当归多糖对神经细胞凋亡的影响通过PI3K / AKT通路在脑缺血再灌注损伤

文摘

在目前的研究中,保护作用和机制的当归多糖(ASP)是研究大鼠的脑缺血再灌注损伤(CIRI)。老鼠被随机分为虚假的组,CIRI集团ASP治疗组,ASP和LY294002治疗组。)结果证实的成功诱导CIRI Sprague-Dawley老鼠。与假组相比,神经功能评分、心肌梗死面积的百分比,神经元细胞凋亡,氧化应激,炎症CIRI组显著增加。与CIRI组相比,ASP组的神经功能评分、心肌梗死面积的百分比,神经元细胞凋亡,氧化应激,炎症明显减少了。然而,与ASP组相比,LY294002抑制ASP在CIRI老鼠的影响。CIRI下调PI3K / AKT通路,调节细胞凋亡水平。ASP PI3K / AKT通路激活和bcl - 2蛋白表达,虽然抑制caspase-3,伯灵顿的表情。LY294002可以显著抑制ASP对神经损伤的保护作用和PI3K和Akt蛋白的表达和磷酸化CIRI老鼠。ASP可以有效改善神经功能和神经细胞凋亡的CIRI老鼠通过激活PI3K / AKT信号通路。

1。介绍

脑缺血再灌注损伤(CIRI)是一种脑损伤后缺血性中风(1]。CIRI最典型的特点是短暂缺血后再灌注(2]。神经元凋亡的CIRI造成损害海马和皮层神经元(3]。目前,溶栓疗法是最常见的临床治疗CIRI [4]。然而,灌注增加生产氧化物的活性蛋白质,导致细胞内DNA损伤,氧化应激相关损伤,蛋白质氧化、脂质过氧化,从而进一步恶化的血脑屏障和水肿5]。因此,有必要对post-CIRI寻找新的治疗策略。

中药是一个丰富的生物活性物质,可用于预防或治疗各种人类疾病。在过去的几年里,已经证明,从中药多糖的提取是有益的药理作用与低毒性(6]。当归被用作中药和功能性食品在许多亚洲国家7]。水溶性多糖是孤立的干燥根茎当归和命名当归多糖(ASP)。ASP的活性成分之一当归。它是由木糖、半乳糖、葡萄糖、阿拉伯糖、果糖和葡萄糖醛酸8,9]。ASP已经证明有多种药理作用,与胃肠保护作用、免疫调节作用,造血抗癌活动,抗衰老的,antidamage、抗氧化、抗炎活动10,11]。研究表明,ASP对脑缺血性脑损伤有保护作用。然而,这仍然是一个缺乏相应的研究的影响和具体机制CIRI [12]。

磷酸肌醇的3-kinase / AKT (PI3K / AKT)信号通路的关键成员参与脑组织损伤的过程(13]。PI3K / AKT信号通路中起着重要的监管作用的各种疾病,并参与神经细胞凋亡,氧化应激和炎症14]。一种蛋白激酶抑制细胞凋亡,调节apoptosis-related蛋白质cleaved-caspase-3和bcl - 2细胞凋亡调节器/激活后伯灵顿。LY294002是PI3K的特定抑制剂。本文的目的是研究的影响ASP CIRI神经元细胞凋亡诱导的大鼠和探讨PI3K / AKT通路的机制在ASP的保护作用。

2。方法

2.1。试剂

当归从Yutiancheng药店购买和收集到的最小县,甘肃,集合时间是2019年10月中旬。LY294002购买从热费希尔科学(美国加州)。SOD, MDA、il - 6和TNF -α检测试剂盒购自南京建成生物技术公司(中国南京)。主要抗体caspase-3、bcl - 2、Bax购买从细胞信号技术(麻萨诸塞州,美国),和初级抗体PI3K AKT, p-AKT, GAPDH抗体购自Abcam(英国剑桥)。

2.2。试验协议

2.2.1。ASP的分离和纯化

的材料当归是粉和渗;然后,100克粉添加到800毫升蒸馏水。加热煮沸30分钟和回流后,获得的汤是过滤,滤液冻干。冻干粉的平均收益率约为19%。原油ASP提取使用反复冻融去除蛋白质。通过超滤纯化ASP,透析( kD)、凝胶过滤色谱法(交联葡聚糖G-50),和冻干。然后,纯化的高效液相色谱(HPLC)分析了ASP。20μL ASP是注入水Ultrahydrogel™线性列( )(美国马萨诸塞州)。探测器是水域2410示差折光检测器。0.1纳米的进行洗脱₃0.9毫升/分钟的流量。

2.2.2。脑缺血再灌注大鼠模型的制备(CIRI)

Sprague-Dawley (SD)男性健康大鼠( g体重)是从浙江中医药大学获得的。老鼠有标准饲养条件,和一种适应性喂养一周。这个实验的伦理委员会批准浙江康复医学中心。老鼠CIRI模型建立了李指的方法等。15):(1)麻醉:3%戊巴比妥钠腹腔内注射(40毫克/公斤);(2)术前准备:仰卧位固定的老鼠,和皮肤准备消毒;(3)独立的血管和线程:暴露右侧颈总动脉、颈外动脉、颈内动脉;(4)结扎;(5)插入狭缝;(6)缝纫皮革;(7)术后:略有抬头的卧姿在合适的温度和湿度。虚假的组中,除了尼龙钓鱼线没有插入封闭大脑中动脉,剩下的步骤是相同的模型组。

Hematoxylin-eosin(圆))染色法被用来观察组织病理学变化。虚假的神经元组定期在形状和排列整齐,与特定的差距和完整性;CIRI老鼠四散的锥体神经元细胞尸体肿胀,有液泡的,原子核是简约,和整体排列是无序的,如图1。我们进一步证实CIRI鼠的成功模式。

2.2.3。组织和管理

老鼠被随机分为虚假的操作组,CIRI集团ASP集团(腹腔内注射10毫克/公斤ASP解决方案在CIRI老鼠),和ASP + LY集团(腹腔内注射10毫克/公斤ASP和0.3毫克/公斤LY294002 CIRI老鼠),每组10个老鼠。这是每天服用一次连续两周。

2.2.4。神经功能缺损评分

这个神经赤字规模评估是5点。0点:没有神经功能损伤;1分:左前肢扩展障碍;2分:环绕左走路时;3分:左倾走路时;4分:昏迷;5分:死亡。

2.2.5。检测脑梗死面积的百分比

每组大鼠很快被牺牲了,他们的大脑被分为2毫米冠状切片。大脑切片,悬浮在1% 2、3,去除氯(TTC)和孵化37°C在黑暗中30分钟。线粒体脱氢酶氧化TTC,使生活组织出现暗红色和坏死组织显得苍白。使用ImageJ软件计算脑梗死面积的百分比如下公式: 。

2.2.6款。细胞凋亡检测

膜联蛋白V-PI染色用于检测神经细胞凋亡。每组的脑组织被磨成细胞悬液,在800转离心5分钟4°C,和上层的丢弃。与预冷PBS洗细胞两次,离心机在4°C 800 rpm每次5分钟。丢弃的上层清液,加500μL膜联蛋白V绑定缓冲,移液和混合。加5μL的膜联蛋白V-FITC和10μL (propidium碘(π),轻轻混合,孵化15 - 20分钟在室温下在黑暗中。流式细胞仪是用来检测和分析凋亡细胞的比例。

2.2.7。ELISA检测SOD, MDA、引发和TNF -α水平

老鼠大脑匀浆在3500转离心10分钟上层清液。SOD、MDA、引发和TNF -α水平是由ELISA根据制造商的指示。样品的吸光度值转换为根据浓度标准曲线。

2.2.8。免疫印迹分析

老鼠大脑制成匀浆,加上细胞溶解产物提取总蛋白。蛋白质浓度测定用BCA试剂盒(Beyotime、上海、中国)。量化蛋白质是加载,蛋白质是由sds - page分离,细胞膜是electrotransferred PVDF膜。蛋白质是由5%的脱脂牛奶在室温下密封的两个小时。膜清洗和初级抗体孵育过夜在4°C。本研究中使用的主要抗体caspase-3 (1: 1500), bcl - 2(1: 1000),伯灵顿(1:1000),PI3K(1: 1500),一种蛋白激酶(1:2000),p-Akt(1: 2000),和GAPDH (1: 800)。第二天,膜清洗和二次抗体室温孵育2小时。洗膜后,膜了,成像和定量分析图像实验室3.0软件。GAPDH是作为内部参考。

2.2.9。统计分析

SPSS 17.0软件被用来分析数据和结果表示为 。团体之间的统计学意义使用单向方差分析进行了分析。学生 - - - - - -测试是用来比较两组之间的差异。被认为是在一个意义 。

3所示。结果

3.1。ASP在CIRI大鼠神经功能的影响

ASP净化后,通过高效液相色谱分析。和一个峰值检测,表明纯化ASP是一个齐次多糖(图2(一个))。在每个大鼠神经功能缺损评分检测。如图2 (b)虚假的组相比,神经赤字CIRI组的得分显著增加( )。神经赤字ASP组的得分显著低于CIRI组( )。ASP组相比,大鼠的神经功能缺损评分ASP + LY组显著调节( )。

3.2。ASP对脑梗死面积的百分比的影响在CIRI老鼠

TTC染色法是用于分析每组大鼠的脑梗塞。结果如图所示3。虚假的组相比,脑梗塞面积百分比CIRI组显著增加( )。CIRI组相比,脑梗塞ASP组显著降低( )。ASP组相比,脑梗塞的ASP + LY组增加( )。

3.3。ASP对神经元的影响在老鼠身上CIRI诱导细胞凋亡

膜联蛋白V-PI流式细胞仪是用来检测大鼠大脑神经细胞凋亡。如图4(一)与假组相比,神经元的凋亡CIRI组显著增加( )。CIRI组相比,神经元细胞凋亡明显减少的ASP集团( )。ASP组相比,神经细胞的凋亡在ASP + LY组增加( )。

此外,apoptosis-related蛋白表达被免疫印迹检测。如数据所示4 (b)虚假的集团,而caspase-3和伯灵顿CIRI组大鼠大脑的表达水平显著增加,和bcl - 2蛋白表达显著下降( )。CIRI组相比,caspase-3和伯灵顿ASP组脑组织的表达水平显著降低,而bcl - 2蛋白表达显著增加( )。ASP组相比,caspase-3和伯灵顿表达水平的脑组织在ASP + LY组增加,和bcl - 2蛋白表达降低( )。建议ASP可能保护神经细胞免受损伤和抑制神经细胞凋亡。

3.4。ASP对氧化应激和炎症的影响因素CIRI老鼠

脑缺血通常会导致氧化应激和炎症。接下来,我们分析SOD、MDA、il - 6和TNF -α的水平。如图5虚假的集团,而SOD活性显著降低CIRI组( ),而MDA、il - 6和TNF -α水平大大增加( )。相比CIRI组,SOD活性显著增加ASP集团( ),虽然有显著降低MDA, il - 6和TNF -α在ASP水平组( )。相比ASP组,SOD活性降低的ASP + LY集团( ),而MDA、il - 6和TNF -α水平增加( )。因此,氧化应激和炎症CIRI后发生。ASP已经抵抗氧化应激的作用,减少炎性细胞因子的表达。

3.5。ASP的PI3K / AKT信号通路激活CIRI老鼠

通过免疫印迹分析,关键蛋白质的表达PI3K / AKT信号通路被发现。如图6的表达水平PI3K和p-AKT的比例/ AKT CIRI老鼠ASP组显著增加( )相比CIRI组。ASP组相比,PI3K水平和p-AKT的比例/ AKT表达水平降低( )在ASP + LY组。结果表明,LY294002干预显著抑制的影响ASP PI3K和AKT蛋白的表达和磷酸化CIRI后的老鼠。ASP可能影响神经细胞CIRI老鼠通过激活PI3K / AKT信号通路。

4所示。讨论

中风是一种重大疾病的死亡率和伤残率最高(16]。分为缺血性中风和出血性中风。缺血性中风是由于突然闭塞大脑血管,约占70%的中风(17]。早期和及时的再灌注是最有效的方法来限制梗死和改善临床预后。然而,它也可能导致二次污染和神经元损失等有害影响。二级神经元损失是影响神经功能最关键的因素之一。神经细胞被认为是中枢神经系统的基础上,以及神经细胞的损失是一个金色的长期预后的临床预测因素。神经元CIRI造成的损失是一个复杂的病理过程18如能量衰竭,神经炎症,神经细胞凋亡、氧化应激、钙超载。在这项研究中,结果表明:CIRI老鼠遭受病理症状和特点,包括神经赤字恶化和脑梗塞,诱导神经细胞凋亡、炎症和氧化应激。ASP治疗后,发现ASP对神经损伤的保护作用CIRI老鼠和改善神经功能和CIRI老鼠的脑梗塞。结果部分类似于先前的报道,证实了这种疾病保护ASP。据报道,ASP对急性肝损伤小鼠的保护作用引起的伴刀豆球蛋白a或对乙酰氨基酚(19]。ASP在结肠炎(也有一定的保护作用20.)和心肌细胞(21]。本研究证实了ASP的保护作用从CIRI和扩大了ASP的药理作用。

CIRI后神经细胞凋亡是主要的表现形式。许多研究表明,细胞凋亡的过程中扮演着重要的角色在CIRI [22]。是检测到凋亡bcl - 2蛋白的表达,Bcl-xl表达下调。相比之下,凋亡蛋白如cleaved-caspase-3,伯灵顿,细胞色素c在再灌注后调节(23- - - - - -25]。细胞凋亡的高峰期是短暂缺血后大约24 - 48小时(26]。也有很多证据表明阻断脑缺血再灌注后细胞凋亡的过程有神经保护作用。凋亡蛋白的过度表达,如bcl - 2和Bcl-xl,或敲出报价,还和其他蛋白质proapoptotic基因会导致小梗死灶(27]。许多潜在的目标或神经保护药物已报告通过影响细胞凋亡的过程(28]。在这项研究中,人们发现ASP CIRI后可以有效地抑制神经细胞凋亡,抑制caspase-3的表达水平和伯灵顿,增加bcl - 2蛋白的表达,保护神经细胞损伤。ASP的antiapoptosis效果中也得到了证实其他疾病。ASP可以抑制氧化应激软骨细胞凋亡(29日]。在急性肝损伤,ASP抑制肝细胞凋亡在活的有机体内和在体外(30.]。

缺血性中风包括许多病理生理过程之间的相互作用。神经炎症和氧化应激的病理过程中发挥重要作用[31日,32]。神经炎症的一个重要标志是缺血性中风的病理,包括一系列的炎症反应。促炎细胞因子,肿瘤坏死因子-α在脑缺血和中风和il - 6,显著增加(33,34]。在这项研究中,实验结果表明,CIRI后,SOD活性显著降低。MDA、il - 6和TNF -α水平显著增加,氧化应激和神经炎症发生,在ASP组,结果显示显著增加SOD活性和MDA显著下降,il - 6和TNF -α水平,这表明ASP CIRI后有效改善氧化应激和炎症反应。抗氧化作用是ASP的主要特征之一。几项研究已经证实,ASP扮演的角色在活的有机体内抗氧化作用在肝损伤35)、糖尿病(36],结肠炎[37),和尿石病38]。ASP软骨细胞也起到抗氧化的作用在体外(29日]。此外,以往的研究证实,ASP有抗炎作用,类似于这项研究结果。在肝损伤,ASP预处理可以显著减少促炎细胞因子(TNF -水平α,正γ、2、il - 6) [39]。在慢性肾脏疾病,ASP甚至抑制了炎症NF -κΒ信号通路(40]。

PI3K / AKT通路是主要影响细胞凋亡信号通路之一。PI3K / Akt通路起着重要的作用在调节细胞增殖、生长、生存,和血管生成(41]。激活PI3K / Akt通路已经被证明可以减少炎症基因和凋亡蛋白(42]。在现在的研究中,人们发现ASP PI3K / AKT信号通路的激活和对大鼠的保护作用CIRI对神经元损伤,脑梗塞,细胞凋亡氧化应激和炎症反应。然后,ASP被LY294002干预的影响,这是一个特定的PI3K抑制剂。这项研究的结果表明,LY294002抑制信号通路诱导通过ASP,如PI3K和p-AKT蛋白表达,并摧毁了ASP的保护作用。这项研究显示,ASP可能对神经细胞保护作用CIRI老鼠通过激活PI3K / Akt信号通路。

发现ASP可以改善CIRI老鼠的神经生物学功能和脑梗塞。ASP SOD活性增加;降低MDA的水平、il - 6和TNF -α;并显著减轻神经细胞的凋亡激活PI3K / AKT通路。然而,天然产物可能有多个目标的治疗机制和复杂的信号通路。本研究的发现并不足以解释机制CIRI ASP深入,但这一发现表明,ASP和化学药物的合理组合可能会提供一个新思路研究CIRI疗法。总之,ASP CIRI老鼠可能有特殊的治疗效果,为临床CIRI治疗提供理论依据。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者没有利益冲突的声明。

确认

这项工作得到了浙江省自然科学基金(LQ16H270001)和标准化建设中医康复服务能力(2019 gjzgj01-01)。

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