温度对药物释放的影响:喷雾干燥制备5- fu -羟基磷灰石-明胶聚合物复合材料及其体外动力学分析

摘要

本研究在模拟体液(SBF)存在下制备了5-氟尿嘧啶- (5-FU-)载羟基磷灰石-明胶(HAp-GEL)聚合物复合材料，研究了温度和交联剂对药物释放的影响。该复合材料以戊二醛(GA)为交联剂，在pH 7.4和温度37℃下通过湿沉淀法制备。研究了不同剂量戊二醛对药物释放谱的影响。采用喷雾干燥器对5-FU进行包封(载药)，在32℃、37℃和42℃条件下测定HAp-GEL复合材料中5-FU的释药量。采用不同的数学模型研究了该药物的释放机理。采用x射线衍射、热重分析、傅里叶红外光谱和扫描电镜对复合材料的形貌和结构进行了分析。结果表明，对于HAp-GEL复合材料，在三种温度下，随着GA含量的增加，初爆率降低。进一步，研究了三种动力学模型，并确定所有的复合材料最适合Higuchi模型。由此可见，载药HAp-GEL复合材料在给药方面具有广阔的应用前景。

1.介绍

羟基磷灰石(HAp), Ca₁₀(PO₄）₆(哦)₂)是在骨骼和牙齿中发现的一种生物材料，具有磷灰石状结构[1，2]．由于其优异的化学稳定性、生物相容性、生物活性、无毒和骨传导性，HAp已被用于合成骨材料和骨和牙齿种植体的生产和药物传递应用[2- - - - - -8]．研究已经描述了多种合成HAp的方法，如水热法[9，10],溶胶-凝胶法[11,微乳液12],降水[13，固相反应[14]和微波[15)方法。然而，HAp的高脆性和刚性结构限制了其临床应用[16，17]．这些机械上的缺点可以通过添加聚合物来克服。因此，许多研究利用天然聚合物，如胶原蛋白、壳聚糖、明胶、海藻酸盐和淀粉基材料来修饰HAp，生产高质量的HAp-生物陶瓷[8，18- - - - - -23]．生物聚合物具有良好的生物相容性、更强的生物降解性和足够的骨传导性[17，24]．在这些聚合物中，明胶(GEL)被广泛用于单独或复合形式的药物释放系统[25]．此外，明胶具有有效的溶胀释放特性，不产生抗原[16]．但其缺点是水溶性高，力学性能低。为了防止其在细胞培养中的溶解性，采用交联法[24]．凝胶的交联提高了其机械强度和热强度。对于明胶的化学交联，可采用戊二醛、甲醛等交联剂。戊二醛(GA)因其成本低、稳定效率高而成为应用最广泛的药剂[26- - - - - -29]．Bera等以不同比例制备HAp-GEL纳米复合材料，并研究其生物相容性。已得出的结论是，使用高浓度凝胶对HAp晶体的覆盖更广，并阻止其晶体的生长[30.]．采用湿化学法制备了HAp-GEL复合微球。HAp-GEL的多孔性提供了高的表面积与空隙区域的比例，使其适合用作药物载体[17，31]．组合GA交联凝胶和HAP的复合免疫溶液膜被设计用于封闭微囊化的胰岛素瘤细胞[32]．Ghorbani等人通过冷冻铸造技术合成了HAp-GEL支架，该支架含有地塞米松负载的聚(乳酸-共乙醇化物)微球。结果表明,HAp-GEL支架拥有必要的功能重新生成缺陷,特别是在低冷冻梯度和大量的机会,和未来的细胞可以作为基础研究评估这些药物释放结构对细胞分化的影响和表达成骨的标记(33]．真正的(34]研制了一种由海藻酸盐和明胶组成的复合创面材料，取代了现有的创面材料。对膜的溶胀行为的研究表明，随着膜中海藻酸盐和羟基磷灰石含量的增加，材料的保水性降低。

由于抗生素系统治疗的不良副作用和高成本，利用载药复合材料进行药物控释的研究变得越来越重要。在受控药物释放系统中，释放曲线从微小的变化开始，然后是最初的爆发性释放，之后释放几乎以恒定的速率继续进行[35]．在利用生物活性物质进行药物释放的研究中，已观察到药物释放与物质的孔隙度和通透性有关[36]．羟基磷灰石的多孔结构类似于骨骼的无机相，因此羟基磷灰石已成为首选的载药物质。hap -肝素/凝胶三层复合材料的研究表明，微球适合长时间控释，载药效率高，在药物释放体系中使用更为方便[37]．Teng等采用油内水乳化法制备HAp-GEL微球，所得微球保证药物分布均匀。孔隙的存在增加了载药能力，便于药物控释[38]．

以往的研究分析了布洛芬、四环素等药物的载药量及其通过含有植入物和纳米颗粒的HAp-GEL复合材料的释放[35，39]．Chen-Dou等人检测了负载二甲胺四环素的HAp-GEL复合材料的药物释放谱，二甲胺四环素是一种半合成的四环素类抗生素。由此得出结论，研究中观察到的稳定缓释可能与明胶和羟基磷灰石开始变形有关[40]．庆大霉素的药物释放概况- [41),胰岛素- [42]，以及维生素D3- (VD3-) [43研究了HAp-GEL微球的释放机制，其释放机制可能是环境液体在微球孔内的吸收，药物/胰岛素/VD3在微球孔内的溶解，液体与药物/胰岛素/VD3一起从孔内释放。本研究中使用的5-FU已被广泛应用于结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、皮肤癌等多种癌症的治疗[44，45]．研究了利用天然和合成聚合物对药物进行包封，以控制5-FU的释放，以最大限度地提高治疗性能和减少副作用。一些用于药物释放的聚合物包括壳聚糖[45),明胶(46),聚(lactide-co-glycolide) [25]，聚（D，L-丙交酯）[47]，聚(甲基二戊酸二甲酯2.1.2)[48和果胶[49]有5-fu。此外，研究人员还研究了控制药物释放，复合物质，如5-FU负载的HAP / PLGA [50),明胶/壳聚糖(51]， alginate/pluronic F127/eudragitRS 100 [52和磁性纳米复合材料[53]．Santos等人使用喷雾干燥器制备了载5- fu的HAp纳米颗粒，得出的结论是HAp单独用于控释还不够[54]．通过改变交联剂的用量来控制5-FU的释放速度[46]．在以GA为交联剂、5-FU为活性原理的凝胶-壳聚糖微球的研究中，发现随着交联剂用量的增加，凝胶-壳聚糖微球的初爆释放率降低[46，51]．研究了载5- fu的HAp/PLGA复合微球的药物释放谱，发现当HAp/PLGA比例不同时，初始爆发释放随HAp比例的增加而减小[50]．

药物释放机制根据许多因素而变化，例如药物载体物质的孔维度[31，键合性，药物/载体相互作用，药物/聚合物变形速度。因此，需要在应用之前确定释放机制[55]．利用药物扩散系数等物理参数可以建立释放动力学的数学模型，也有助于优化释放过程[56]．体外药物释放机制可以通过在磷酸盐缓冲盐水(PBS)或模拟体液(SBF)环境中的测量来确定[57]．肿瘤组织的pH低于正常组织的pH。由于生理环境（〜7.4）和肿瘤细胞（〜5.0-7.0），pH可控药物输送系统已成为热门话题（〜5.0-7.0）。为了达到药物释放，必须先制备稳定的药物递送系统[58- - - - - -62.]．在酸性条件下( ）应用后，药物释放速度加快[63.]．由于代谢率的增加，某些肿瘤组织的温度与宿主的基础温度不同。此外，肿瘤区域的外部加热，例如超声治疗、磁场或光敏成像技术(如放射学和光学成像)，也会引起额外的温差[64.- - - - - -67.]．因此，可以在不同的温度下研究温度对药物释放谱的影响。

本研究在SBF存在下制备HAp-GEL复合材料，并采用喷雾干燥法制备载药复合材料。5-FU被广泛用于治疗不同类型的癌症，被选为药物[44]．以GA为交联剂，采用湿法沉淀法制备复合材料。为观察温度的影响，分别在32°C、37°C、42°C的pH为4.0的PBS中进行药物释放研究。根据0级、1级和Higuchi三种不同的动力学模型评价药物释放谱。采用XRD、TGA、FTIR和SEM对复合材料进行表征。

据我们所知，使用喷雾干燥机对负载5-FU的HAp-GEL复合材料的不同释放温度的影响尚未进行研究。

2.材料和方法

实验阶段包括SBF和PBS的制备，用GA在SBF中生产hap -聚合物复合材料(两种不同的比例为2% ( ）和5% ( )）作为交联剂，5-FU在hap聚合物中使用喷雾干燥器包封(载药)，并在不同温度的PBS培养基中体外药物释放。

2．1．材料

用于HAp-GEL复合材料的明胶、氢氧化钙(Ca(OH)₂，96%)、磷酸(H₃PO₄，85%)、GA等材料是从德国默克公司购买的。5-FU药物从德国Sigma-Aldrich公司获得。用于制备SBF的反应物列于表中1．氯化钠(NaCl)、碳酸氢钠(NaHCO₂)、氯化钾(KCl)、三水磷酸氢二钾(K₂HPO₂O)₄.3H₂O)、六水氯化镁(MgCl₂.6H₂O)、氯化钙(calc₂)、硫酸钠(Na₂SO)和盐酸(HCl)。三(羟甲基)氨基甲烷((CH₂OH)₃CNH₂)由Sigma-Aldrich提供。磷酸二氢钾₂HPO₄)和磷酸二氢钾(KH₂阿宝₄)，分别从Merck和Carlo Erba(德国)获得，用于PBS制备。

2．2．SBF和PBS制备

获得SBF，表中的反应物1按规定顺序加入750 mL去离子水中，37℃持续搅拌溶解。为了防止pH值瞬间上升，(CH₂OH)₃CNH₂被缓慢溶解。加入反应物后，用1 M盐酸将pH调至7.4。25℃保存1 d后，加入去离子水使其体积为1 L。K₂HPO₄(80.2 mL, 1 M)和19.8 mL 1 M KH₂阿宝₄，并混合得到PBS溶液。用去离子水将混合物调至1l，用1m的HCl溶液将混合物调至pH 4.0。

２．３．在SBF介质中制备hap -聚合物复合材料

数字1给出了HAp-GEL聚合物复合材料的制备步骤。分别制备Ca(OH)₂-SBF和H₃PO₄(85%)-GEL-SBF溶液，并在机械搅拌器中37℃、400 rpm下混合2h。将H₃PO (85%)-GEL-SBF溶液以5 mL/min的进料速率注入Ca(OH)₂-SBF中，使溶液中形成HAp晶体。必要时，用1 M HCl或1 M NaOH溶液将溶液的pH值调整到7.4。获得的溶液在37°C和400 rpm下混合2小时，并静置。时效24 h后，HAp晶体生长完成，ga -去离子水溶液(5%/2%)( ）加入交联溶液中，600转/分混合3小时。然后过滤溶液，用3%的硫酸氢钠和去离子水洗涤沉淀的复合材料，去除所有未反应的GA。沉淀过滤后在40℃烘箱中烘干24 h。制备了HAp/GEL质量比为1:1的复合材料，并用2% ( ）和5% ( ）GA-deionized水解决方案。

２.４.喷雾干燥机的包封(装药)过程

75毫克药物溶解在300毫升去离子水中。药液以800转/分混合30分钟。然后加入3 g聚合物复合样品，继续混合。采用喷雾干燥机(Yamato ADL310)在热风入口温度80℃、进料液入口流量5 mL/min、雾化器压力0.1 MPa条件下制备5- fu负载HAp-GEL复合材料。

2．5．体外药物在PBS介质中的释放

称取12毫克载药HAp-GEL样品，加入含20ml PBS的试管中。体外释放研究是在200转的摇动水浴中进行的。复合材料分别在32℃、37℃、42℃的PBS培养基中悬浮，pH值为4.0。在预定的时间间隔(5、10、15、30、45分钟和1、2、3、5小时)，从溶液中提取样品并离心几分钟。每次去除样品后，将新鲜的PBS添加到溶液中。用紫外-可见分光光度计(Jenway 6305)在266 nm波长下测定释放介质中的5-FU浓度。根据获得的吸光度值计算释放累积药物量，并根据零级、一级和通口动力学模型形成释放谱。

2.6。复合材料的表征

通过XRD（Bruker D8 Advance）分析复合材料的晶体。比较TGA（TA SDT Q600）图案由HAP-凝胶（1：1）复合材料的重量损失（％）与温度（°C）曲线组成。通过FTIR（Shimadzu），在800-4000的波数范围内鉴定特征官能团。通过SEM（Quanta Feg 250）观察喷雾干燥的Hap-凝胶复合材料的不同量Ga的形态。

2.7。5-FU的释放动力学

一个合适的动力学模型来描述释放过程有助于深入了解释放特性。由线性方程(1) -(3)用于证实和解释模型药物(5-FU)从HAp-GEL在PBS中的体外释放。使用的型号如下:（一世）零阶 (2)一阶 (3)Higuchi模型 在哪里和药物的累积释放量是否在同一时间 ， 是药物的初始浓度，和 ， ，和为常数，由公式(1）， （2)和(3.)对应于该剂型的结构和几何特征。零级模型描述了一个药物释放速率与浓度无关的系统。一些药物的吸收和消除用一级模型来描述，但在理论基础上很难理解其机理。最后，Higuchi模型将药物释放描述为基于Fick定律的扩散过程，是一个依赖时间的平方根机制。该模型通常适用于不同的几何形状和多孔系统[68.- - - - - -72.]．

3.结果和讨论

3.1。HAP-GEL复合材料的XRD分析

不同GA含量(2%和5% GA溶液)交联的复合材料的XRD谱图如图所示2并表明复合材料中存在HAp。对于图中所示的两个示例2，观察到特征的HAp峰，证实了HAp晶体的形成。除HAp外，未检测到其他磷酸钙相。在2% GA HAp- gel复合材料中，HAp的存在由位于2 Theta ( ）分别为25.94°、31.79°、39.61°、46.66°、49.47°和53.22°。在5% GA HAp- gel复合材料中，在2 Theta ( ）分别为26.01°、31.85°、39.81°、46.67°、49.57°和53.33°。不同GA量的复合材料的XRD谱图具有相似的强度和衍射角，说明GA量对HAp-GEL结晶度的影响不明显。未观察到其他杂质(如CaO或TCP)。这些结果与以前的研究结果一致[73.，74.]．此外，钙离子和(R-COO)^-凝胶群通过共价键相互作用，导致钙凝胶复合物的形成。这种复合物阻止了Ca-P离子的反应，从而抑制了羟基磷灰石的形成[75.- - - - - -77.]．另有210和110个峰结合在一起，这可能是明胶与羟基磷灰石相互作用的结果[41]．

３．２．HAp-GEL复合材料的热重分析

复合材料的热重分析表明，有机含量逐渐下降。HAp-GEL(1:1)复合材料、纯HAp、纯GEL的TGA比较如图所示3.，这是HAp-GEL-2% GA和HAp-GEL-5% GA的失重率(%)随温度(℃)变化的曲线。HAp-GEL复合材料中凝胶相逐渐降解。曲线的第一步与吸附的水分子有关，当温度超过90°C时，水分子消失[78.]．在160℃左右，凝胶分子逐渐开始降解并继续稳定燃烧，直到300℃左右，然后燃烧速率逐渐降低。最后，剩余有机质在520-530℃左右开始热解。当温度达到550℃时，复合材料中只有无机HAp相未降解。该复合材料的逐渐降解和热解特性为了解凝胶在复合材料中的分子内和分子间的相互作用提供了依据。最初的降解可能始于凝胶(一种变性蛋白质)的分子内键的分裂，导致在160℃左右开始的二级结构的丧失[30.]．

HAp-GEL 5% GA复合材料的凝胶比较高。通过在醛基交联剂和凝胶链之间形成共价键，可以提高耐热性、机械性和防潮性[79.]．通过增加交联剂的用量，可以降低复合材料生产过程中凝胶残留在SBF中并经过滤去除的比例。通过这种方式，凝胶与HAp的相互作用量增加。通过热重分析证实，随着交联剂用量的增加，凝胶在复合材料中的保留量增加。

３．３．HAp-GEL复合材料的红外光谱分析

数字4研究了HAp、GEL、5-FU、HAp-GEL 2% GA和HAp-GEL 5% GA复合材料的FTIR谱图。对于HAp-GEL 2% GA复合材料，PO₄条带在1020.39°cm左右⁻¹在υ3模式和961.56°cm⁻¹在υ模式为1，表示已进入HAp阶段。用于HAp-GEL 5% GA, PO₄大约在1018.46υ3模式和〜900υ1模式。波段在3000°cm之间⁻¹和3600°厘米⁻¹是由O-H拉伸引起的，是HAp的特征峰。在3680°cm之间观察到典型的H-O-H波段⁻¹和3840°厘米⁻¹在所有复合材料中，这可能是由自由水分子在HAp表面的结合能引起的。1422.56°厘米⁻¹乐队的υ3模式和873.79°cm⁻¹乐队的υ在HAp-GEL 2% GA复合材料和1419.67°cm⁻¹乐队的υ3模式和874.76°cm⁻¹乐队的υ在HAp-GEL - 5% GA复合材料中，2模式表明CO的存在_3.离子。酰胺I和酰胺II带观察到约1650.17°C厘米⁻¹和1545.05°厘米⁻¹HAp-GEL 2% GA，在1641.49°cm⁻¹和1536.37厘米⁻¹用于HAp-GEL 5% GA。这些都与凝胶的存在有关[46，51，80，81.]．

在数据4 (b)和4 (c)时，加载复合材料中出现新的5-FU峰，与预期一致。在SBF中观察到一些归因于5-FU和离子的额外带。约1400厘米⁻¹（芳香环），与CO的乐队重叠_3.离子，带在870厘米⁻¹(CF=CH组)和3000- 3500cm⁻¹(未键合F基团)显示5-FU [82.]．此外，频带在870厘米⁻¹可以归因于fno_3.结构体 [83.]．对于有GA的样本，交联GA的样本内没有观察到显著差异(图)4）.通过对不同GA含量样品的比较，发现在1650 cm左右的I和II波段的强度⁻¹和1550厘米⁻¹)随GA比的增加而增加。这种情况可以通过TGA结果得到证实(图)3.）.

3．4．载药HAp-GEL复合材料的SEM分析

载药HAp-GEL复合材料的SEM图像如图所示5(一个)和5 (b)．每种复合材料均观察到载药球形颗粒。然而，与纯明胶的形态相似，也观察到邻近的球形颗粒。杂质可导致结块的不规则形状[54，84.，85.]．一般情况下，没有观察到有规律的粒度分布。

未加载HAp-GEL复合材料的SEM图像如图所示5 (c)和5 (d)．在图5 (d)，观察HAP晶须和六边形晶体结构，这是HAP晶体形成的标志[86.]．

3．5．HAp-GEL复合材料的药物释放特性

根据三种不同的动力学模型，在三种不同的温度（32℃，37℃和42℃）下评价Hap-凝胶复合材料的Hap-凝胶复合材料的药物释放曲线。Hap-凝胶2％Ga和Hap-gel 5％Ga的释放曲线如图所示6．在所有复合材料中都观察到双相释放。2% GA和5% GA复合材料(HAp-GEL-5-FU)在32℃下的释药数据显示，在前5 min内，5- fu的释放量分别为40%和35%。对于2% GA和5% GA复合材料，在37℃下5 min内分别释放55%和50%的5- fu，在42℃下分别释放75%和60%的5- fu。这种快速的初始释放速率归因于微粒子表面存在未封装的药物分子或药物分子接近表面(浸没在聚合物基质中)[70]．对于2% GA和5% GA复合材料，药物分别在60分钟和180分钟内几乎完全从复合材料中释放出来。对于HAp-GEL复合材料，初始破裂率随温度的升高而增大。Shirakura等研究了顺铂在水凝胶纳米颗粒中随温度变化的药物释放行为，在42℃时药物释放量最高。这一结果归因于纳米粒子在高温下膨胀导致基体密度降低，从而促进顺铂的逃逸。此外，顺铂的扩散速率可能随温度的升高而增加[64.]．

同样，在其他温度控制的研究中也观察到了同样的结果。因此，温度升高会导致5-FU分子从HAp-GEL复合材料中逃逸，5-FU的扩散速率可能受到温度的影响[65.- - - - - -67.]．在本研究中，在整个释放过程中，释放速率和累积释放率受温度的影响，而5-FU的扩散速率则受分子热运动的影响[70，87.]．如图所示6，所有HAp-GEL复合材料在20-25分钟内均出现初次破裂和50%的药物释放。在生理环境中，5-FU的半衰期约为8-20分钟[88.]．

数字73种不同温度(32℃、37℃和42℃)下，不同GA含量的HAp-GEL复合材料的药物释放谱。在每个温度下，得到了相似的初始爆发值。随着温度的升高，释放速率增加。这一结果与文献一致[70，87.，89.，90.]．

因为重量比为1:1的HAp-GEL的载药效率最高[91.]，对该样品进行不同GA比值的药物释放研究。在第一个小时内，在所有样品中都观察到爆发释放。对于HAp-GEL复合材料，在三种温度下，随着GA含量的增加，初爆率均降低。也就是说，5% HAp-GEL-5-FU GA的药物释放速度比2% HAp-GEL-5-FU GA的药物释放速度慢。交联剂配比影响药物从聚合物基体中的扩散速率和释放量[92.]．同样，Kim等人和Peng等人报道，增加GA含量分别降低了GEL微球和GEL- hap纳米复合材料的初始破裂[39，46]．突发释放可能与某些药物在复合材料表面的弱粘结有关[93.]．根据Santos的工作，5- fu从喷雾干燥的HAp中释放在前5分钟完成[54]．基于文献，从凝胶的5-fu释放较慢和/或小于HAP的药物释放[46，94.此外，GA的加入降低了药物的释放，因为增加了聚合物链的刚性[51，93.]．因此，可以得出结论，在SBF存在的情况下，在HAp中加入凝胶和GA可能会减缓burst的释放。总的来说，抗癌药物的释放是缓慢的，这些hap -聚合物复合材料可以用于控制和持续的药物释放[92.]．

药物释放的数学模型可以为药物传递系统的质量传递提供有用的信息。它们还揭示了重要参数的影响，如封装材料的形貌和加载对释放速率的影响[87.]．为了更好地了解HAp-GEL包封的5-FU的释放机理，采用零阶、一阶和Higuchi模型三种不同的拟合方程对释放曲线进行拟合。不同温度下药物释放动力学数学模型及拟合结果如表所示2．研究发现，Higuchi模型最能拟合载药HAP-GEL聚合物复合材料中5-FU的释放曲线，其回归系数最高( ）.然而，对于37℃下2% GA的HAp-GEL，回归系数( ）接近1。这说明扩散是由菲克扩散机制主导的[82.，95.- - - - - -97.]．这在磷酸钙(CaP)和CaP骨水泥中很常见。此外，在其他与明胶和壳聚糖聚合物相关的研究中也观察到这种类型的5-FU扩散[51，82.]．对于HAp-GEL在32°C和42°C的2% GA和HAp-GEL在32°C、37°C和42°C的5% GA，回归系数(分别为0.817、0.891、0.934、0.747、0.905)，均低于1。因此，HAp-GEL聚合物复合材料中5-FU的释放大多通过非菲克扩散机制进行。所有样品释放均符合Higuchi模型，该模型是扩散控制的[68.- - - - - -72.，92.]．

4.结论

目前研究的重点是5- fu负载HAp-GEL聚合物复合材料的制备及其在PBS介质中不同温度下的体外药物释放。采用湿法化学沉淀法制备HAp-GEL复合材料，并在喷雾干燥机中进行5-FU的包封(载药)过程。采用XRD、TGA、FTIR和SEM对复合材料进行表征。

通过XRD和FTIR分析，证实了羟基磷灰石晶体的形成。为观察温度对药物释放机制的影响，在PBS培养基中，分别在32℃、37℃、42℃和pH 4.0条件下进行体外药物释放研究。HAp-GEL复合材料的初爆率随温度的升高而增加。两种不同的5%和2% ga去离子水交联溶液( ）在制备微粒期间使用以了解GA金额的影响。对于HAp-GEL复合材料，在三种温度下，随着GA含量的增加，初爆率均降低。这些结果符合先前研究的结果。

根据0级、1级和Higuchi 3种不同的动力学模型评价药物释放谱。在动力学模型研究中，最高相关值( ）的扩散模型方程，说明药物的释放与时间的平方根成正比，并通过扩散发生。HAp-GEL聚合物复合材料是通过非菲克扩散机制发生的，只有一个例外。在三个动力学研究中，确定了所有复合材料最适合Higuchi模型。这些聚合物复合材料具有生物相容性和生物可降解性，可用于控制和持续给药系统。

数据可用性

所有用于支持本研究发现的原始数据均可根据要求从通讯作者处获得。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

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