胞和肺泡巨噬细胞来自患者SSc [56,57]。这些发现表明SSc患者的肺组织一起总是暴露在il - 6。这或许可以解释为什么流行的PAH患者是最常见的SSc ctd。

6。总结和未来的角度

目前的治疗策略PAH集中在肺血管内皮和平滑肌细胞调节作用的语气和增殖。通过使用这些现代PAH药物,治疗PAH患者经历了一个非凡的进化甚至仪,但PAH仍然是一个慢性的疾病没有治愈。更好地了解潜在的病理生理学的肺脉管系统需要更好的治疗。在这方面,病态的发现异常增殖的平滑肌和内皮细胞分泌生长因子表达增加,如VEGF和血小板源生长因子(PDGF)在PAH造成转变范式这一疾病的治疗策略(58]。伊马替尼的功效,一个典型的PDGF受体信号传导抑制剂,在严重的患者多环芳烃(59- - - - - -61年),二期多中心临床试验患者的伊马替尼的多环芳烃在美国和欧洲已经完成,正在等待的结果。另一方面,我们的病例报告表明,il - 6对多环芳烃另一个潜在的治疗目标。

总之,这份报告描述了我们的经验使用叫MCTD和PAH患者。这种治疗的基本原理来源于许多基本的研究表明il - 6的关键作用促进肺血管重建和多环芳烃的顺向发展。il - 6封锁的概念,使用多环芳烃是预防和逆转肺血管重建,而不是长期的肺动脉血管舒张。我们认识到单个病例报告的局限性,但我们相信,il - 6的封锁信号可能是一个有前途的新疗法PAH,尤其是CTD的上下文中。进一步研究il - 6的封锁在PAH患者和没有CTD是必要的。

确认

作者感谢Fumio Sakamaki博士,Saiseikai中心医院,提供详细的对病人临床资料。本文是由一个棘手的疾病的科研补助金支持日本卫生部、劳动和福利。

引用

1. r . Condliffe d·g·基利a . j .孔雀et al .,“结缔组织疾病有关的肺动脉高血压在现代治疗时代,“美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷179,不。2、151 - 157年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. 诉d Steen和t . a . Medsger”变化在系统性硬化症的死因,1972 - 2002,”风湿性疾病上,卷66,不。7,940 - 944年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. k . m .下巴:h . s . Kim和l . j·鲁宾,“右心室肺动脉高压,”冠状动脉疾病,16卷,不。1,十三至十八页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. e . t . Koh·李·d·d·最终和m . Abu-Shakra”肺动脉高压在系统性硬化症:分析17个病人,”英国风湿病学杂志》上的,35卷,不。10日,989 - 993年,1996页。视图:谷歌学术搜索
5. m·亨伯特o . Sitbon, g . Simonneau“治疗肺动脉高血压,”《新英格兰医学杂志》上,卷351,不。14日,第1473 - 1425页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. r . Budhiraja r . m .立筋和p . m .哈桑,“在肺动脉高血压内皮功能障碍,”循环,卷109,不。2、159 - 165年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. s . m . Kawut d . b . Taichman c . l . Archer-Chicko h . i Palevsky和s e . Kimmel”肺动脉高血压患者血液动力学和生存相关的系统性硬化症,”胸部,卷123,不。2、344 - 350年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. m·r·费舍尔s c·拉·h·c·冠军et al .,“scleroderma-related与特发性肺动脉高压临床差异。”关节炎与风湿病,54卷,不。9日,第3050 - 3043页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. e . Hachulla Carpentier p, v . Gressin et al .,“死亡的风险因素和系统性硬化症患者的3年生存:法国ItinerAIR-Sclerodermie研究”风湿病学,48卷,不。3、304 - 308年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. e . Hachulla d . Launay a Yaici et al .,“肺动脉高血压与系统性硬化患者功能二类呼吸困难:轻微症状,但严重的结果,“风湿病学卷,49号5,940 - 944年,2010页。视图:谷歌学术搜索
11. 答:汉姆和b·a·彼得森”Castleman病。”目前在血液学的意见,14卷,不。4、354 - 359年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. k .吉崎康宏认为,t .松田:Nishimoto et al .,“致病意义的白细胞介素- 6 (il - 6 / BSF-2) Castleman病,”血,卷74,不。4、1360 - 1367年,1989页。视图:谷歌学术搜索
13. a . Katsume h .齐藤y Yamada et al .,“Anti-interleukin 6 (il - 6)受体抗体抑制Castleman病症状出现在转基因小鼠il - 6等”细胞因子,20卷,不。6,304 - 311年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. y . n . Nishimoto Kanakura, k Aozasa et al .,“人性化anti-interleukin-6受体抗体治疗男性Castleman病,”血,卷106,不。8,2627 - 2632年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. j . Soulier l . Grollet大肠Oksenhendler et al .,“卡波济氏肉瘤相关herpesvirus-like DNA序列在多中心Castleman病,”血,卷86,不。4、1276 - 1280年,1995页。视图:谷歌学术搜索
16. a . Gessain a . Sudaka j . Briere et al .,“卡波济肉瘤相关herpes-like病毒(人类疱疹病毒8)的DNA序列在多中心Castleman病:有相关协会在人类免疫缺陷病毒感染的病人?”血,卷87,不。1,第416 - 414页,1996。视图:谷歌学术搜索
17. t . m .公牛,c·d·酷,a . e . Serls et al .,“主肺动脉高压,Castleman病和人类疱疹病毒8型”欧洲呼吸杂志,22卷,不。3、403 - 407年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. d . Montani l . Achouh a·g·Marcelin et al .,“可逆性肺动脉高血压的艾滋病毒/ HHV8-associated Castleman病,”欧洲呼吸杂志,26卷,不。5,969 - 972年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. k .谷口c . Shimazaki y藤本et al .,“叫是有效的为肺动脉高压与多中心Castleman病有关,”国际血液学杂志》,卷90,不。1,第102 - 99页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. Kellam, s . a . Radkov p .更多和c . Boshoff“卡波济肉瘤相关疱疹病毒的潜在的核抗原目标retinoblastoma-E2F通路和致癌基因hra变换主要鼠细胞,”自然医学》第六卷,没有。10日,1121 - 1127年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. 大肠H.-Y。Cheng j .尼古拉斯·d·s .波纹管et al .,“卡波济肉瘤相关病毒的bcl - 2编码相同器官,人类疱疹病毒8,抑制细胞凋亡,但不二聚化和伯灵顿贝克,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷94,不。2、690 - 694年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. c·d·酷,p·r·拉伊·m·e·伊格尔et al .,“人类疱疹病毒8的表达在原发性肺动脉高压,”《新英格兰医学杂志》上,卷349,不。12日,第1122 - 1113页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. m·亨伯特·g·蒙蒂,f . Brenot et al .,“interleukin-1和血清白细胞介素- 6浓度增加严重的原发性肺动脉高压,”美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷151,不。5,1628 - 1631年,1995页。视图:谷歌学术搜索
24. n . Selimovic学术界。马瑞医生,b·安德森,e . Sakiniene h . Carlsten和b . Rundqvist“生长因子和白细胞介素- 6在肺动脉高压肺循环,”欧洲呼吸杂志,34卷,不。3、662 - 668年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. r·m·立筋m . Chacon l .阿尔及尔et al .,“表达angiogenesis-related分子丛状的病变严重肺动脉高压:证据一个无序血管生成的过程,”《华尔街日报》的病理,卷195,不。3、367 - 374年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. t . Yoshio我。Masuyama: Kohda et al .,”协会白介素6从内皮细胞释放和肺动脉高压在系统性红斑狼疮,”风湿病学杂志》,24卷,不。3、489 - 495年,1997页。视图:谷歌学术搜索
27. t . Nishimaki s Aotsuka h .近藤et al .,“免疫分析肺动脉高压的结缔组织疾病,”风湿病学杂志》,26卷,不。11日,第2362 - 2357页,1999年。视图:谷歌学术搜索
28. p . Gourh f·c·阿奈特s Assassi et al .,“血浆细胞因子在系统性硬化症概要:协会与自身抗体的子集和临床表现,”关节炎研究和治疗,11卷,不。5,R147页,2009年。视图:谷歌学术搜索
29. p . Lesprit b . Godeau F.-J。Authier et al .,“肺动脉高压在诗歌综合症:一个新特性由细胞因子,”美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷157,不。3、907 - 911年,1998页。视图:谷歌学术搜索
30. l . Savale l .你d土堆et al .,“白细胞介素- 6的影响在小鼠低氧诱导肺动脉高压和肺的炎症,”呼吸系统的研究,10卷,p。2009。视图:谷歌学术搜索
31. a . Bhargava a·库马尔n元,m . h . Gewitz r·马修,”鼠肺野百合碱诱导白细胞介素- 6 mRNA表达”,心脏病,1卷,不。3、126 - 132年,1999页。视图:谷歌学术搜索
32. Miyata m . m . Ito t . Sasajima h . Ohira和r . Kasukawa”效果的5 -羟色胺受体拮抗剂在老鼠interleukin-6-induced肺动脉高压,”胸部,卷119,不。2、554 - 561年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. 岸本t”, il - 6:从发现到临床应用,”国际免疫学,22卷,不。5,347 - 352年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. 饰面的g . g . f .卡普纶s . Stewart et al .,“在肺动脉高压血管病变的病理评估,”美国心脏病学会杂志》上,43卷,不。12日,25 s-32s, 2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. r·m·立筋树林,d . b . Badesch和n . f . Voelkel“旺盛的内皮细胞生长和炎症的元素出现在肺动脉高压的丛状的病灶,”美国病理学杂志》,卷144,不。2、275 - 285年,1994页。视图:谷歌学术搜索
36. m·k·施泰纳o . l . Syrkina n . Kolliputi e . j .马克c·a·黑尔斯和a . b . Waxman,白细胞介素- 6过度引起肺动脉高压,”循环研究,卷104,不。2、236 - 244年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. j . s .姚明,w .翟,y风扇et al .,“白细胞介素- 6的上调表达KDR和刺激人类脑血管平滑肌细胞的增殖,”脑血流量和新陈代谢杂志》上,27卷,不。3、510 - 520年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. c·d·酷,d·肯尼迪,n . f . Voelkel和r . m .态度,“丛状的病灶在肺动脉高压的发病机理和演化与硬皮病和人类免疫缺陷病毒感染有关,”人类病理学,28卷,不。4、434 - 442年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. m .因“肺动脉高血压的分子发病机制,”《临床研究杂志》上,卷118,不。7,2372 - 2379年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. c·阿特金森s . Stewart p·d·厄普顿et al .,“原发性肺动脉高压与降低肺血管的II型骨形态形成蛋白受体的表达,“循环,卷105,不。14日,第1678 - 1672页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. m·布洛克m . Trenkmann r . e .同性恋et al .,“白细胞介素- 6调节骨形态发生蛋白受体的表达通过小说STAT3-microRNA II型集群17/92的途径,”循环研究,卷104,不。10日,1184 - 1191年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. b·p·刘易斯、c·b·伯吉斯和d . p . Bartel”守恒的种子配对,经常在腺苷,表明,成千上万的人类基因微目标,“细胞,卷120,不。1、15 - 20,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. h . Tagawa k . Karube s Tsuzuki k . Ohshima和m .濑户“协同行动的microRNA-17 polycistron Myc和侵略性的癌症发展,”癌症科学,卷98,不。9日,第1490 - 1482页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. m·e·伊格尔·g·r·哈雷·h·a . Golpon n . f . Voelkel和r . m .态度,“微卫星不稳定内皮细胞生长和凋亡的基因内丛状的病灶在原发性肺动脉高压,”循环研究,卷88,不。1,E2-E11, 2001页。视图:谷歌学术搜索
45. a . Papapetropoulos d·富尔顿,k Mahboubi et al .,“通过一种蛋白激酶/存活素而抑制内皮细胞凋亡通路,”《生物化学》杂志上,卷275,不。13日,9102 - 9105年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. l . Kugathasan j·b·雷y邓,e·雷·d·j·杜蒙特和d·j·斯图尔特“angiopietin-1-Tie2通路阻碍而不是促进肺动脉高血压在转基因小鼠中,“《实验医学杂志》上,卷206,不。10日,2221 - 2234年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. f·a·马斯里w . Xu s . a . a . Comhair et al .,“Hyperproliferative apoptosis-resistant内皮细胞在特发性肺动脉高血压,”美国生理学杂志》上,卷293,不。3,L548-L554, 2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. t . Imaizumi h .吉田,k .佐藤晴”的监管CX3CL1 / fractalkine表达内皮细胞,”《动脉粥样硬化和血栓形成,11卷,不。1、15至21,2004页。视图:谷歌学术搜索
49. w·m·哈根k法甘Steudel et al .,”相互作用的白细胞介素- 6和BMP通路肺动脉平滑肌,”美国生理学杂志》上,卷292,不。6,L1473-L1479, 2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. y s m . Golembeski j .西方,恩,和k·a·费根“白细胞介素- 6轻度肺动脉高压和增强小鼠低氧诱导肺动脉高压,”胸部补充6卷。128年,页572 - 573年代,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. l . Savale m . Izikki l .涂,“减毒缺氧肺动脉高压在缺乏白细胞介素- 6基因的老鼠,”美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷175,p . A42、2007。视图:谷歌学术搜索
52. j . h . Newman, r . c . Trembath j·a·莫尔斯et al .,“肺动脉高血压的遗传基础:当前的理解和未来的方向,“美国心脏病学会杂志》上,43卷,不。12日,33 s-39s, 2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. y的歌,j·e·琼斯,h .别府Keaney Jr . j . f . j . Loscalzo和y y。张,“对肺动脉高压的易感性增加杂合的BMPR2-mutant老鼠,”循环,卷112,不。4、553 - 562年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. 佐藤,m .长谷川,k . Takehara“血清白细胞介素- 6的水平和白细胞介素- 10”与总得分系统性硬化患者的皮肤厚度,“皮肤病学的科学杂志,27卷,不。2、140 - 146年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. k·施密特,l . Martinez-Gamboa s Meier et al .,“Bronchoalveoloar灌洗液细胞因子和趋化因子标记和预测结果的间质性肺病在系统性硬化患者中,“关节炎研究和治疗,11卷,不。4,R111页,2009年。视图:谷歌学术搜索
56. c . a . Feghali k . l .泊斯德d . w . Boulware l·s·利维,”在硬皮病发病机制。即影响的白介素6的成纤维细胞培养生产过剩的硬皮病患者皮肤网站,“风湿病学杂志》,19卷,不。8,1207 - 1211年,1992页。视图:谷歌学术搜索
57. b,伽马安基丁酸n .刚毛m . De Bandt et al .,“白介素6分泌单核细胞和肺泡巨噬细胞与肺参与系统性硬化病,”美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷149,不。5,1260 - 1265年,1994页。视图:谷歌学术搜索
58. r·t·Schermuly e·多尼·h·a . Ghofrani et al .,“PDGF抑制实验性肺动脉高压的逆转。”《临床研究杂志》上,卷115,不。10日,2811 - 2821年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. h·a·Ghofrani w·西格和f . Grimminger,”伊马替尼治疗肺动脉高血压。”《新英格兰医学杂志》上,卷353,不。13日,1412 - 1413年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. k·c·帕特森,t·艾哈迈迪a·韦斯曼和h·w·法伯,“甲磺酸伊马替尼治疗难治性特发性肺动脉高血压,”内科医学年鉴,卷145,不。2、152 - 153年,2006页。视图:谷歌学术搜索
61. r . Souza o . Sitbon f .家长,g . Simonneau和m·亨伯特”长期伊马替尼治疗肺动脉高血压。”胸腔,卷61,不。8,736年,页2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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