研究包含复合物2-Hydroxypropyl——的角色gydF4y2BaβgydF4y2Ba环糊精的口服胺碘酮gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

本研究的目的是为了提高盐酸胺碘酮的溶解度(AMD)和使用它的包容与2-hydroxypropyl复合物——药物释放gydF4y2BaβgydF4y2Ba环糊精(HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd)。包含复合物是由共同沉淀和冷冻干燥。AMD / HP -的溶解性增强gydF4y2BaβgydF4y2Bacd包含复合物4-22倍相溶解度法评估。包含复合物进行了研究在溶液和固态的光谱方法,动态光散射(DLS)和电动电势分析、SEM和DSC。AMD / HP -的配方gydF4y2BaβgydF4y2Bacd包含复合物粉末形式,矩阵平板电脑显示优越的药代动力学性能在提高加载和释放性能的不溶性AMD的药物。gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba动力学研究揭示了一个复杂的机制,释放发生在三个步骤:第一个被归因于破裂效应和另外两个不同的焊接中存在的夹杂物复合物。一个gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba平板电脑测试矩阵包含科利当®和壳聚糖也揭示了一个多个(至少两个)峰值释放图因为包含复合物的结构和吸收不同站点的生物媒体(消化道)。gydF4y2Ba

1。介绍gydF4y2Ba

盐酸胺碘酮(AMD)是一种非常有效的抗心律失常的药物用于严重室性和室上性心律失常的管理(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。它被认为是二类抗心律失常的药物根据沃恩威廉姆斯的分类,但它拥有多个电生理效应(四个沃恩·威廉姆斯类)的特点。虽然它产生肺和肝毒性和甲状腺功能障碍,AMD仍然是最有效的药物治疗各种心律失常,因为它展示了高临床疗效包括那些复杂的Wolff-Parkinson-White综合症或耐火材料足够剂量的其他抗心律失常的药物(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

AMD的使用,一个高度亲脂性的药物,是复杂的复杂的药物动力学(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。AMD的主要治疗的缺点是其口服生物利用度低、低水溶性;因此,静脉注射胺碘酮在治疗急性者优先。口头管理AMD的吸收较慢,并且变量,与血浆浓度峰值出现在单剂口服后2到7小时。口服生物利用度是非常变量,范围从22到86%。然而,如果AMD与高脂肪食物摄入,吸收的速度和程度增加(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]。等离子体水平造成个体间的口头管理AMD相差很大,而AMD功效已经观察到等离子体浓度低至0.1gydF4y2BaμgydF4y2Bag / mL,其他研究显示,治疗效果1 - 2.5的AMD血浆浓度gydF4y2BaμgydF4y2Ba克/毫升(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。低生物利用度可能与肠壁新陈代谢由CYP3A4酶和胃肠道排泄由22。吸收后,AMD进行大面积肝肠循环之前分发给中央室和组织。的最长时间(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba从口腔摄入到达到血浆浓度峰值(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba单剂后管理范围从2到10 h。AMD是主要由肝脏代谢和消除胆汁排泄。gydF4y2Ba

N-Desethylamiodarone是胺碘酮的CYP3A4代谢物中确定等离子体,也抑制室性心律失常(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。低水溶性的AMD广泛的第一遍的效果可能是其他原因其庞大的个人间的变化系统生物利用度。此外,AMD礼物可怜的溶解特性,限制其胃肠道吸收的主要因素之一。提到,由于其缓慢溶解率和膜透性高,AMD列为二类药物是基于生物药剂学分类系统(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

低溶解度影响活性化合物的药代动力学特性;因此,提出了一些解决方案,与环糊精作为络合或接合方法优化的治疗性能不溶性药物包括AMD (gydF4y2Ba10gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

环糊精(CDs)环状低聚糖包含至少6 D -(+)吡喃葡萄糖单元连接gydF4y2BaαgydF4y2Ba1,4-glycosidic债券。它们包含的疏水腔活性化合物是内化形成一个包含复杂的药物。包含复杂的形成及其分离发生在非常短的时间内(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba),而这样的过程通常是将远远超过许多生理过程(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。cd有显著影响药物溶解,生物利用度,安全,稳定,因此,他们越来越多地用作赋形剂在药物制剂gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。cd也被广泛应用在制药应用程序,因为他们准备好了可用性和空腔大小适合最广泛的药物。然而,低溶解度和肾毒性限制了使用gydF4y2BaβgydF4y2Bacd尤其是肠外给药。化学改性CD或其衍生品已经准备扩展物理化学性质(如提高溶解度,物理和微生物的稳定性,并降低肠外毒性)和包含父CD的能力(gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

羟丙基-gydF4y2BaβgydF4y2Ba环糊精(HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd)显示最好的溶解度(500毫克/毫升)和最低的毒性gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。从医药的角度来看,惠普-gydF4y2BaβgydF4y2Ba光盘提供了以下优点:增加活性物质溶解度、生物利用度、溶解速度;减少了副作用;并有助于制药配方的稳定gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。惠普——包含复合物gydF4y2BaβgydF4y2Ba制药应用cd的极大的兴趣,他们被用来增加大量的各种药物的溶解度(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。Rubim et al。gydF4y2Ba27gydF4y2Ba]随后CD类型的影响gydF4y2BaβgydF4y2Ba环糊精,甲基-gydF4y2BaβgydF4y2Ba环糊精,2-hydroxypropyl -gydF4y2BaβgydF4y2Ba环糊精的络合与AMD和释放能力。增强的溶解度和溶解可能有助于改善gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba的性能。只有少数研究报告的形成和特征包括惠普-复合物gydF4y2BaβgydF4y2Bacd与胺碘酮(gydF4y2Ba27gydF4y2Ba),但没有详细研究加载和释放的药物已经找到,并且没有对这些系统的药代动力学数据。gydF4y2Ba

在我们以前的论文,它建立了包含复杂的胺碘酮溶解率大大增加比纯药物的溶解。它已经建立,胺碘酮与惠普的络合-gydF4y2BaβgydF4y2Ba光盘提供了可能性增加其水溶性不修改原来的结构(gydF4y2Ba28gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba]。众所周知,的类型gydF4y2BaβgydF4y2Ba光盘可以影响药物的形成以及性能/gydF4y2BaβgydF4y2Bacd复合物(gydF4y2Ba32gydF4y2Ba,gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在目前的研究中,影响取代度和分子量2-hydroxypropyl -gydF4y2BaβgydF4y2Ba环糊精包含复杂的形成与胺碘酮及其物理化学性质一直跟着;同时,加载和控制释放的能力进行了研究gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba研究。本研究的目的是评估的AMD生物利用度包含复合物作为口服配方修改发布和优化生物制药的属性。因此,本文的第二部分报告一些pharmacotechnical研究,包含复杂的矩阵与最好的溶解度是包含在平板电脑为了获得modified-release行为。在这方面,两个矩阵平板电脑开发的配方:一个包含包含复杂的最优溶解度和一个只包含纯AMD控制样本。两个配方的AMD释放动力学评价gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba研究。gydF4y2Ba

口服的缺点是AMD的极其缓慢的吸收口头形式以及生物利用度低,变量。药代动力学性质的优化是通过合并矩阵包含复合物的平板电脑含有亲水聚合物如科利当®SR (KOL)和壳聚糖(十)作为赋形剂;最后,治疗与控制系统长期口服交割的释放。gydF4y2Ba

AMD的夹杂物的溶解度增强复合物与惠普-gydF4y2BaβgydF4y2Bacd 4-22倍。根据惠普-gydF4y2BaβgydF4y2Bacd数量的复杂成分以溶解速度的有关惠普-小的差别gydF4y2BaβgydF4y2Bacd类型被发现。AMD / HP -的配方gydF4y2BaβgydF4y2Bacd包含复合物粉末形式和矩阵平板电脑显示优越的药代动力学性能在提高加载和不溶性AMD药物的释放特性。一个gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba动能解散测试揭示了一个复杂的机制发生在三个步骤:第一个被归因于破裂效应和另外两个不同的焊接中存在的夹杂物复合物。gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba矩阵的药代动力学研究平板电脑包含科利当®和壳聚糖也给出了多个(至少两个)峰值释放图因为包含复合物的结构和不同的吸收生物媒体网站(消化道)。gydF4y2Ba

2。实验gydF4y2Ba

2.1。材料gydF4y2Ba

AMD (gydF4y2Ba )gydF4y2Ba99.85%的纯度是由浙江三门Hengkang制药有限公司,中国。三羟丙基-gydF4y2BaβgydF4y2Ba环糊精(HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd) 99.70%的纯度和不同取代度和平均分子量(Mw)取得了飞速上升,法国。他们的特点是在表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

纯度为99.50%的聚山梨酯80从Sigma-Aldrich购买,德国。它被用作非离子表面活性剂和乳化剂AMD悬挂。gydF4y2Ba

科利当®SR (KOL)是一个物理混合物构成从80%聚(醋酸乙烯酯)与平均分子量(Mw)的450000 Da和20%聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)gydF4y2Ba (gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]。KOL是一种亲水矩阵药片的赋形剂用于配方和制备与modified-release剂量(推迟,延长,或有针对性的发布)既高效又多才多艺的(gydF4y2Ba35gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

与高分子量壳聚糖(十)gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba 从德国巴斯夫的实际等级购买。它是一种可生物降解和生物相容性的聚合物作为启动子在胃肠道的吸收水平的疏水性物质(gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

Avicel®PH值:微晶纤维素Avicel (Chemtrec,美国,和C一个nada), Aerosil®: hydrophilic fumed silica with a specific surface area of 200 m^2gydF4y2BaggydF4y2Ba^1gydF4y2Ba(德国德固赛),硬脂酸镁(联盟Derivan S.A.、西班牙)也使用。所有使用化合物完成质量要求符合法律的力量。这些辅料促进的应用直接压缩方法,获得的最适条件AMD可分散性粉末混合物和协会的亲水(HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd,本)和疏水物质(AMD)。gydF4y2Ba

2.2。方法gydF4y2Ba

2.2.1。包含复合物的制备gydF4y2Ba

获取包含复合物的生物活性化合物AMD和三个惠普-gydF4y2BaβgydF4y2Bacd, 0.179 g的惠普-gydF4y2BaβgydF4y2Bacd是溶解在5毫升的水,然后,AMD的摩尔比率添加1:1。的混合物在室温下搅拌3天,最后,取得了三个不透明的解决方案,包含部分可溶性复合物。自由并且AMD离心分离的600 rpm 10分钟。在室温下。然后,气球烧瓶包含溶液与液氮冷冻和干冻干的24小时通过Labconco FreeZone 2.5(密苏里州堪萨斯城,SUA)系统、和他们一直保存在干燥器。AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd, AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd B, AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd C复合物取得了三个相应的惠普gydF4y2BaβgydF4y2Bacd。在干燥状态下,所有的样品看起来均匀白色片状的结构质量,密实度降低从复杂的复杂的C(图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

2.2.2。包含复合物的表征gydF4y2Ba

(1)扫描电子显微镜(SEM)考试gydF4y2Ba。扫描电子显微镜(SEM)考试是由使用广达200扫描电子显微镜(范公司晚宴过后,美国),综合EDX系统,和XM创世纪2我EDAX(范公司晚宴过后,或者美国)SUTW探测器,在加速电压20 kV,没有任何进一步的治疗,在不同的放大显微图给定。gydF4y2Ba

(2)动态光散射(DLS)和电动电势测量gydF4y2Ba。惠普的粒子的大小和分布gydF4y2BaβgydF4y2Bacd和惠普,gydF4y2BaβgydF4y2Bacd / AMD复合物进行了分析通过动态光散射(DLS)方法使用Zetasizer Nano z装置(莫尔文仪器,谜商业公园,英国)配备了氦氖激光器(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba和运营在散射角为173°。系统使用一个非侵入性散射(上司)技术(减少了多次散射效应),视觉不接触样本。在决定,米氏方法应用在整个测量范围从0.6 nm 6gydF4y2BaμgydF4y2Bam。gydF4y2Ba

明显的水动力直径(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba分析样品的决心使用Stokes-Einstein关系:gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba是水动力直径,gydF4y2Ba玻耳兹曼常量,gydF4y2Ba是298.15 K的绝对温度gydF4y2Ba粘度,gydF4y2Ba扩散系数。gydF4y2Ba

电动电势(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba确定在同一Zetasizer Nano z设备通过使用Smoluchowski关系:gydF4y2Ba

在哪里gydF4y2Ba电泳迁移率,gydF4y2Ba粘度,gydF4y2Ba介电常数,gydF4y2Ba和gydF4y2Ba分别Debye-Hűckel参数和粒子半径。gydF4y2Ba

从每个样品分散在超纯水0.06 g dL的浓度gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba,一个好的色散是通过简单的解散,并改善它,声波降解法是申请2 h,然后,分析了样品一式三份在一个恒定的温度(25°C)后2分钟的平衡。gydF4y2Ba

(3)ATR-FTIR光谱学gydF4y2Ba。ATR-FTIR光谱被记录在2厘米gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba分辨率与64扫描的力量顶点70光谱仪(力量、Ettlingen、德国),吸光度的模式,由衰减全反射傅里叶变换红外光谱法(ATR-FTIR)技术使用金门系统配备钻石水晶与入射角的45°。渗透厚度约为100微米。背景和样品光谱被记录在600到4000厘米gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba波数范围2厘米的一项决议gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba。对于每一个样本,进行了评估平均频谱获得三个录音。光谱的处理是通过使用源程序。gydF4y2Ba

(4)gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba核磁共振光谱学gydF4y2Ba。的gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba核磁共振谱和二维gydF4y2Ba^1gydF4y2BaH -gydF4y2Ba^1gydF4y2BaH化学位移相关谱(舒适)上获得力量NEO-1 400 MHz光谱仪(力量、德国)配备一个5毫米QNP直接检测探针和z-gradients。核磁共振分析,化合物(HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd和复合物)溶解在氘二甲亚砜,DMSO-d6,胺碘酮药物溶解在氘氯仿,CDClgydF4y2Ba_3gydF4y2Ba- d,因为它不溶于DMSO-d6。氘溶剂从VWR化学品购买,他们有99.80%的纯度D。gydF4y2Ba

(5)紫外可见光谱和溶解度的研究阶段gydF4y2Ba。直接滴定法是由使用紫外可见分光光度法(卡里60紫外可见分光光度计;安捷伦科技)在室温下。一个组件的复杂(通常是惠普-gydF4y2BaβgydF4y2Bacd)以固定浓度的逐渐添加系统的其他组件(guest-AMD)。因此,所有的实验中,一个gydF4y2Ba 水溶液AMD的准备。而AMD客人一直以恒定浓度,惠普-gydF4y2BaβgydF4y2Bacd主机浓度从0.4到的gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba每个解决方案一直在搅拌12小时。每个样品的紫外吸收光谱被记录1毫米厚石英试管,和吸光度的变化的监测,AMD的客人242海里。因为惠普-gydF4y2BaβgydF4y2Bacds是无声(他们不吸收),分析复杂性降低。gydF4y2Ba

相溶解度法被广泛用于研究包括络合。它检查增溶剂的影响,如CD或配体,应该可溶性的药物。相溶解度测试进行了根据Higuchi和康纳斯描述的方法gydF4y2Ba38gydF4y2Ba]。短暂,过剩的AMD添加至10毫升惠普-gydF4y2BaβgydF4y2Bacd在水溶液浓度从0.2到10米gydF4y2Ba^3gydF4y2Ba。避免溶剂损失的水瓶都淹没了,然后在室温下搅拌24 h。结果分散体AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd被过滤,紫外可见分光光度法测定溶液浓度决定,录音是在242 nm波长校准曲线的特点AMD之前。所有的实验进行了一式三份。表观稳定常数(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba复合物的计算按照方程(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba从相溶解度图的斜率),拦截(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba是内在AMD在水中的溶解度,在环糊精的缺失:gydF4y2Ba

吉布斯自由能络合的评估使用众所周知的关系:gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba气体常数(8.314摩尔gydF4y2Ba^1gydF4y2BaKgydF4y2Ba^1gydF4y2Ba),gydF4y2BaTgydF4y2Ba是绝对的开尔文温度(298.15 K)。gydF4y2Ba

(6)差示扫描量热法(DSC)gydF4y2Ba。差示扫描量热法(DSC)进行热特性的样本,用DSC 823 e从梅特勒-托利多仪器(美国俄亥俄州哥伦布市)校准以铟为标准。样品重量2和3.5毫克之间用铝锅和放置在DSC电池。他们从室温加热到180°C的加热速度10°C mingydF4y2Ba^1gydF4y2Ba。熔化温度(gydF4y2Ba ),gydF4y2Ba熔化焓(gydF4y2BaΔgydF4y2BaHm),降解温度(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba得到从第一加热运行。gydF4y2Ba

(7)学位的AMD加载到HP-β-CD / AMD包含复合物gydF4y2Ba。加载实现程度的定量测定的高效液相色谱方法。为了确定负荷容量的复合物与AMD, 30毫克复杂样本使用。3.0 - -5.0毫克包含复杂在10毫升甲醇溶解,然后,从获得的解决方案是稀释1.0毫升10毫升流动相导致0.0155毫克AMD毫升gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba。免费的(并且)AMD是离心分离的600 rpm在室温下10分钟。上层清液的收集和分析的高效液相色谱方法。参考样本methanolic Cordarone溶液(盐酸AMD·商业产品)(gydF4y2Ba )。gydF4y2Ba

高效液相色谱是由的色谱仪热费希尔测量员类型(美国圣何塞热费希尔)配有紫外可见检测器与多个二极管阵列检测器和一个热Fisher-Hypersil Betasil C18gydF4y2Ba 列(美国圣何塞热费希尔);粒子尺寸大小是5gydF4y2BaμgydF4y2Bam。列温度保持不变gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba作为流动相,0.5%甲酸和甲醇的混合物的25/75gydF4y2Ba 比使用流量为0.7毫升分钟gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba。注射体积为每一个决心是20gydF4y2BaμgydF4y2Bal . AMD被紫外光谱检测在其特征波长为254 nm。记录的保留时间为4.51分钟。详细描述的过程是我们之前文献[gydF4y2Ba39gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

(8)体外溶解测试包含复合物的AMDgydF4y2Ba。AMD溶解资料研究了成两个解散媒体不同的小灵通,即盐酸0.1 N的解决方案gydF4y2Ba (胃液体模拟媒体)和磷酸盐缓冲溶液gydF4y2Ba (模拟媒体肠道液体)。实验进行了通过解散测试站II型,汉森SR系列8 +(美国就是汉森研究有限公司)提供了两个叶片。实验被执行根据需求描述在罗马尼亚gydF4y2Ba40gydF4y2Ba),欧洲(gydF4y2Ba41gydF4y2Ba),和美国药典(USP) (gydF4y2Ba42gydF4y2Ba为液体和固体药品配方)与规范。以下协议之后:100毫克纯AMD的数量和等量的复合物也包含100毫克AMD评估根据加载程度加入500毫升每个上述溶解介质。温度保持不变gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba和60 rpm的搅拌速度。整除(2毫升)的溶解介质被撤回,检查,解散,取而代之的是新媒体在预先确定的时间间隔5分钟前30分钟,然后每隔10分钟在接下来2 h,然后每隔30分钟2 h。AMD在盛行的解决方案是由上述定量确定和验证高效液相色谱法(gydF4y2Ba39gydF4y2Ba]。测试了一式三份,平均价值。gydF4y2Ba

(9)动能释放AMD从包含复合物gydF4y2Ba。释放动力学参数计算使用提出的方程Korsmeyer et al。gydF4y2Ba43gydF4y2Ba]:gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba 代表药物释放时间的分数gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba 是一个常数将大分子的特征矩阵,然后呢gydF4y2Ba是扩散指数,它表明释放机制。在上面的方程中,的值gydF4y2Ba 或更小表明Fickian扩散机制的药物从步骤1的矩阵写成小灵通和步骤2 pH值6.8;一个值gydF4y2Ba 表示一个异常或non-Fickian行为。这是特征在pH值6.8第1步和第2步。当gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba案例二传输机制有关gydF4y2Ba 表明一个特例II传输机制的步骤3在pH值为1.2(见下文)。gydF4y2Ba

2.2.3。矩阵平板配方制备gydF4y2Ba

两个配方基于KOL和CHT是矩阵的选民已经准备好了,一个只包含纯AMD的活性化合物(设计为F),另一个包含AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd B复杂(Fc)设计的。AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd B包含复杂的选择口服治疗系统制备因其良好的物理化学和pharmacotechnical性能相比,其他两个AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd和AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd C复合物是证明了他们的描述(见下文)。这种策略的目的是评估的影响治疗系统类型的口腔biodisponibility AMD和AMD络合与惠普的影响分析-gydF4y2BaβgydF4y2Bacd B这个药代动力学参数。在表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba提出了两个口服制剂的成分,KOL和及其他特定辅助辅料包括(gydF4y2Ba37gydF4y2Ba,gydF4y2Ba44gydF4y2Ba,gydF4y2Ba45gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

Erweka AR 403设备(Erweka GmbH, Heusenstamm,德国)是用于这些准备在以下条件:转速400转5分钟;之后,混合物与电磁已筛筛EM-8 (Erweka GmbH, Heusenstamm,德国)。直接压缩的混合物是Korsch EK0单冲压站新闻(Korsch AG),柏林,德国)(穿孔直径9毫米,压缩部队8 - 10 kN)。矩阵平板电脑平均直径12毫米和4.6毫米的厚度(表获得gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

(1)Pharmacotechnical特征矩阵的平板电脑装有AMD和AMD / HP-β-CD BgydF4y2Ba。pharmacotechnical特征的评价(直径、厚度和平均质量)的平板电脑进行根据10gydF4y2Ba^thgydF4y2Ba罗马尼亚药典和8gydF4y2Ba^thgydF4y2Ba欧洲药典(gydF4y2Ba40gydF4y2Ba,gydF4y2Ba41gydF4y2Ba]。重量是通过一个电子天平Radwag热电制冷60,平板电脑的质量和20日剂量均匀性测定。机械阻力进行10片Schleuniger Pharmatron片剂硬度计8 m (Sotax AG)、Aesch、瑞士)和平板电脑在20日易碎性Schleuniger Pharmatron英尺II脆碎性测定仪(Sotax AG)、Aesch、瑞士),在100转4分钟。所有pharmacotechnical特征进行比较的两个研究配方,F和Fc。剂量均匀性建立了使用高效液相色谱法验证过程的定量测定AMD从获得的细粉磨碎和同质化的20片与已知的平均质量。SD应该±5% (gydF4y2Ba40gydF4y2Ba在所有情况下。根据规格pharmacotechnical modified-release平板电脑的准备,发布概要文件的活性物质从这种类型的平板电脑必须通过确定因素的差异分析gydF4y2Ba和相似的因素gydF4y2Ba两个或多个配方之间(gydF4y2Ba46gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

水化能力或肿胀程度决定通过解散测试站II型,汉森SR系列8 +(美国就是汉森研究有限公司)。介绍了矩阵的平板电脑在1000毫升蒸馏水37°C 60 rpm。在预定的时间间隔(1 h)样本盛行从水化介质;表面的多余的水被用滤纸擦,然后,他们一直重。肿胀程度是评估使用关系:gydF4y2Ba SD肿胀程度,gydF4y2Ba样品的质量在时间吗gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba和gydF4y2Ba干片的质量。gydF4y2Ba

(2)体外释放测试AMD从矩阵的平板电脑gydF4y2Ba。gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba释放的AMD矩阵F和Fc平板电脑已被认定为模拟胃液体gydF4y2Ba 和模拟肠道流体gydF4y2Ba 直到释放量达到平衡(最多10个小时)。该方法使用相同的设备和工作条件如上所述gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba解散测试包含复合物的AMD。测试了一式三份,平均价值。gydF4y2Ba

(3)体内单剂量药代动力学研究gydF4y2Ba。新配方的单剂药物动力学Fc,其中包含AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd B复杂,研究比较了配方包含纯AMD的F1。gydF4y2Ba

道德声明gydF4y2Ba。实验伦理委员会批准“Grigore t . Popa”大学的医学和药学的雅西,罗马尼亚(23983/2014号),并按照欧盟规定进行有关研究与动物。这项研究是进行雄性Wistar鼠(平均体重250 - 300克)提供的Cantacuzino Institute-Bucharest,罗马尼亚。gydF4y2Ba

实验设计和抽样gydF4y2Ba。老鼠们被安置在聚丙烯的笼子里与温度控制的环境条件(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba和湿度(50 - 70%)和连续12小时周期和光明与黑暗gydF4y2Ba随意gydF4y2Ba获得食物和水。经过三天的适应,前一天晚上管理物质,直到4 h后管理,没有食物是管理所有老鼠,但是他们有免费饮用水。临时套管与24 G导管放置在外侧尾静脉采血的自由流动,“变暖后动物37°C 10分钟,以使尾静脉血管舒张。物质是由口腔填喂法刚做好的解决方案,为一个单一的口服剂量100毫克/公斤物质身体的体积0.2毫升(100克)gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba的身体。每个动物体重管理前的物质。六个动物的老鼠被随机分成三组,根据以下协议:gydF4y2Ba组1gydF4y2Ba(AMD控制集团)收到免费药物在水溶液聚山梨酯80暂停AMD (gydF4y2Ba ),gydF4y2Ba组2gydF4y2BaF (F组)收到配方gydF4y2Ba组3gydF4y2Ba(Fc组)收到Fc配方。大约0.3毫升的血液被收集到肝素化管在0(初始剂量),0.25,0.5,1,2,3,4,5,6、8、10、12、24、48 h postdose。后使用肝素冲洗0.1毫升血液样本之间的位置和防止凝血。血液样本在4000转离心10分钟;然后,等离子体是储存在−20°C到分析。血浆样品分析了使用高效液相色谱方法。量化建立了AMD的下限为5.83gydF4y2BaμgydF4y2Ba克毫升gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

药物动力学和统计分析gydF4y2Ba。血浆药代动力学参数直接由个人检查药物血浆浓度与时间曲线包括观察到的最大血浆浓度(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba和观察到的时间(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba达到最大浓度。曲线下的面积从0 h到最后确定实验数据(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba由线性估计梯形积分法计算从个人auc等离子体浓度与时间曲线。使用TopFit 2.0 Noncompartmental药代动力学分析药代动力学软件(德国都会GmbH)来确定其他主要药代动力学参数:血浆浓度时间曲线下的面积从0到无穷大(gydF4y2Ba ),gydF4y2Ba消除速率常数(gydF4y2Ba ),gydF4y2Ba和半衰期(gydF4y2Ba )。gydF4y2Ba消除速率常数(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba为每一个老鼠从回归线的斜率估计的等离子体浓度与时间曲线的最小二乘回归分析,和明显的消除半衰期(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba从这个方程计算了吗gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba系统性的相对生物利用度(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba计算了由以下方程:gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba是免费的AUC AMD和gydF4y2BaAUC的配方进行了研究。药代动力学研究的结果被表示为gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba药代动力学参数的差异进行了分析与单向方差分析测试使用SigmaPlot 11 (SxST(方差分析)。意大利)软件,gydF4y2Ba值< 0.05被认为是显著的。gydF4y2Ba

3所示。结果与讨论gydF4y2Ba

3.1。2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrins的特征和相应的包含复合物gydF4y2Ba

3.1.1。扫描电子显微镜(SEM)的结果gydF4y2Ba

鉴于在图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba是AMD的SEM照片,2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrins和相应的包含复合物。gydF4y2Ba

不同大小的粉的胺碘酮展品圆柱形微晶核聚集的趋势。2点-gydF4y2BaβgydF4y2Bacd在干燥状态看起来各种尺寸的球形粒子。惠普,gydF4y2BaβgydF4y2Bacd粒子表现出光滑的表面,而其他两个惠普-gydF4y2BaβgydF4y2Bacd B和惠普gydF4y2BaβgydF4y2Bacd C显示也球面形状,但在他们的表面,一些峰值明显,可能是因为最稳定的高取代度的配置。包含复合物的形态是均匀的,完全不同的组件(AMD和惠普gydF4y2BaβgydF4y2Bacd),具体为每个复杂。一般来说,他们看起来纤维材料与特定方面和完整性为每个取决于取代度和分子量。的扫描电镜图像AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Ba复合cd B非常不同的其他两个复合物(AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd和AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd C)。这个特殊的形态和颗粒形状表明新固相的形成。gydF4y2Ba

图的直方图gydF4y2Ba3gydF4y2Ba看起来曲线与惠普的一个高峰gydF4y2BaβgydF4y2Bacd和惠普gydF4y2BaβgydF4y2Bacd C样品。从这些曲线,确定粒子的平均直径在20gydF4y2BaμgydF4y2Bam和9gydF4y2BaμgydF4y2Bam,分别。惠普,gydF4y2BaβgydF4y2Bacd B显示双峰直方图有两个特点粒子直径20gydF4y2BaμgydF4y2Ba米和70gydF4y2BaμgydF4y2Bam;因此,在这种情况下,粒子分布是特定的。gydF4y2Ba

3.1.2。动态光散射(DLS)和电动电势的测量gydF4y2Ba

DLS技术来监测的水动力大小和胶体稳定性惠普-gydF4y2BaβgydF4y2Bacd和包容复合物分散在水中。结果如图所示gydF4y2Ba4gydF4y2Ba和表gydF4y2Ba3gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

惠普——的大小分布概况gydF4y2BaβgydF4y2Bacd和惠普gydF4y2BaβgydF4y2Bacd C彼此相似,表明低强度峰值大约在3 nm和第二个主要范围从140纳米到165 nm-Figures之一gydF4y2Ba4(一)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba4 (b)gydF4y2Ba。三种不同粒度的人群在HP -共存gydF4y2BaβgydF4y2Bacd B样品。第一个是人口规模,可以观察到的第一部分曲线与~ 3 nm直径有关的形成小程序集包含2或3 HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd单位(gydF4y2Ba47gydF4y2Ba]。第二个人口规模出现在77纳米左右,第三个最高的gydF4y2Ba在530纳米左右。这些结果可以解释为惠普——这一事实gydF4y2BaβgydF4y2Bacds是已知在水溶液中自组装形成集群与分子间键归因于哦组位于轮圈的环状的分子gydF4y2Ba48gydF4y2Ba]。类似的结果已经通过Gonzalez-Gaitano et al。gydF4y2Ba49gydF4y2Ba)还利用动态光散射技术研究协会的cd。他们聚集在水的形成(解决方案gydF4y2Ba从124到172海里)与非伴生分子。gydF4y2Ba

包含复合物显示不同的粒度分布曲线和直方图,homogeneous-Figures得多gydF4y2Ba4(一)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba4 (b)gydF4y2Ba。的gydF4y2Ba范围从189到295纳米和更低的多分散性指数数值相比的纯惠普-gydF4y2BaβgydF4y2Bacd。PDI表明措施的非均质性材料在水溶液中,一个更小的值指示一个窄的粒度分布是最可能相关的较小的趋势形成聚合物的复合物。gydF4y2Ba

形成稳定的复合物也可以估计电动电势评估。结果(表gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)展示一个稳定的复合物,AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd B显示了泽塔潜在价值最高(17.3 mV)这表明这是最稳定的配方,紧随其后的是AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd (15.7 mV)和AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd C (10.9 mV)。DLS的结果是一个很好的按照那些通过扫描电镜检查。gydF4y2Ba

3.1.3。ATR-FTIR结果gydF4y2Ba

三个惠普的ATR-FTIR光谱-gydF4y2BaβgydF4y2Bacd(数据是相似的gydF4y2Ba5(一个)gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba5 (c)gydF4y2Ba),在协议与其他报纸报道gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba50gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba55gydF4y2Ba]。的特征吸收带gydF4y2BaαgydF4y2Ba型糖苷键被发现在850厘米gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba},这表明惠普-gydF4y2BaβgydF4y2Bacds是由吡喃葡萄糖单位gydF4y2BaαgydF4y2Ba1,4-glycosidic债券(gydF4y2Ba50gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

相对应的主要乐队AMD是以下:2964和2934厘米gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}分配给一个CH脂肪族拉伸,2457厘米gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}相应的三级胺伸展,在该地区的1285厘米gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}乐队称为酮C = O组弯曲(gydF4y2Ba51gydF4y2Ba]。三个配合物(AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd A, B, C)显示一些不同的光谱(HP -他们的组件gydF4y2BaβgydF4y2Bacd和AMD),证明在不同的光谱区域(图gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

1022厘米gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba和755厘米gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba乐队从惠普-gydF4y2BaβgydF4y2Bacd转移到了1031厘米gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba和750厘米gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba包含复合物的形成与AMD。2457厘米gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba乐队在AMD频谱很宽的光谱包含复合物的拉伸的碳氢键和碳碳键的组合。组乐队的强度1600厘米之间gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba和950厘米gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba特征的胺碘酮减少光谱包含复合物。强度降低最明显的是观察到的乐队从1629厘米gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba。乐队的光谱变化的组件包含复合物如变化和强度增加或减少被其他作者报道(gydF4y2Ba52gydF4y2Ba)由苯的插入部分解释了戒指的负电子的腔gydF4y2BaβgydF4y2Ba环糊精(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba53gydF4y2Ba),由于微环境的变化导致的形成氢键和范德华力的存在在他们的互动形成了包含复合物(gydF4y2Ba54gydF4y2Ba,gydF4y2Ba55gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

图中可以看到gydF4y2Ba6(一)gydF4y2Ba(3600 - 2700厘米gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba地区),乐队的光谱包含复杂的AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd C是更广泛的比其他两个配合物,同时,一些差异出现在的位置哦,CH拉伸,也就是说,3373厘米gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba和2924厘米gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

光谱的形状在1700 - 1200厘米gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba地区是特定于每个复杂的带位置和强度的变化,观察到的数据gydF4y2Ba6 (b)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba6 (c)gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

因此,差异的三个包含复合物一些乐队位置被发现复杂特征:1657厘米gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba,1563厘米gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba,1555厘米gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba;复杂的B: 1653厘米gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba,1558厘米gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba;和复杂的C: 1655厘米gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba,1646厘米gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba可以分配给哦弯曲和二酰胺。乐队的位置是每个复杂特征与取代基也意味着一些交互描述这些复合物由于主客体相互作用的出现。gydF4y2Ba

3.1.4。gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba核磁共振结果gydF4y2Ba

核磁共振研究是最重要的工具,确定客人的包容现象在主机CD分子药物分子。原材料和获得复合体的特征gydF4y2Ba^1gydF4y2BaH-NMR-FiguresgydF4y2Ba7gydF4y2Ba(一)和gydF4y2Ba7gydF4y2Ba(b)。gydF4y2Ba

比较这三个重叠光谱,在复杂的光谱,原材料可以被识别的信号和一个新的信号的出现,作为一个在10.44 ppm-Figure单线态gydF4y2Ba7gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

在2 d NMR谱(图gydF4y2Ba8gydF4y2Ba),惠普——之间的耦合gydF4y2BaβgydF4y2Ba3.38和3.68 ppm的cd信号和一个新的信号在10.44 ppm获得复杂的可以观察到的。这个信号表示的直接组件之间的高度差连接复合体(gydF4y2Ba56gydF4y2Ba),也建议亲脂性的芳环的AMD进入惠普的腔gydF4y2BaβgydF4y2Bacd从更广泛的方面gydF4y2Ba57gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

3.1.5。紫外可见光谱和相溶解度的研究结果gydF4y2Ba

包含复合物的形成与惠普的三种类型——AMDgydF4y2BaβgydF4y2Bacd在水解决方案之后,吸光度的测量在242 nm AMD作为惠普的函数——特征gydF4y2BaβgydF4y2Bacd concentration-FiguregydF4y2Ba9gydF4y2Ba。结果表明,242海里的吸光度与惠普的浓度增加gydF4y2BaβgydF4y2Bacd预计AMD溶解度的增加(AMD溶液浓度增加),它被包含在惠普-gydF4y2BaβgydF4y2Bacd腔。很明显,AMD / HP -的溶解度gydF4y2BaβgydF4y2Bacd远远高于纯AMD。这些结果表明,惠普-gydF4y2BaβgydF4y2Ba与AMD cd夹杂物形成复合物,提高AMD的溶解度。看来,紫外可见光谱的形状复杂的B是有点不同于其他两个;主要的吸光度乐队(242海里)是窄,和最大吸光度值在每个浓度较小。gydF4y2Ba

CDs的物理化学性质,包括他们的络合能力,受到影响的类型、数量和位置上的取代基与CD分子(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。惠普的取代度gydF4y2BaβgydF4y2Bacd、取代基位置和纯度也影响这些属性。在取代反应,生成新的活性的网站在HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd衍生品。衍生品与低取代度显示最好的络合性能较低的表面活动。随着替代的增加,空间障碍削弱了绑定。所有这些影响也依赖于特定的客人,自然药物。在许多情况下,取代度的影响不同的绑定能力很小(gydF4y2Ba58gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

观察图gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,AMD的客人溶解度线性惠普-浓度的增加而增加gydF4y2BaβgydF4y2Bacd浓度范围评估,表明1:1分子复杂AMD和三个惠普——之间形成gydF4y2BaβgydF4y2Bacd。为进一步的实验分析、摩尔比(1:1,AMD:惠普-gydF4y2BaβgydF4y2Bacd)选择准备包含复合物作为这一比率也是建立在我们之前的研究gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]。这是一个阶段gydF4y2Ba_lgydF4y2Ba类型图这表明水溶性包含复合物的形成与线性增加药物溶解度作为惠普的函数gydF4y2BaβgydF4y2Bacd的浓度。AMD降水并不发生在稀释。包含复合物的形成是通过在水中溶解度的增加(0.0879 g LgydF4y2Ba^1gydF4y2BaAMD的约2.2倍)惠普——的存在gydF4y2BaβgydF4y2Bacd与自由相比AMD (0.04 g LgydF4y2Ba^1gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

稳定常数(gydF4y2Ba )gydF4y2BaAMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd, AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd B, AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd C复合物(1:1)被评估为1218,1462,1736gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba分别从线性的情节相溶解度图(图gydF4y2Ba10gydF4y2Ba)。相应的自由能变化(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba-17.60 kJ摩尔gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba-18.06 kJ摩尔gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba和-18.48 kJ摩尔gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba,分别。这些值在相同的限制与惠普——发现其他包含复合物gydF4y2BaβgydF4y2Bacd与各种药物(gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

三个惠普gydF4y2BaβgydF4y2Bacd,稳定常数和消极gydF4y2Ba增加与分子量的增加(饱和度)惠普-gydF4y2BaβgydF4y2Bacd和粒度的降低,行为也观察到刘et al。gydF4y2Ba59gydF4y2Ba]。这可能是由于他们绑定能力的增强与AMD的结果增加了羟丙基的稳定性随着替换组。元等。gydF4y2Ba60gydF4y2Ba)发现,增加在二级羟基取代cd可以延长他们的空腔,从而提高复杂的形成能力,同意我们的结果。AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2BaB和AMD / HP - cdgydF4y2BaβgydF4y2Bacd C复杂似乎更稳定。gydF4y2Ba

考虑包含复杂的合作伙伴之间的交互可以在光谱研究中,以下化学结构可能会分配到复杂(图gydF4y2Ba11gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

胺碘酮作为一个高碘加载腔惠普-香豆酮衍生物gydF4y2BaβgydF4y2Bacd;其官能团相互作用的基础分子(CD)和取代基(HP)的哦。gydF4y2Ba

3.1.6。热特性gydF4y2Ba

三个配合物及其组件的DSC曲线在图gydF4y2Ba12gydF4y2Ba。AMD有特定的曲线,特点与急剧融化结晶化合物峰熔化温度(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba163.8°C和熔化热(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba112.0 J ggydF4y2Ba^1gydF4y2Ba(表gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

惠普的热特性gydF4y2BaβgydF4y2Bacd的不同于其他两个惠普-gydF4y2BaβgydF4y2Bacd。这两个gydF4y2Ba和gydF4y2Ba取高值89.3°C和103 g JgydF4y2Ba^1gydF4y2Ba而惠普——的值gydF4y2BaβgydF4y2Bacd B和惠普gydF4y2BaβgydF4y2Bacd C环糊精gydF4y2Ba68°CgydF4y2Ba的33.8和40.9 g JgydF4y2Ba^1gydF4y2Ba分别为(表gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)。相对应的复合物有两个山峰融化这两个组件,但是它们转移在较低的温度。融化AMD的峰值降低163.8°C到153 - 154°C,而惠普-gydF4y2BaβgydF4y2Bacd A、B和C是放置在65.5°C, 70.2°C,分别和71.4°C。第一个峰值的熔化热增加的顺序复杂B < <复杂复杂的C和减少在同一订单的第二个高峰融化。这意味着一个重要的结晶度降低AMD通过络合这解释了其更高的溶解度。这也可以解释为每个复杂的特性,最终确定其溶解度的差异,加载,AMD的释放行为。gydF4y2Ba

3.1.7。加载包含复合物的AMD的程度gydF4y2Ba

在图gydF4y2Ba13gydF4y2Ba提出了三个包含复合物的高效液相色谱色谱相对与AMD。比较峰值区域,它可以很容易地观察到AMD数量包括在小区不同的顺序:AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd B > AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Ba> AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2BaC .复杂的C显示了最小曲线下的面积,包括AMD的最小数量。gydF4y2Ba

样品的浓度gydF4y2Ba在毫克毫升gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba得到AMD的高效液相色谱结果使用以下方程:gydF4y2Ba

络合效率gydF4y2Ba(CE)或加载复合物与AMD的疗效评估的比率在复合物(AMD / HP - AMD的内容gydF4y2BaβgydF4y2Bacd, AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd B, AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd C),由高效液相色谱,AMD的理论内容,并表示为百分数通过使用下列关系:gydF4y2Ba

结果在表中做了总结gydF4y2Ba5gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

96.09 - -99.49%的络合效率非常高,而自由AMD(不包括在复杂)低变化在0.5% - -3.91%区间。的值相对标准偏差(RSD)表明,没有重大修改的样品处理。平均回收率为99.38%,而复苏的三个配合物的极限载荷在±5%gydF4y2Ba39gydF4y2Ba,gydF4y2Ba61年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

3.1.8中。gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba发布测试gydF4y2Ba

发布概要文件的整洁的AMD和那些纳入包含复合物在两个小灵通,获得根据上述协议,在图gydF4y2Ba14gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

解散/释放行为的pH值的依赖也成立于我们先前文献[gydF4y2Ba28gydF4y2BaAMD / HP -]gydF4y2BaβgydF4y2Bacd系统。pH值的增加导致AMD公布数量的增加复合物特别是在前100分钟,而不是增加溶解度的纯AMD(表gydF4y2Ba5gydF4y2Ba和图gydF4y2Ba14gydF4y2Ba)。这可以解释由于部分的形成不溶性药物和阴离子之间复杂的溶解在缓冲溶液(gydF4y2Ba62年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba64年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

AMD从中心开始破裂的释放效应发生在第一个6 - 7分钟,AMD的释放浓度增加的非常快。AMD公布数量的这个阶段gydF4y2Ba pH值为1.2,在pH值为6.8,订单保存但释放量较高gydF4y2Ba (表gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

120分钟后,在pH值为1.2,AMD公布不同关闭所有复合物的限制gydF4y2Ba 只有3.8%的免费AMD的比较值。这意味着增加药物溶解度的5倍。自由AMD的4.25%仍然几乎不变的解散整个学习时间虽然AMD释放包含复合物发生在三个阶段,同时平衡(300分钟),发布了AMD的总量gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba

在pH值为6.8,释放行为是不同的,在pH值1.2。快速释放发生在第一个2 - 3分钟达到25 - 30%,这意味着一个重要的破裂效果,其次是一步非常缓慢的释放率。三个步骤也很明显:前两个发生直到120分钟ADM发布约28 - 35.5%,最后一个发生在120 - 300分钟期间,AMD公布达到略高于88%,在pH值1.2。复合物的AMD公布利率高pH值6.8由于这个pH值的关系密切gydF4y2Ba 胺碘酮特点。包含复合物的释放率增加时由于结晶度降低药物的络合根据DSC结果,决定增加的溶解度。在实验的最后,AMD的顺序释放量gydF4y2Ba 在所有情况下释放百分比高于在pH值为1.2。对自由的AMD,增加22%的AMD是释放包含复合物从AMD / HP -最高金额gydF4y2BaβgydF4y2Bacd B复杂。gydF4y2Ba

在表gydF4y2Ba7gydF4y2Ba报告发布的动力学参数计算使用方程(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba),应用于初始(0-50分钟),第二个(60 - 120分钟),和第三(120 - 300分钟)药物释放的步骤。gydF4y2Ba

pH值1.2,药物传输机制的转变pseudo-Fickian non-Fickian行为观察之间的第一个和第二个动能释放的步骤,在释放指数的值在0.5 (gydF4y2Ba )gydF4y2Ba在动态发布的第一步和介于0.5和1之间(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba在第二个动态发布步骤(表gydF4y2Ba7gydF4y2Ba)。在pH值为6.8,只有一种类型的药物传输机制报道,即pseudo-Fickian扩散机制。案例二世的传输机制观察第三动能释放一步pH值6.8 (gydF4y2Ba )gydF4y2Ba和一个特例II传输机制在pH值1.2 (gydF4y2Ba )。gydF4y2Ba药物释放媒体引起的酸碱1.2和6.8发布指数(最值的增加gydF4y2Ba )gydF4y2BaAMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd B包含复杂。gydF4y2Ba

动力学常数gydF4y2Ba值,也报道在表gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,更高的药物释放的包容AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd B复杂,这一事实表明,药物扩散程度增加相比,多包容AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Ba复杂和AMD / HP - cdgydF4y2BaβgydF4y2Bacd C复杂。这种行为在pH值1.2和6.8的模拟媒体。gydF4y2Ba

AMD公布获得的值从300分钟三复合物后支持假设AMD纳入包含复合物是一个很好的方式实现制药配方用口服交付和控释。如果在pH值1.2溶解度仍在减少,这是优化在pH值为6.8这样的管理方式AMD哪个更方便病人。6 - 8小时的持续释放时间间隔是按照最适条件制药要求这样的配方,以避免AMD的风险积累在生物应该导致的主要不良现象(gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba66年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

3.2。AMD的特征矩阵的平板电脑和相应的包含复杂gydF4y2Ba

3.2.1之上。Pharmacotechnical表征gydF4y2Ba

Pharmacotechnical特征表gydF4y2Ba8gydF4y2Ba证明了与惠普公司AMD为包含复杂的-gydF4y2BaβgydF4y2Bacd尤其是AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Ba基于KOL cd B复杂矩阵平板电脑和不会改变本pharmacotechnical平板电脑的属性。只有一个相关的修改值的观察发现的水化程度优于Fc F(124%对115%)。预计这一行为积极影响发布概要文件和有效成分的生物利用度。gydF4y2Ba

质量一致性显示误差±5%的常见的平板电脑的质量≥250毫克剂量均匀度值对应于每个单元的单个活性物质的含量应85%至115%的平均含量。pharmacotechnical特征的所有获得值的极限规格报道文献[gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]。易碎性和机械强度值表明,通过络合和流动性和可压缩性是AMD的属性没有改变,因为之间的值,这些值显著差异不注册,非常接近的平板电脑与最适条件pharmacotechnical特点,即大约1%易碎性和90 - 100 N的机械强度。这些结果证明pharmacotechnical特征矩阵的AMD /惠普的平板电脑gydF4y2BaβgydF4y2Bacd包含复合物非常好和选定的配方包括必要的辅料来获得最适条件平板配方(gydF4y2Ba67年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

3.2.2。gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba单剂量的药代动力学研究矩阵的平板电脑gydF4y2Ba

药代动力学行为是指血浆浓度gydF4y2Bavs。gydF4y2Ba时间曲线的制定Fc比较控制配方样品F和纯粹的AMD悬挂(对应于自由AMD),在雄性Wistar鼠单口服100毫克公斤gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba是绘制在图gydF4y2Ba15gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

个人的价值观gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba和gydF4y2Ba编制Fc比较与控制样本编制F和免费的AMD暂停实验数据展示在表gydF4y2Ba9gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

曲线下的面积从0 h最后确定实验数据(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba表所示gydF4y2Ba10gydF4y2Ba是gydF4y2Ba 对于纯AMD暂停,gydF4y2Ba 制定F,gydF4y2Ba 对Fc值高出5倍Fc的纯AMD悬挂和Fc值约为4.5倍的F。gydF4y2Ba

高价值的可变性(CV %)观察到的药代动力学参数是按照高个人间变异性的AMD。gydF4y2Ba

比较药代动力学参数制定Fc的尊重与控制样本编制F和免费的AMD表中列出gydF4y2Ba10gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

使用TopFit 2.0 Noncompartmental药代动力学分析药代动力学软件(德国都会GmbH)来确定其他主要药代动力学参数:血浆浓度时间曲线下的面积从0到无穷大(gydF4y2Ba ),gydF4y2Ba消除速率常数(gydF4y2Ba ),gydF4y2Ba和半衰期(gydF4y2Ba )。gydF4y2Ba消除速率常数(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba描述一种药物的速度从每一个老鼠的身体从回归线的斜率估计的血浆浓度与时间曲线的最小二乘回归分析,和明显的消除半衰期(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba从这个方程计算:gydF4y2Ba

AMD在测试更好的吸收剂量配方Fc和吸收不良从纯AMD悬挂和F1配方。这是指出gydF4y2Ba口服后获得一剂配方Fc在老鼠相比高出1.5和3.8倍gydF4y2Ba获得制定F和纯AMD暂停口服后,分别。AMD血浆浓度的值从Fc制定独立的时间释放属于< 2000 ng毫升gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba,同样的治疗间隔为人类所发现的其他作者(gydF4y2Ba68年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba69年gydF4y2Ba],这些值是相似的和那些在其他研究报告关于使用老鼠药代动力学研究[gydF4y2Ba70年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba72年gydF4y2Ba]。从政府24 h后,血浆浓度的值从Fc释放也高于两个控制样本。这意味着一个更好的吸收AMD和长期释放这个新的Fc配方。gydF4y2Ba

此外,AMD口服后制定的相对生物利用度Fc高出4.5倍和5.1倍Wistar鼠比公式F和纯AMD悬挂,分别。这是一个无可争辩的证据支持这样的矩阵的实用的平板电脑。相对生物利用度F的配方相比高出约1.1倍纯AMD悬挂,也可以解释为AMD的络合效果制定Fc,最终增强消化吸收。gydF4y2Ba

一个新的modified-release配方不仅改变了药物的释放,而且影响的释放和溶解率不同的吸收消化网站因为不同的利率,导致多个峰值现象(gydF4y2Ba73年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba75年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

双峰值的药动学特征的新配方Fc(图gydF4y2Ba12gydF4y2Ba),而引用纯AMD悬挂和F配方,可能表明微分在消化吸收率的水平。这些数据也符合这些发现gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba研究证据的AMD释放三个步骤包含复合物,它既可以解释由自由AMD为发布的第一阶段存在破裂效应和不同种类的债券复合物由于取代基及其分布gydF4y2BaβgydF4y2Bacd链。相比纯AMD悬挂引用,提出的新配方Fc 1.5小时的延迟在等离子体每个峰的开始(见插入)和AMD吸收从这个新的modified-release制定较高。第一个AMD的血浆浓度峰值在纯AMD悬挂gydF4y2Ba 政府和发生在4小时后,第一个峰值的血浆浓度公式F是AMDgydF4y2Ba 和发生在3小时后政府在制定Fc,浓度gydF4y2Ba 和发生在4小时后管理。第二个AMD的血浆浓度峰值在纯AMD悬挂gydF4y2Ba 政府和发生在4小时后,第一个峰值的血浆浓度公式F是AMDgydF4y2Ba 和发生在5小时后在制定Fc和管理gydF4y2Ba 和发生在8小时后管理。gydF4y2Ba

口服后,Fc配方显示统计提高AMD配方由AUC的药物动力学(增加了大约5倍,gydF4y2Ba )gydF4y2Ba和gydF4y2Ba(增加了3.6倍,gydF4y2Ba )。gydF4y2Ba的gydF4y2Ba获得所需的时间gydF4y2BaAMD的Fc配方被推迟(gydF4y2Ba ),gydF4y2Ba一个值高于纯AMD悬挂(参考化合物gydF4y2Ba )gydF4y2Ba和制定F (gydF4y2Ba ),gydF4y2Ba分别。因此,释放活性物质从Fc配方发生之后,但生物利用度比的参考样本。gydF4y2Ba

包含复杂矩阵制定Fc AMD增强生物利用度的不溶性疏水性AMD通过增加药物溶解度、溶解,和/或药物渗透,使其表面的生物屏障,从它分区成膜,而不会干扰脂质层的障碍。增加药物疗效和力量(即。,reduction of the dose required for optimum therapeutic activity), caused by HP-βgydF4y2Bacd的存在增加药物溶解度,可以降低药物毒性,使药物有效剂量。包含复杂的AMD与惠普的gydF4y2BaβgydF4y2Bacd可能减少副作用通过限制交互和可能会显示更好的容忍度较低副作用的发生率和严重程度与免费药物。惠普,gydF4y2BaβgydF4y2Bacd络合提供更好的吸收与贫穷和不稳定的药物吸收和可能提高口服药物活动。惠普,gydF4y2BaβgydF4y2Bacds是显示一个更好的口服安全性。惠普的包容gydF4y2BaβgydF4y2Bacd / AMD复合物表现出更高的溶解度,并允许也没有显著的注射用各种药物的毒性问题,因此多用于注射用药物的配方(gydF4y2Ba76年gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba78年gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd B复杂Fc配方等,表现出药物组织刺激和降水减少趋势明显,因为他们的pH值接近生理价值(pH值7.4)。AMD / HP -gydF4y2BaβgydF4y2Bacd复合物是有用的作为缓释载体,AMD在长时间释放配方的水不溶性药物。gydF4y2Ba

4所示。结论gydF4y2Ba

为了发展与长期口服AMD制药配方释放,三个包含复合物与不同种类的惠普gydF4y2BaβgydF4y2Bacds已经准备。惠普,gydF4y2BaβgydF4y2Bacd不同的平均分子量和取代度。他们的结构、形态和热特性证明颗粒大小的差异,类型的结合,在惠普,结晶度gydF4y2BaβgydF4y2Bacd型。取代度为0.8确定最合适的特征对于复杂与胺碘酮的稳定性和加载和释放行为。都研究情结导致增加AMD溶解度也决定不同的行为在AMD解散/释放证明通过gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba并通过gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba测试执行与两种不同的小灵通媒体。gydF4y2Ba

它已经建立在所有复合物两个组件之间的比例大约是1:1。自加载功效与AMD的三个配合物变化从96.09到99.49%的顺序:gydF4y2Ba ;gydF4y2Ba最高的功效为AMD / HP -被发现gydF4y2BaβgydF4y2Bacd包含2 hp - BgydF4y2BaβgydF4y2Bacd与取代度0.8,分子量1460哒。AMD从包含复合物释放发生在22%倍量越高,从免费的AMD。gydF4y2Ba

矩阵包含科利当平板电脑®和壳聚糖可用的和廉价的辅料已经被直接压缩获得使用大量复杂的矩阵(200毫克/片)。矩阵平板电脑显示一个长时间和维持等修改后的释放和生物利用度的5倍高于传统的平板电脑。这提供了一个长期口服交付在原生质的浓度属于有效治疗浓度。gydF4y2Ba

AMD / HP -的配方gydF4y2BaβgydF4y2Bacd包含复合物从粉从矩阵形式和平板电脑显示优越的药代动力学性能通过改善加载和不溶性AMD药物的释放特性。gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba动力学研究显示一个复杂的机制,释放发生在三个步骤:第一个被归因于破裂效应和其他两个不同键包含复合物。的gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba平板电脑测试矩阵包含科利当®和壳聚糖,同样,显示了等离子体药物之间的显著差异水平随着时间的免费药物之间的纯AMD悬挂和新配方,也表现为多个等离子体浓度峰值,因为包含复合物的结构也决定延长和增加版本的AMD和吸收不同站点的生物媒体(消化道)。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

数据可以在请求gydF4y2Ba

的利益冲突gydF4y2Ba

作者宣称没有利益冲突有关的出版。gydF4y2Ba

作者的贡献gydF4y2Ba

所有作者的贡献同样这项工作。gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

作者感谢博士Oana-Maria Mocanu宝贵支持帮助我们进行一些实验。研究导致这些结果已经收到了Universitatea资助药物și Farmacie Grigore t Popa——雅西通过项目的29025/2016。gydF4y2Ba

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