提高抗菌活性的水溶性Nanoformulated山柰酚和Combretastatin多酚化合物

文摘

山柰酚和combretastatin来源于植物来源上的多酚类化合物抗菌活性而闻名。然而,由于他们的大尺寸和水不溶性,抗菌活性是有限的。在这种背景下,目前的研究集中在nanoformulation山柰酚(NF-k)和combretastatin (NF-c)和对水溶解度和抗菌性能的影响。NF-k和NF-c准备使用溶剂蒸发法和彻底评估的形态特征,分子振动,大小,等。基于研究结果,可以看出原始形式的山柰酚和combretastatin药物nanoformulated和完全溶于水。使用粒度分析仪,粒子尺寸的NF-k和NF-c被估计为334 nm和260 nm,分别,这是非常好的相比原始山柰酚和combretastatin(分别为5193 nm和1217 nm)。存在的分子振动NF-k和NF-c经傅里叶变换红外光谱,其中nanoformulated药物显示强度低于山柰酚和combretastatin的原始形式。nanoformulated药物的药物释放动力学进行了使用透析膜的方法,相比之下,他们的原始形式。由于尺寸效应,NF-k NF-c释放多达50%的药物以持续的方式直到50 h显示双重的浓度高于公布的25%的控制。抗菌活性是评估通过测量光密度在600 nm使用紫外可见分光光度计对革兰氏阳性和显示重要的活动金黄色葡萄球菌压力。背后的机制的抗菌活动NF-k和NF-c被详细讨论。ATP-dependent外排泵系统的激活和孔蛋白通道的堵塞可能导致的杀菌活性。我们对射流泵和的理解他们的角色在抗菌活性仍处于早期阶段。没有执行的研究到目前为止使用nanoformulations山柰酚和combretastatin调查他们的角色。这个复杂的决心的确切机制作用对细菌生长在使用nanoformulation药物。我们增加知识的水溶性nanoformulation药物和他们的角色在减少细菌活动将铺平了道路在未来发展中有效的治疗方法。

1。介绍

细菌性疾病是一个重要原因,持续和传染性杀伤力。抗生素似乎优惠策略对细菌性疾病的低成本的充分性和令人难以置信的结果。然而,一些调查给了确凿证据,不可避免的利用抗生素药物促使耐多药菌株的发展。之前的研究结果显示,肠杆菌科微生物耐药基因表达被称为ndm - 1 (1]。抗生素使用的一个重要群体的关注有限转化机械、DNA复制机器,细胞壁的合成。不幸的是,微生物对任何一个电阻可以创建这些方法的活动。微生物耐药性的机制包括酶的表达变化或其他腐败的抗生素,如氨基糖甙类和β内酰胺酶(2),改变细胞的组件,如四环素抗性的核糖体,细胞壁耐万古霉素(3射流泵,清晰度,给不同的抗生素(同步抵抗反对4]。应对开发的多药耐药性菌株,纳米颗粒在韦茅斯的总部工作。然而,纳米粒子的使用是不合适的由于他们的行动方法。间接接触细菌细胞壁促进抗菌活性而不是渗透到细胞,其商业生存能力下降。在这种背景下,更多的注意力都集中在发展小说和令人高兴的纳米粒子与抗菌活性。

山柰酚类黄酮存在于许多蔬菜,水果,和草药,包括葡萄、西红柿、葡萄、茶叶、和西兰花5]。山柰酚展示了几个生物活性,包括抗氧化,抗炎,抗菌,抗糖尿病的,抗癌6- - - - - -10]。Combretastatin A4是一种天然的种在苯酚来源于南非bushwillow (Combretum caffrum)。Combretum物种有抗癌和抗菌活动(11,12]。它们广泛用于治疗梅毒、腹部疼痛、结膜炎、腹泻、牙痛、消化性溃疡、痢疾、黄疸、皮肤、心脏和癌症疾病(13]。然而,很少有研究报道的抗菌活性nanoformulated山柰酚和combretastatin。因此,本研究旨在制定山柰酚和combretastatin nano政权并研究其结构,药物释放动力学,对革兰氏阳性细菌的抗菌活性。

2。材料和方法

2.1。所需的材料

山柰酚(纯≥97.0%),combretastatin(纯≥97.0%),并从Sigma-Aldrich得到了十二烷基硫酸钠。乙醇(99%的纯)购自常熟化工有限公司,有限公司,并从HiMedia Luria-Bertani肉汤购买。正己烷(95%纯)和二甲亚砜(DMSO溶液,99%纯)购自SRL实验室经纪公司。金黄色葡萄球菌获得了从收集Chettinad医院和研究所的研究。

2.2。Nanoformulation山柰酚(NF-k)

山柰酚是nanoformulated使用溶剂蒸发法(图1)[14]。短暂,山柰酚溶解在乙醇达到最后5毫克/毫升的浓度。上述解决方案,一个已知数量的0.2%十二烷基硫酸钠溶液(SDS)添加和搅拌。在不断搅拌,己烷(antisolvent)被添加到混合溶剂的比例和antisolvent维持在1:20。然后,混合物在150 rpm连续搅拌3 h,一夜之间举行30°C。完整的溶剂蒸发后,粉末形成了。它受到各种理化特性的研究来确定形态、大小和分子振动NF-k。

2.3。Nanoformulation Combretastatin (NF-c)

combretastatin也nanoformulated使用相同的溶剂(图2)蒸发的方法。在乙醇作短暂停留5毫克/毫升的浓度combretastatin溶解,这种解决方案,0.2% SDS补充道。在不断搅拌,己烷(antisolvent)添加一滴一滴地的方式保持溶剂的比例和antisolvent 1: 20。混合物在150 rpm连续搅拌3 h,一夜之间保持在30°C。溶剂蒸发后,形成的粉被研钵和研杵碎,受到各种生化的表征过程。

2.4。表征技术

NF-k粒度分布和NF-c测定使用的动态光散射(DLS)技术(美国莫尔文Zetasizer)。nanoformulated药物的粒径分布是记录在100年解散μl (nanoformulation准备到900年μl的溶剂。阐明存在于原始的分子振动和nanoformulated药物,使用傅里叶变换红外(FTIR)光谱与衰减全反射模式。足够数量的样本放置在晶体表面,和NF-k的光谱范围和NF-c被记录在4000厘米¹-500厘米¹(模型BRUKER-ALPHA,德国)使用作品的软件。红外光谱特征官能团特征出现在测试样本来自不同的分子键独特的振动和转动能量。的形态和大小nanoformulated药物使用扫描电子显微镜(SEM)图像分析(日本日立SU3500)。

2.5。溶解性测试

山柰酚和combretastatin都不溶于水的原始形式。nanoformulation之后,这两种药物成为水溶性和通过使用Milli-Q水的溶解度测试进行验证。溶解性测试是由暂停1毫克的NF-k相比,在10毫升Milli-Q NF-c水和原始同行。

2.6。药物释放动力学分析

药物释放动力学分析进行NF-k和NF-c使用透析膜的方法。此外,NF-k NF-c悬浮在水中。相比之下,山柰酚和combretastatin悬浮在DMSO(因为它们不溶于水),放置在透析膜,沉浸在烧杯中装有100毫升的磷酸盐(PBS)。烧杯一直在电磁搅拌器的速度每分钟250转。在指定的时间间隔,一个适当的样本数量的退出了烧杯(新鲜PBS介质所取代)。它分析了使用紫外可见分光光度计在373 nm山柰酚(15)和289 nm combretastatin (16]。吸收值的改善直接影响药物释放的数量PBS的解决方案。

2.7。抗菌活性

NF-k和NF-c革兰氏阳性的抗菌活性金黄色葡萄球菌评估使用紫外可见分光光度计。10毫升的通宵的文化金黄色葡萄球菌应变准备。之后,5毫升的磅肉汤,一夜之间0.3毫升的文化补充道。上面的细菌培养,不同浓度(5μl, 10μl, 20μl, 50μl, 100μl) NF-k NF-c被添加和孵化24 h, 48 h, 72 h 37°C。潜伏期后,光密度(OD)测量记录在600海里。实验进行了一式三份,并使用Excel进行了统计分析。SEM图像的形态学评估记录金黄色葡萄球菌用nanoformulated药物治疗前后。NF-k和NF-c混合的文化金黄色葡萄球菌一夜之间,分别和被孵化在37°C。孵化后,样本离心机,颗粒与PBS收集和清洗三次。PBS洗后,样本固定用2.5%戊二醛溶液2 h。最后,样本落在一个无菌盖玻片和在室温下晾干。所有样本被涂上一层黄金之前记录的微观图像。

3所示。结果

山柰酚和combretastatin植物化学物质nanoformulated通过溶剂蒸发法和受到各种研究。NF-k的溶解度和NF-c准备通过溶剂蒸发法是评估Milli-Q水分散。nanoformulated药物添加到水时,他们容易运输,确保一个亲水的性质(图3(一个))。相比之下,原始山柰酚和combretastatin添加到水时,发现不溶性药物。他们漂浮在水面,验证的疏水性药物(图3 (b))。因此,证实,nanoformulation将毒品从疏水、亲水的润湿行为的性质。

确认nano政权准备NF-k和NF-c微米大小的原始药物相比,DLS测量记录。nanoformulated药物之前ultrasonicated 1 h记录DLS测量。的平均粒度分布控制山柰酚和NF-k被发现5193和334.3 nm,分别有多分散性指数(PDI) 0.497(山柰酚)和0.207 (NF-k)(数据4(一)和4 (b))。同样,粒度分布的控制combretastatin和NF-c 1217 nm和260.5 nm),分别,PDI(图0.503和0.1254 (c)和4 (d))。结果表明,药物的粒径显著减少nanoformulation和PDI低于0.25较低。

红外光谱的原始山柰酚合成NF-k如图5(一个)。原始的光谱山柰酚表现出乐队在3314厘米¹和3420厘米¹o - h键发出,确认的存在。芳香组和切断,碳氢键,C = C, C = O观察到818厘米¹,1177厘米¹,1381厘米¹,1607厘米¹,1666厘米¹,分别。NF-k也显示了类似的红外光谱谱峰在822厘米¹,1177厘米¹,1381厘米¹,1615厘米¹,1661厘米¹归因于芳香组和切断,碳氢键,C = C,分别和C = O官能团。虽然类似的乐队观察频谱纯山柰酚和NF-k,透光率强度源于NF-k低于原始形式。这种现象是由于无定形组分的存在在准备NF-k [17]。非晶组分的存在提高了药物在水中的溶解度比原始山柰酚(18]。此外,获得的峰值为2918厘米¹和2851厘米¹归因于碳氢键伸缩振动源自SDS证实,SDS的长链C分子,这些山柰酚而nanoformulation [19]。

原始的红外光谱谱combretastatin和合成NF-c如图5 (b)。同样,控制的红外光谱谱combretastatin展览一个乐队在传输峰值3510厘米¹o - h键发出,代表了。C = C,碳氢键,切断也观察到1584厘米¹,1329厘米¹,1125厘米¹,分别。在3509厘米NF-c也显示类似的山峰¹,1580厘米¹,1329厘米¹,1125厘米¹,对应地,C = C,碳氢键,和切断,分别与较小强度。也在这里,峰值强度的降低表明一个非晶态结构,提高溶解度和溶解速度比原始combretastatin NF-c。与NF-k, NF-c具有峰值为2918厘米¹和2849厘米¹源于碳氢键的SDS拉伸制备过程中,这些连同NF-c。

粒子的大小和形态NF-k和NF-c评估通过SEM显微图(数字6(一)和6 (b))。从扫描电镜图像,是推断NF-k的大小范围内~ 270 nm spherical-shaped结构,而NF-c还显示near-spherical-shaped结构与尺寸范围内~ 250纳米。nanoformulated药物有一定程度的单分散性,这是一个重要的药物开发的先决条件。

原始的药物释放动力学分析和nanoformulated药物进行阐明的优越性nanoformulated药物在原始药物(数字7(一)和7 (b))。结果显示高达52%的释放NF-k药物50 h,而山柰酚版本仅为25%。同样,47% NF-c 50 h被释放,而combretastatin版本只有24%的药物。的结果,推断,其组成分子的nanoformulated药物释放更多比他们的原始形式。此外,药物释放动力学NF-k比NF-c。

NF-k和NF-c在不同浓度的抗菌活动被记录评估对革兰氏阳性的OD值600海里链球菌球菌并与控制(没有药物)。在浓度5μl, 10μl, 20μl, 50μl, 100μl, NF-k显示OD值为0.4,0.39,0.38,0.32,和0.25,分别和NF-c显示OD值为0.49,0.47,0.43,0.45,和0.36,分别经过24小时的孵化,而控制显示OD值为0.52。同样地,72 h后,NF-k和NF-c显示OD值0.3和0.45的5μ的0.24和0.35 l浓度和OD值100μl浓度(数据8(一个)和8 (b))。结果证实,NF-k和NF-c显示突出的抗菌活性显示相当大的OD值减少由于细菌生长的抑制作用。

细菌细胞的SEM显微图记录之前和之后用nanoformulated药物治疗,并显示为数字9(一个)- - - - - -9 (c)。从控制试样的显微图,很明显金黄色葡萄球菌球形形态有高度的增长(图9(一个))。然而,细菌数量与nanoformulated药物治疗后,被发现的抗菌活性下降归因于nanoformulated植物化学物质(数字9(一个)和9 (b))。

4所示。讨论

山柰酚和combretastatin是不溶于水17),溶于有机溶剂DMSO溶液和乙醇。然而,据报道,差水溶性药物通过nanoformulation[显示更好的溶解性18,19]。Bhawana et al。20.)通过nanoformulation改善姜黄素在水中的溶解度,更有效的抗菌活性比姜黄素在DMSO暂停。改进的活动是由于粒径的减少。nanoformulated姜黄素大小40 nm,远低于姜黄素溶解在DMSO,显示800海里。粒度20倍下降导致改善细胞的扩散和更高的吸收,导致更好的抗菌功效nanoformulated药物。钱等。17山柰酚的生物利用度提高了2.92倍,通过制备nanosuspension的原始山柰酚。在目前的研究中,山柰酚的大小和combretastatin wasreduced明显通过溶剂蒸发技术。从获得的结果,是清除山柰酚的大小和减少combretastatin显示~ ~ 15倍和5倍,分别,而nanoformulation。在目前的工作,nanoformulated水溶性药物显示优于他们的原始形式。

随着粒度降低,表面能的增加,导致较高的亲水性nanoformulated药物的水介质导致更好的溶解度。

溶剂蒸发技术促进药物的配方nanoregime相对于其他文学技巧。钱等。17]nanoformulated山柰酚通过高压均质化和减少了粒子大小从1737纳米到424纳米。同样,赵et al。21准备combretastatin纳米颗粒。他们报道combretastatin纳米颗粒的粒径直径153纳米。Zhang et al。22)制定combretastatin纳米粒子并指出55纳米直径的大小。沈et al。16)准备PLGA-loaded combretastatin纳米粒子使用nanoprecipitation方法,发现大小减少到208海里。因此,水介质中的溶解度NF-k和NF-c可以归因于其纳米尺度的制度准备通过溶剂沉淀技术,在SDS作为离子稳定剂。此外,pdi NF-k和NF-c都小于0.25,证实了粒子均匀分布,验证溶剂蒸发技术(23]。

红外光谱分析进行了阐明山柰酚和combretastatin nanoformulation时的分子结构发生了变化。以前,一些调查报告NF-k的红外光谱的结果。钱等。17]报道纯山柰酚和NF-k的红外光谱表征。结果表明低强度和没有重大变化的红外光谱峰NF-k相比,纯山柰酚。Telange et al。24]报道纯山柰酚的红外光谱表征和kaempferol-phospholipid复杂。结果表明,山柰酚之间的相互作用与磷脂显示小说高峰相比,纯山柰酚。本研究结果可以同意早期的报告。没有研究报道的红外光谱光谱NF-c combretastatin。

从图3,很明显,NF-k的红外光谱和NF-c显示山峰一样的原始形式,证实了山柰酚和combretastatin分子存在于NF-k NF-c不失去他们的官能团。此外,峰的强度werefound与nanoformulation下降,这验证了纳米粒子的形成。此外,nanoformulation后,额外的峰值出现在SDS分子,这些NF-k和NF-c。SDS存在也提高了nanoformulated药物在水中的溶解度通过其亲水的尾巴。因此,据悉,NF-k的溶解度和NF-c是因为纳米效应和SDS分子的存在。

粒子的大小和形态NF-k和NF-c决定从SEM图像。见前面的文献数据,NF-k和NF-c spherical-shaped结构(15,25]。这可能是由于SDS分子的存在,它能促进胶束的形成而药物可以封装在疏水舱。也获得了类似的spherical-shaped结构kaempferol-loaded卵磷脂/壳聚糖纳米粒子(KAE-LC NPs)当生育酚聚乙二醇琥珀酸被用作表面活性剂Sedef et al。15]。同样,Paramita et al。25)准备near-spherical-shaped hesperetin纳米粒子使用SDS作为表面活性剂。此外,扎et al。26)使用PVA作为表面活性剂准备spherical-shaped combretastatin A4-loaded保利(L-lactide-co-glycolide) (CA4-loaded PLGA NPs)。因此,很明显,SDS表面活性剂分子的存在促进形成spherical-shaped NF-k和NF-c粒子。同时,推断,NF-k的大小和NF-c nano政权,验证溶剂沉淀技术的优越性。

药物释放动力学试验进行了使用透析膜的方法。此前,Sedef et al。15]报道的药物释放动力学KAE-LC NPs (200 nm - 350 nm),结果显示,KAE-LC NPs释放82%的药物在24小时(25°C)。同样,扎et al。26]报道的药物释放动力学CA4-loaded PLGA NPs显示87%的药物的释放17天(37°C)。在目前的调查,结果表明,山柰酚和combretastatin暂停在DMSO释放药物,20%和21%,分别在第一个6 h后,释放速度减慢50 h达到25%和24%,分别。然而,对于NF-k NF-c,更高比例的药物,即。,52% and 47%, respectively, was released in a sustained manner which was found higher than the pristine drugs and lower than the reported nanoformulated drugs. The difference in the release kinetics for nanoformulated medicines with their pristine forms and literature data was influenced by particle size and composition changes. The improved release kinetics of NF-k and NF-c than their pristine forms increase their antibacterial activity. In contrast, the declined release rate than the literature data will allow the safe circulation of nanoformulated drugs in the bloodstream without releasing a lethal amount to the healthy tissue.

NF-k的抗菌活性,分析了NF-c评估孵化后OD值与菌株。对nanoformulated药物浓度抗菌活性的趋势是阐明。另外,很明显,杀菌作用是更高在第一个24小时的潜伏期。活动维持了72 h可能是由于nanoformulated的持续释放药物。SDS的存在并不参与抗菌活性nanoformulation制备过程中的比例,因为他们被发现很低(0.2%)27]。随着文献处理NF-k的抗菌活性和NF-c非常稀缺,细菌生长抑制背后的机制尚未透露。然而,通过之前的研究nanoformulated抗菌活性的植物化学物质,很明显,杀菌NF-k活动背后的可能机制和NF-c ATP-dependent外排泵系统的激活或阻断孔蛋白通道。

与原始药物相比,nanoformulated药物有体积小使药物通过细菌细胞壁更舒适的进入。射流泵,这是表面的细胞壁,使细菌控制内部环境的有毒物质,包括代谢、抗菌药物,群体感应信号分子(28]。先前的研究表明射流泵中葡萄球菌是诺拉29日- - - - - -31日]。然而,射流泵需要更多的ATP去除细胞壁内的nanoformulated药物出现。由于连续挤压nanoformulated药物,营养损耗发生的金黄色葡萄球菌在记录阶段应变导致细菌抑制(图10 ())。

另一个可能的机制是NF-k和NF-c块孔蛋白通道细胞壁表面的(32,33]。Achouak et al。34)透露,名叫孔通道调节代谢的营养物质进入细胞的革兰氏阳性细菌。崔和李35)检查的角色名叫革兰氏阳性细菌的抗生素耐药性。他们透露,名叫孔会影响抵抗抗生素的不同类别和维护细胞的完整性。在目前的工作,nanoformulated药物可能会阻止日志中的孔蛋白通道,导致代谢失调阶段导致细菌抑制(图10 (b))。然而,进一步的研究需要在未来知道确切的机制NF-k和NF-c的抗菌活性。

此外,细菌生长的抑制作用是推断SEM图像记录的控制和nanoformulated药物治疗细菌培养。从结果,控制显示了圆形,高度密集的细菌结构确认的存在金黄色葡萄球菌一个光滑的表面(图9(一个))。然而,治疗后NF-k NF-c,细菌的数量却一直在下降以扭曲的表面充实nanoformulated药物的抗菌活性数据9 (b)和9 (c))。正如前面所讨论的,细菌生长抑制作用可能是由于激活ATP-dependent射流泵系统或/和孔蛋白通道的堵塞。同时,要指出的是,细菌比NF-c NF-k人口较低,通过获得的OD值。

5。结论

在目前的研究中,NF-k和NF-c合成使用溶剂蒸发法和特征使用DLS,红外光谱,扫描电镜。药物释放动力学试验证实NF-k和NF-c释放药物明显比控制50 h。目前的研究验证细菌抑制nanoformulated药物的性质。背后的可能机制nanoformulated细菌生长抑制的药物可能是由于激活ATP-dependent外排泵系统的细菌或/和阻止孔蛋白通道纳米药物,破坏新陈代谢造成细菌的抑制作用。将来需要进一步well-deliberated研究阐明NF-k和NF-c的抗菌性能。

数据可用性

生成的数据集和/或分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者要感谢Balasubramanian t博士教授,尊敬的校长,Smt。美国Jeyendra Saraswathi、注册和管理Chettinad研究和教育学院(被认为是大学)提供设施来执行这项研究。这项研究受到了美国科学和科技与工程研究委员会(DST-SERB),印度政府,新德里(格兰特数量:EMEQ / 2018/000882)。

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