复杂抗癌疗法的多组分纳米复合材料：聚集过程对其功效的影响

摘要

制备抗癌治疗的多组分纳米复合材料，特征，并测试其抗肿瘤功效。水溶性星状葡聚糖 - 移植物 - 聚丙烯酰胺共聚物用作用于产生光动力和组合（光动力+化疗）抗肿瘤疗法的聚合物基多组分药物递送系统的纳米片。通过透射电子显微镜和动态光散射在25和37℃下研究具有掺入金纳米颗粒和光敏剂的三组分纳米复合材料以及由多柔比星的另外装入聚合物纳米纳薄物中的四分组分。测试纳米复合材料的光动力学细胞毒性，用于乳腺癌MCF-7 / s的细胞系。三组分纳米复合材料表现出比四组分的效率更高。通过引入另外的组分引起的聚集过程解释了四组分系统的活性的降低，这导致聚合物大分子的亲水性 - 疏水平衡降低。

1.介绍

实际的癌症统计数据表明需要创新的方法，包括纳米技术，高效癌症诊断和治疗。目前，恶性肿瘤的治疗用放射线，过热（热疗），过量的氧气（氧合过度），以及一些有害化学物质或诱变剂[1］．为了改善治疗方法，研究人员将各种抑制作用与癌细胞相结合。有时，抗癌药物使用几种方法来破坏肿瘤[2］．

在光热疗法(PTT)和光动力疗法(PDT)中，金属纳米粒子的热产生和光敏化剂(PS)的活化是对特定波长的照射的响应。最近的研究表明，同时使用PTT和PDT可获得协同效应[3.那4.］．细胞毒性光热加热与反应单次氧气一起触发凋亡和坏死性癌细胞死亡[2那5.］．多功能等离子体纳米颗粒和荧光光动力学剂的组合通过近红外激光激活的是研究的主题，令人鼓舞的结果[3.-6.］．

已知金纳米颗粒（AUNP）是具有良好生物相容性和化学不活跃的光热试剂。它们的表面等离子体共振（SPR）效应在将光转换为热量的高效高效，这导致热疗[7.］．通过控制颗粒的几何参数，例如尺寸和形状，可以将AUNP的SPR峰值调节到近红外区域。8.］．高温诱导的细胞毒性在42℃下发生在1小时内，这可以使用较高的温度缩短[9.］．而且，由于肿瘤的渗透率和保留效应增加，肛周组织可以容易地积聚在肿瘤组织中[10.］．

AuNPs与癌细胞结合后，会增加细胞产生的活性氧，从而影响细胞功能[11.］．然而，AuNPs更常用作光敏剂的载体。大多数光敏剂的分子是疏水的，它们需要传递系统来完成它们的癌症治疗效果[12.那13.］．为了增加PS在肿瘤中的积累，建议将其与金纳米颗粒结合，金纳米颗粒对肿瘤组织具有热带性，可以作为PS分子的载体[10.］．一些科学小组报告说，金纳米颗粒不仅增强了PS的积累，而且还促进了活性氧物种的发展[14.］．他们证明，与自由光敏剂相比，复合化合物AuNPs/光敏剂/相转移试剂实现了更高的单重态氧物种生成[15.］．

目前在可溶性状态下具有特殊特征的水溶性聚合物的药物递送的现代进展[7.那10.］．这些聚合物不仅可以作为细胞毒性分子的载体，而且可以作为不同纳米级物体的载体。有证据表明，同时使用聚合物载体金属纳米粒子和疏水有机物质[16.］．产生聚合物纳米系统以实现受控药物释放并靶向疏水药物的递送[17.那18.］．在某些情况下，通过使用具有相互增强组分的聚合物 - 药物缀合物可以增强对癌细胞的可思想有害影响。如图所示体外恶性细胞系MT-4的实验，葡聚糖 - 移植物 - 聚丙烯酰胺基质中的AuNP和光敏剂氯庚烷组成的纳米复合材料表现出与游泳剂相比的光动力效率的两倍增加[19.］．

纳米技术可以创造新的多组分药物传递系统，包括几个组成部分，例如，金属纳米粒子、光敏剂和抗癌化学剂纳入聚合物基质。在这里，我们专注于合成和研究纳米复合材料，包括用于PTT的AuNPs，用于PDT的Chlorin e6，以及用于化疗的阿霉素载于水溶性聚丙烯酰胺基聚合物。这项研究的主要目的是了解在生理温度(25°和37°С)下多组分纳米体系形成的过程。

2。材料和方法

2．1．聚合物纳米载体与纳米系统合成

2.1.1。试剂

从Sigma-Aldrich（USA）购买四氯硼酸，硼氢化钠和汉克的平衡盐溶液。从Serva（德国）获得二甲基砜（DMSO）。所有试剂都是分析纯度，无需进一步纯化即可使用。

使用氯e6（CE6）（Santa Cruz Biotechnology，USA）和盐酸多柔比星（DOX）（DOX）（Sigma-Aldrich，USA）而无需进一步纯化。

在需要时使用双蒸馏水。

2.1.2。聚合物Nanocarrier

将共聚物葡聚糖 - 聚丙烯酰胺（D-G-PAA）以阴离子形式用作金纳米颗粒合成的聚合物基质，以及制备纳米系统的纳米系统，含有AUNP，光敏剂CE6和DOX。在[综述中，在[中，在[中的致态共聚物D-G-Paa的致微分子结构的合成和特性20.］．D-G-PAA有葡聚糖核心（ g/mol)，接枝5条PAA链。D-g-PAA的平均分子量(Mw)为2.15·10^6.g/mol，旋转半径(Rg) 85 nm，多分散度(Mw/Mn) 1.75。该共聚物通过碱性水解得到阴离子形式:将2g D-g-PAA溶于200ml蒸馏水中，再加入所需量的NaOH溶液。将混合物保存在50°C的水浴中。探针在30分钟内取，用丙酮沉淀。所有样品均经过冷冻干燥处理。

与光散射偶联的尺寸排阻色谱法用于聚合物样品表征。通过使用由LC-10AD Shimadzu泵组成的多校准装置进行SEC分析（吞吐量0.5ml·mn^－1），来自水的自动喷射器WISP 717+，3耦合30厘米 - Shodex OH-PAK（803HQ，804HQ和806HQ），来自Wyatt技术的多个光散射探测器黎明F，以及来自水的差动折射仪R410。含有0.1米纳米的蒸馏水_3.作为洗脱剂。用水解样品的电位滴定法分析了非离子样品向离子形式的转换程度。水解共聚物羧酸基团的含量约为37% [20.］．以下将以阴离子形式出现的共聚物D-g-PAA命名为聚合物。

2.1.3。纳米聚合物/AuNPs的合成

Au前驱体(四氯金酸)在25℃的聚合物水溶液中通过化学还原反应合成AuNPs。首先将0.05 ml四氯金酸溶液(0.1 M)加入到1ml聚合物溶液(1mg /ml)中搅拌20 min。然后，0.1 ml NaBH水溶液_4.注射溶液（0.1μm）。最终解决方案转动红宝石红色，从而表明形成AUNP。Au溶胶在整个聚合物/ aUnps指定。

2.1.4。纳米系统聚合物/ AUNPS / CE6的合成

光敏化器CE6是一种差的水溶性物质[21.]，在DMSO中制备Ce6原液(0.182 mg/ml)。然后，将0.55 ml该溶液与0.27 ml蒸馏水混合。最后，将混合物加入1.15 ml的Polymer/AuNP纳米体系中，不断搅拌。由此得到了一种三组分纳米体系，命名为Polymer/AuNPs/Ce6。

2.1.5节讨论。纳米体系聚合物/AuNPs/Dox的合成

为制备含化疗药物的三组分纳米体系，将0.27 ml Dox溶液(0.147 mg/ml)与0.55 ml蒸馏水混合;然后，将混合物加入1.15 ml金溶胶(聚合物/AuNPs)中，不断搅拌。该系统被命名为聚合物/AuNPs/Dox。

2.1.6。纳米聚合物/AuNPs/Cе6/Dox的合成

使用在聚合物溶液中合成的Au Sol制备四组分纳米系统。在恒定搅拌下将0.27ml DOX（0.147mg / ml）和0.55ml CE6（0.182mg / ml）溶液加入1.15ml聚合物/ aUNP溶液中。该系统被指定为聚合物/ AUNPS /Cе6/ dox。

2.2。方法

2.2.1。透射电子显微镜（TEM）

AuNPs的观测使用了两个tem, Tecnai G2 (ssCCD Eagle Camera)和CM12 (FEI, Eindhoven Netherlands) (Megaview SIS Camera)。样品制备使用带有普通碳膜的铜栅格(Elmo, Cordouan Technologies, Bordeaux, France)。一个5μL沉积L滴并烧制1分钟，然后用一块滤纸除去过量的溶液。

2.2.2。动态光散射（DLS）

DLS测量使用Zetasizer Nano ZS90 (Malvern Instruments Ltd.， UK)进行。该装置包含一个波长为632.8 nm的4 mW He-Ne激光器。散射光以173°(后向散射)的角度被检测。

用DLS在25和37℃下研究了三组分纳米体系聚合物/AuNPs/Ce6和聚合物/AuNPs/Dox和四组分纳米体系聚合物/AuNPs/Ce6/Dox。在指定的温度下，样品保持5分钟以达到平衡。CONTIN算法对每个温度点至少处理了10条相关曲线[22.］．众所周知，这对于复杂系统获得流体动力直径(HD)分布是可靠的[23.］．

为了正确分析发生在多组分纳米系统中的过程，使用了作者的程序或数据处理[24.］．

2.2.3。纳米复合材料的暗细胞毒性和光菌毒性活性评价

乳腺癌MCF-7 / s的细胞系用于实验。样品是从R.E的人和动物组织系的细胞库中获得。乌克兰国家科学院肿瘤学实验病理研究所，肿瘤学和辐射生物学。悬浮培养物以rpMI 1640（Sigma-Aldrich，USA）的完全营养培养基中的体外生长，其中2％L-谷氨酰胺，10％胚胎血清小牛（ETC; BioWest，France）和40 μg/ml庆大霉素在37°C和含5% CO的潮湿气氛中₂．为了评价纳米颗粒和纳米复合材料的暗细胞毒性，用台盼蓝染色后，在МТТ试验中确定活/死细胞的计算[25.］．

为了体外研究纳米复合材料的光动力学效果，将细胞与不同组合物的纳米系统温育1.5小时，在37℃下孵育1.5小时。将样品从未结合的PS洗涤三次，并用激光在Hanks溶液中照射。之后，将细胞转移到培养基中，并在37℃下温育18-20小时，以进行细胞凋亡或坏死。然后，在MTT测试中测定细胞活力。每个实验重复至少5次。

采用660 nm波长的半导体激光器(PMNP Photonikik Plus, Cherkasy)作为光动力损伤细胞的光源，该激光器与Ce6的最大吸收峰一致。

3.结果与讨论

据报道[26.那27.非离子和阴离子形式的D-G-Paa共聚物不是细胞毒性，并且它们可以被鼠巨噬细胞吸收。将这些聚合物用作碱的碱，用于含有金纳米颗粒的杂种复合材料。检测获得的系统针对乳腺癌MCF-7细胞系和MT-4（人T细胞白血病）细胞系[28.］．结果证明了很低体外即使高剂量也像聚合物/ AUNP样品一样被检查的复合材料的毒性。

我们最近的研究显示了更高的光动力学体内和体外以阴离子形式加入星状共聚物D-g-PAA的AuNPs和光敏剂Ce6的纳米复合材料对MT-4细胞(人t细胞白血病)的效率与基于非离子聚合物对应物的相同纳米复合材料相比[26.］．Also, the D-g-PAA copolymer in anionic form has demonstrated high efficiency as a nanocarrier for anticancer drugs Сisplatin and Doxorubicin when tested against K-562 (human chronic myelogenous leukemia cell line), U-937 (human histiocytic lymphoma cell line), and HeLa cells (cervical cancer) [27.那29.］．因此，我们的想法是创造用于复杂光热、光动力学和化疗的纳米复合材料，即同时合成载有AuNPs、光敏剂氯in e6和抗癌药物盐酸阿霉素的聚合物基纳米复合材料。

对于D-G-Paa共聚物的合成，使用铈离子诱导的氧化还原引发方法[20.］．平均葡聚糖分子移植物的平均数量（ ）依赖于Ce（iv）离子与葡聚糖分子的比例[20.];这个值等于5。Ce(IV)的引发机制是基于螯合配合物的形成，而螯合配合物分解时在多糖主链上生成自由基位点。这些活性自由基在丙烯酸单体存在时引发PAA链生长。反应路径如下图所示:

本文讨论了非离子型和离子型支链共聚物葡聚糖接枝聚丙烯酰胺的分子结构特点。20.］．这些共聚物是如葡聚糖核和长聚丙烯酰胺移植物的恒星状。接枝PAA链的平均构象取决于接枝比。对于本作本作中使用的D-G-PAA共聚物，PAA移植物具有类似蠕虫的构象。在皂化后获得该共聚物的离子形式。支化的聚电解质在溶液中具有极其膨胀的接枝链构象[20.］．D-G-Paa共聚物的碱性水解不伴随着通过SEC分析来源和皂化样品证实的无关过程（大分子的断裂或交联）。与它们的线性类似物相比，支链聚合物具有更高的局部官能团浓度。这些结构特性对于生物医学应用是有利的[20.］．

AuNPs合成原位在阴离子形式的D-G-Paa水溶液中。根据TEM数据，聚合物/ AUNP系统含有2-11nm的金颗粒，其尺寸不是完全球形的形状（图1（a））。AUNP的大小分布如图所示1（b）．

对非均相聚合物/AuNP溶液进行DLS分析，发现了几种具有明确最大值的散射物体。根据上述聚合物基体的分子参数，峰值在70 nm处(图)2）对应于装载AuNP的阴离子形式的D-G-Paa的大分子。在加权强度分布上的2-11nm区域的弱发音峰可以归因于AUNP。与大型聚合物线圈相比，大约10nm大约10nm的小金属纳米颗粒的散射强度急剧下降[30.］．这就是为什么小纳米颗粒的强度分布不允许使用DLS评估纳米系统中AUNPS的平均尺寸和多分散性。

采用上述方法制备了三组分聚合物/AuNPs/Ce6、聚合物/AuNPs/Dox和四组分聚合物/AuNPs/Ce6/Dox纳米体系，然后进行离心。上清液的吸收光谱显示溶液中没有Ce6和Dox，表明其完全并入聚合物纳米载体中。这些纳米复合材料被用于DLS和体外抗癌检查。

图中显示了三组分聚合物/AuNPs/Ce6纳米体系中散射纳米物体在不同温度下的尺寸分布3（a）和3（b）．DLS数据在该系统中展示了在25°С中的几种类型的散射纳米喷射物（图3（a）黑色曲线)。第一个最大值对应10 nm左右的AuNPs。第二个最大值可以归因于单个aunp负载的大分子，线圈直径接近70-80 nm。第三个最大值涉及含有AuNPs的大分子聚集物的存在。这些纳米物体的大小等于200-500纳米。该纳米系统的尺寸特征变化发生在37°С。在100 nm以上的尺寸范围内有两个明显的峰，这表明了聚集体的重组(图)3（b）黑色曲线)。与其他纳米体系相比，聚合物/AuNPs/Ce6体系中较小粒径(100-200 nm)的聚集体比例显著。这可能是由于聚合物纳米载体接枝体之间的氢键在37°С处部分破坏所致。然而，金纳米粒子的大小和纳米物体的大小对应的单个大分子与aunp合并没有变化。

根据在25°С的实验中获得的DLS数据，该样品含有10nm的AUNP，含有掺入的AUNP（60-70nm）和其大分子聚集体（约100个）的单独聚合物宏观-110nm和500 nm）（图3（a），红色曲线）。与聚合物/ AUNPS / CE6纳米系统相比，聚合物/ AUNP / DOX纳米系统中的聚集过程更为显着。随着温度的增加至37°С，纳米系统的尺寸特性的变化是注册的，即，发生最大的聚集体的尺寸的减小（图3（b），红色曲线）。这些变化可能是由两个过程引起的 - 破坏一些聚集体或大分子线圈的压缩。然而，后一种过程似乎不太可能，因为不加入可与聚合物的官能团结合的另外的组分。AUNP的尺寸和纳米迹象的尺寸，其由具有掺入的AUNP的单独大分子组成，不会改变。

对于聚合物/AuNPs/Ce6/Dox纳米体系，在25°С处的DLS曲线上有几个散射物体(图5)3（a）蓝色曲线)。AuNPs的大小为10 nm，单个大分子与AuNPs的合并(约60-70 nm)，及其聚集(100-200 nm和约800 nm)可以观察到。与上面描述的相比，这种纳米系统中聚合能力的增加似乎是聚合物宏观线圈中所包含的组件数量增加的结果。这导致了聚合物分子的疏水-亲水平衡的变化。由于亲水丙烯酰胺和羧酸基团被Ce6和Dox分子阻断，聚合物负载所考虑的组分变得更加疏水。

在37°С中，聚合物/ AUNPS / CE6 / DOX纳米系统的散射物体大小没有显着变化。观察到最大聚集体的流体动力半径的一些降低（图3（b）蓝色曲线)。由于聚合物纳米载体的移植物之间的内部和外部氢键部分和外部氢键部分破坏，它可能是由纳米系统的重组引起的。AUNP的大小和由具有AUNPS的单个大分子组成的纳米喷射的大小不会改变。然而，与研究温度的三组分纳米系统相比，四组分纳米系统中的聚集能力的增加是显而易见的。作为一个整体，四组分纳米系统聚合物/ AUNPS / CE6 / DOX含有与聚合物/ AUNPS / CE6和聚合物/ AUNPS / DOX纳米系统中更大的大小的大小分子聚集体。

聚合物/金纳米粒子/的Ce6和聚合物/纳米金/的Ce6 / Dox的纳米系统用于对MCF-7 / S乳腺癌细胞其PDT和暗的细胞毒性进行了试验。测试纳米系统的组合物如表所示1．纳米复合材料1和纳米复合材料2预合成并保存在冰箱中。在聚合物/AuNPs/Ce6组合物与培养细胞混合前10分钟，通过“即位”方法制备纳米复合材料3。如图所示，在研究浓度下，单个聚合物和载有AuNPs的聚合物对癌细胞没有显著的细胞毒性作用。

在“控制”实验中，对癌细胞进行相同的操纵，但不添加纳米复合材料。结果表明，MCF-7 / S细胞对纳米复合材料1和2不敏感而没有外部照射（图4.，蓝色酒吧）。“暗”措施展示了与添加研究纳米复合材料的细胞的存活率相同的结果，并在“对照”实验中。

然而，PDT后注册了纳米复合材料1的毒性特性的显着增加（图4.、红酒吧)。纳米复合材料2与纳米复合材料1含有相同数量的Ce6，但纳米复合材料2比纳米复合材料1在体外照射后细胞的存活率要高得多。与三组分纳米复合材料1相比，四组分纳米复合材料2的效率显著降低，这可能是含有该体系活性成分的大分子线圈聚集增加的结果。“临时”制备的纳米复合材料3与纳米复合材料2相比，尽管成分含量相同，但表现出更高的功效。这可能是由于添加dox的分子在10min内没有完全融入聚合物。系统没有达到平衡。因此，纳米系统3中可以存在游离Dox，解释了PDT实验中对肿瘤细胞的一些“暗”毒性作用，以及对细胞死亡的较高结果(图)4.，蓝色酒吧）。

当这些成分的数量增加时，载有活性成分的聚合物纳米系统的效率降低对癌症细胞的损害也显示出类似的效果[31.］．据[27.]，水溶性聚合物纳米载体如葡聚糖接枝-(聚丙烯酰胺-共聚丙烯酸)载化疗物质顺铂对癌细胞表现出高毒性。然而，当共聚物与AgNPs和顺铂同时共轭时，三组分纳米体系显示出较低的细胞毒性效应[27.]，这是由多组分系统中的聚合过程引起的。

4.结论

它显示在当前的工作中，即聚合物的多组分纳米系统聚合物/ AUNPS / CE6在PDT中表现出高功效，但是将第四组分DOX加入该复合材料导致抗肿瘤功效降低。四组分系统聚合物/ AUNP / CE6 / DOX中聚集过程和聚集体的聚集体似乎在PDT中导致治疗效果降低。

光动力治疗纳米系统的发展是目前生物医学研究的重点。由于纳米技术的成就，可以提高癌症治疗的有效性，该纳米技术提供了开发复杂的治疗复合材料的机会，但是使用多组分纳米系统需要深入了解在其制备中发生的过程以避免一些聚集。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据包括在文章中。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

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