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国际高分子科学杂志》上/2016年/文章
特殊的问题

功能性聚合物Biointerface工程

把这个特殊的问题

研究文章|开放获取

体积 2016年 |文章的ID 8635408 | https://doi.org/10.1155/2016/8635408

Marta Szekalska马格达莱纳河Wroblewska、Katarzyna Sosnowska Katarzyna Winnicka, ”海藻酸钠对盐酸二甲双胍的降糖活性微球通过喷雾干燥”,国际高分子科学杂志》上, 卷。2016年, 文章的ID8635408, 12 页面, 2016年。 https://doi.org/10.1155/2016/8635408

海藻酸钠对盐酸二甲双胍的降糖活性微球通过喷雾干燥

玛尔塔Szekalska,1 马格达莱纳河Wroblewska,1 Katarzyna Sosnowska,1 和 Katarzyna Winnicka1

1药品技术、Białystok医科大学的Mickiewicza 2 c, 15 - 222 Białystok,波兰

学术编辑器:羌族魏
收到了 2016年3月23日
接受 2016年4月27日
发表 2016年5月17日

文摘

藻酸盐微球与盐酸二甲双胍是由喷雾干燥方法,以提高药物在胃里的停留时间。九配方(F1-F9)与各种药物:聚合物比例(1:2、1:1,2:1)和不同海藻酸钠浓度(1%,2%,和3%)评估大小、形态、药物加载,电动电势和肿胀程度。在体外药物释放、数学发布概要文件和微球的物理状态也被评估。最优配方特点是最高的药物加载配方F6(药物:聚合物比2:1和2%海藻酸的解决方案)。基于葡萄糖吸收酿酒酵母细胞和α淀粉酶抑制试验,可以得出结论:藻酸盐微球增强盐酸二甲双胍的降糖活性评价在体外。设计微球很有前景,因为选择,multicompartment剂型盐酸二甲双胍的交付。

1。介绍

海藻酸钠(ALG)是无毒、生物相容性和可生物降解的聚合物,属于多糖是海藻中自然存在的组1,2]。ALG由单体β-D-mannuronic酸和α-L-guluronic酸残基连接在一起(1 - 4)糖苷联系。这是一个生物聚合物广泛用于饮食,生物技术、化妆品和制药行业3]。Mucoadhesiveness和胶凝能力使ALG承诺赋形剂在各种剂型的开发修改后的药。接触酸性pH值,ALG交叉连接,形成聚合物基质肿胀充当水库使持续药物释放(4,5]。此外,ALG特点是能够减少体重和血糖控制糖尿病人饭后的葡萄糖浓度波动减少,胰岛素分泌,减少食物摄入量,延缓胃排空(6- - - - - -8]。

盐酸二甲双胍(MF)是一种口服抗糖尿病的管理代理从双胍组,这是治疗2型糖尿病的一线治疗。其降糖作用包括降低肝葡萄糖生产和肠道葡萄糖吸收和葡萄糖代谢的增加,因此,导致降低血糖浓度。此外,MF减少食欲,影响减肥和改善血脂无低血糖的风险。MF是水溶性,但其生物利用度在传统剂型口服后只有50% (9,10]。增加在胃里停留时间,提高药物生物利用度可能通过mucoadhesive剂型。Mucoadhesive药物传输系统通过亲密接触吸收表面使长时间的停留时间,更好的药物吸收,提高生物利用度和他们也许可减少药物剂量的频率。微球是multicompartment剂型,提高疗效,降低毒性,和更大的安全边际的剂型损害与传统单一单元相比配方。Mucoadhesive聚合物矩阵使他们坚持粘膜和更长时间的保持胃肠道(11,12]。

最广泛报道的方法准备ALG微球与MF emulsion-cross-linking和非水溶剂蒸发13- - - - - -16];因此,本研究的目的是试图制定首次ALG微球与MF的喷雾干燥技术。所得微球的大小特征,形态、截留效率、药物装载时,电动电势,在体外MF释放。药物的影响:ALG溶液浓度及聚合物微球的性能也进行了研究。Mucoadhesive微球的属性被使用TA.XT检查。加上质地分析仪和三种不同模型的胶粘层:明胶盘,粘蛋白凝胶,猪胃黏膜。微球的物理状态是由差示扫描量热法(DSC)。此外,微球的血糖过低的性质和ALG曼氏金融活动的影响进行了研究,测定葡萄糖的吸收酿酒酵母细胞和α-淀粉酶抑制试验。

2。实验部分

2.1。材料

盐酸二甲双胍(MF)获得德宝精细化工有限公司(河南,中国)。海藻酸钠(ALG)低粘度(2%,100 - 300 cP),粘蛋白II型,明胶从牛B型皮肤买来西格玛奥德里奇(Steinheim,德国)。磷酸二氢钾、氢氧化钠、盐酸、甲醇,propan-1,可,乙腈,纯可溶性淀粉从Chempur (PiekaryŚląskie,波兰)。葡萄糖是来自Prolab (Nakło、波兰)。水蒸馏和经过反渗透系统,Milli-Q试剂水系统(美国Billerica)。猪胃粘膜从大型白色猪权重≈200公斤获得兽医服务(TurośńKościelna,波兰)。样本储存在−在试验前20°C和解冻,切成5毫米直径2毫米厚片。酿酒酵母购买从Lesaffre (Wołczyn、波兰),阿卡波糖是来自拜耳制药公司(德国柏林),然后呢α淀粉酶是来自Polfa s a(华沙,波兰)。

2.2。制定包含MF的微球

微球是准备使用微型喷雾干燥器b - 290 (Buchi、Flawil、瑞士)。流量被设定4.5 mL / min,相对喷雾率固定到37米3/ h,喷流是固定的600 L / h。建立了进口和出口温度为200°C和96°C,分别。喷雾干燥的参数进行了优化的初步测试。ALG不同浓度(1%,2%,3%)和不同的药物:聚合物比例(1:1,1:2,2:1)喷洒获得不同配方的微球(F1-F9)。

2.3。微球的特点
2.3.1。形态和大小

分析了微球的光学显微镜(Motic BA400,位于德国)和扫描电子显微镜(SEM)(日立S4200、东京、日本)。在成像之前,样本sputter-coated用金在氩气氛(2000年徕卡EM AC,位于德国)。微球的粒径分布进行了研究使用Zetasizer NanoZS90(英国莫尔文仪器,莫尔文)激光光的衍射技术在propane-1暂停后,可使用(propane-1,可因为在水介质肿胀和溶解的微球被观察到)。

2.3.2。高效液相色谱分析

MF的浓度在中系统的高效液相色谱法测定安捷伦科技1200配备了G1312A二进制泵,G1316A恒温器,一个G1379B脱气装置,和一个G1315B二极管阵列检测器(安捷伦,Waldbronn,德国)。数据收集和分析进行了使用Chemstation 6.0软件。权力平等主义的分离是实现水域Spherisorb®5.0μM ODS 5毫米,μ米列(美国米尔福德港水域公司)。流动相乙腈:甲醇:磷酸盐缓冲剂,pH值3.0 (20:20:60,v / v),流速为1.0毫升/分钟,紫外检测波长240 nm(执行17]。列温度维持在25°C。注入高效液相色谱系统,20μL使用的样本。所有试剂用于分析高效液相色谱级。MF的保留时间为2.8分钟。标准校准曲线线性范围1 - 100μ与相关系数(g / mL 0.999)。

2.3.3。MF比例加载和产量

MF加载微球是由溶解准确加权的微球(20毫克)在10毫升蒸馏水,搅拌24小时在150 rpm水浴(18]。示例解决方案是通过0.45进一步稀释和过滤μm醋酸纤维素微孔过滤器(美国Billerica)。MF的百分比收益率ALG微球是由使用以下公式: 在哪里 是药物的比例加载, 微球的药物加载, 微球的重量。指药物封装效率计算由以下方程: EE封装效率的百分比, 是实际的药物内容, 是理论的药物含量。

生产产量百分比计算的关系实现了微球的重量与整个数量的药物和聚合物的理论重量: 在哪里 是比例生产产量, 微球的重量, 的理论重量是药物和聚合物。

2.3.4。微球孔隙度

微球孔隙度是由使用溶剂置换的方法(19]。干一夜之间,微球被沉浸在绝对乙醇和体重过量乙醇表面涂抹后。然后,孔隙度计算是基于以下方程: 在哪里 孔隙度, 沉浸在前微球的重量绝对乙醇, 微球的重量是在绝对乙醇浸后, 是绝对乙醇的密度, 微球的体积。

2.3.5。电动电势

电动电势测量进行使用Zetasizer NanoZS90(英国莫尔文仪器,莫尔文)。在测量之前,微球悬浮在propane-1,可。数据来自Zetasizer软件6.20。

2.3.6。肿胀属性

溶胀性能进行评估 包含25毫升0.1°C烧杯M盐酸(pH值1.2)和搅拌在100 rpm。微球是周期性加权在预先确定的时间间隔,直至恒重了(20.]。肿胀比率是通过使用下列公式计算: SR肿胀率, 微球的初始重量, 微球膨胀后的重量。

2.3.7。Mucoadhesiveness

使用TA.XT mucoadhesiveness进行评价。加上纹理分析器(英国稳定的微系统,戈德明的)和三种不同模型的mucoadhesive材料:凝胶圆盘,粘蛋白凝胶,猪胃黏膜。实验过程的参数是在初步测试和设置如下:预备调查速度0.5毫米/秒,测试速度0.1米/秒,180年代接触时间,后续测试0.1 mm / s,外加力1 N。明胶光盘由浇注30% (w / w)水溶液培养皿。层粘蛋白是通过吸收与纤维素纤维10%粘蛋白凝胶光盘(直径5毫米)。进行了测试 °C。胶粘剂层坚持上层探针和滋润盐酸(除外粘蛋白)和0.1 (pH值1.2)(21]。mucoadhesive属性确定最大剥离力( )和mucoadhesion工作( ),计算力和距离曲线下的面积,表示μJ。

2.4。在体外MF释放

为在体外MF发布测试,设备类型我(Erweka解散测试类型DT 600 hh, Heusenstamm,德国)使用(22]。微球被放置在篮子里,沉浸在500毫升0.1盐酸(pH值1.2),50岁和搅拌转速。在每个研究中,微球的数量相当于500毫克的曼氏金融进行了分析。样品被撤回,透过0.45μm醋酸纤维素微孔过滤器(美国Billerica)在预先确定的时间间隔,取而代之的是新鲜溶解介质(23]。在溶解过程中,温度保持在 °C。MF发布的数量是由高效液相色谱分析方法(如部分所述2.3。2)。

2.5。数学建模的MF发布概要文件

MF发布数据根据零级动力学,分析了一阶动力学,Higuchi模型,Korsmeyer-Peppas方程,Hixson-Crowell立方根法律描述机制的药物释放。释放动力学常数和回归系数( 从情节的斜率)计算线性回归分析。零级动力学如下: 一阶动态如下: Higuchi模型如下: Korsmeyer-Peppas模型如下: Hixson-Crowell模型如下: 在哪里 药物释放的分数, 是释放常数,然后呢 是时候了。Korsmeyer-Peppas模型,部分药物剩余时间 确定每一个时间间隔 和绘制时间的日志 。直线的斜率是作为的价值 ,扩散释放指数用于解释释放机制(24,25]。

2.6。差示扫描量热法(DSC)

DSC分析MF、ALG微球形成F6(最高的药物加载)是使用一个自动执行热分析仪系统(DSC TEQ2000, TA工具,新的城堡,美国)。每个样本正是加权(5毫克),放置在密封的铝锅。一个空盘密封被用作参考。温度校准进行了使用铟和锌作为标准。样本加热从25°C到200°C扫描速度10°C /分钟20毫升/分钟(氮气流量下26]。

2.7。评价ALG影响血糖过低的曼氏金融活动
2.7.1。酿酒酵母细胞葡萄糖的吸收

葡萄糖吸收的酿酒酵母细胞是常用的模型在体外研究血糖过低的活动(27- - - - - -29日]。细胞生长30±1°C底部包含500毫升瓶消毒修改基本培养基pH为5.3 (0.5 g KH酵母增长2阿宝40.5克(NH4)2所以4,0.5 g MgSO4、1克酵母提取物和10 g葡萄糖)(30.]。细胞增长从静止preculture约107cfu /毫升。然后,细胞被洗了三次蒸馏水和离心液(3×000 g, 5分钟)。cytocrit调整到10%的细胞(31日]。MF、微球安慰剂和微球形成F6添加1毫升的不同浓度的葡萄糖溶液(5、10和25毫米)和孵化10分钟37±1°C。反应是通过添加100年开始μL酵母悬浮液;然后,混合物是涡和孵化37±1°C 60分钟。孵化后,混合物被离心机(2×500 g, 5分钟)和葡萄糖的浓度保持在中估计利用葡萄糖测定工具包(第一次接触选择、强生、新布伦瑞克,美国)(27]。

2.7.2。α淀粉酶抑制

α淀粉酶抑制被修改评估方法基于淀粉碘化反应。混合组成的1毫升0.02米钠磷酸盐缓冲剂(pH值6.9),5个单位α淀粉酶的解决方案,并分析了样本(安慰剂微球,微球F6和MF)是孵化 °C 10分钟。然后,1毫升的淀粉溶液(1%,w / v)添加和混合物被孵化 °C,持续15分钟。阻止酶反应,1 M盐酸(20μL)补充说,其次是增加20倍μL我碘试剂(5毫米2和5毫米KI) (32- - - - - -34]。消除产生的吸光度分析物质,适当控制也包括在内。三碘化离子与碘试剂创建与淀粉复合物,产生一个强烈的蓝色。吸光度测量spectrophotometrically在586 nm使用Genesys十年代的紫外可见分光光度计(热科学,麦迪逊,美国)。检查样品的活动与阿卡波糖(3、5、10毫克),一个α淀粉酶抑制剂(35]。淀粉的浓度计算根据校准曲线。控制反应(没有了物质)代表100%的酶活性。α淀粉酶抑制评估使用以下公式: IA的百分比是哪里α淀粉酶抑制作用, 是淀粉的浓度在控制反应,然后呢 是淀粉在测试样品的浓度34- - - - - -36]。

2.8。统计分析

数量变量表示为平均值和标准偏差。使用非参数统计分析了克鲁斯卡尔-沃利斯Statistica 10.0软件进行的测试和(美国塔尔萨StatSoft)。组之间的差异被认为是重要的 。

3所示。结果与讨论

3.1。微球形态、大小和表面电荷分析

喷雾干燥是一个相对简单,一步过程包括喷雾干燥的药物溶液或悬浮液流的气体和取决于几个参数,例如,雾化设备,吸引器和饲料率、干燥温度、干燥材料的喷射气流和属性(37]。这种方法使截留的亲水性和疏水性药物在聚合物基质和相比其他技术(emulsification-precipitation、emulsification-cross-linking ionotropic凝胶化,溶剂蒸发,和凝聚)这可能是用于实验室和工业规模。此外,它的特点是精确地控制生产参数的可能性,生产产量高(40 - 80%)和封装效率(100%)37- - - - - -40]。结果表明,微球的特点是制定相对狭窄的粒径分布和MF加载所有配方之间的范围 %, %(表1)。
配方 药物:聚合物比 电动电势(mV) 生产收益率(%) 封装效率(%) 加载百分比(%) 平均直径(µ米) 孔隙度(%)
ALG 1%解决方案
F1 1:2 −5.3±0.3 57.1±1.6 119.8±2.1 39.9±1.7 3.5±0.8 73.39±2.3
F2 1:1 −3.4±0.4 86.1±2.4 111.9±2.7 55.6±3.4 3.4±1.1 67.02±4.2
F3 2:1 −1.4±0.9 85.9±1.4 109.4±3.2 72.9±1.6 1.7±0.9 60.71±3.5
ALG 2%解决方案
F4 1:2 −5.8±2.3 61.8±1.5 115.4±1.9 38.4±2.2 5.7±1.1 75.04±2.5
F5 1:1 −4.2±0.9 68.0±1.3 103.1±2.1 51.5±3.6 3.6±0.5 65.55±2.4
F6 2:1 −1.3±0.7 61.7±2.1 113.4±2.3 75.6±1.5 3.0±1.6 61.81±3.7
ALG 3%解决方案
F7 1:2 −7.7±3.8 68.9±1.1 111.9±2.6 37.3±3.9 4.0±0.8 72.97±3.5
F8 1:1 −3.7±1.5 58.9±1.4 111.1±2.9 55.7±3.9 2.5±1.3 60.88±2.9
F9 2:1 −1.8±1.1 45.0±2.1 110.4±3.1 73.6±7.5 1.6±0.4 59.70±2.5
表1
MF加载ALG微球的特点(配方F1-F9)。

药物:聚合物比例是一个关键因素影响微球的特点。最低MF加载在配方F7, F4, F1和药物:聚合物比1:2 ( %, %, %,职责)。最大的药物装载在配方F6, F9, F3 ( %, %, %)当药物:聚合物比2:1。有趣的是,集中ALG解决方案对微球特性没有显著影响。更集中的解决方案的应用ALG(3%)没有导致更高的生产产量和获得的微球直径。值得注意的是,封装所有微球的效率高于100%。它可以解释为部分损失的聚合物微球制备过程中,降低聚合物质量的理论和理论药物改变了值高于预览的内容(41]。所有配方的微球球形。微球的形态F6 (MF最高的加载)检查光学和扫描电子显微镜图1。

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(c)
图1
代表图像的放大下的微球制剂F6×40 (a), 2×000 (b),和000×10 (c)。

电动电势是一个重要的参数与胶态分散的稳定性(42]。电动电势值设计微球−之间的不同 和− mV如表所示1(−15.9 mV ALG微球相比安慰剂)。虽然ALG是带负电荷的,与MF值ζ电位的微球是接近于零。这可能是由于复杂的聚阴离子ALG之间形成和电荷相反MF。制定F6(最高的药物加载)的特点是泽塔潜在价值最低。

3.2。肿胀和Mucoadhesive属性

mucoadhesion机制与水吸收直接连接到聚合物基质中,肿胀,凝胶层的形成(43]。肿胀主要归因于ALG亲水性基团的水化,水渗透在微球内,充满惰性聚合物链之间的毛孔。ALG肿胀和解散是pH值依赖。在酸性pH值,减少由于带负电荷之间的电斥力ALG分子和在中,带正电的离子聚合物质子化了的,创造了不溶性形式的海藻酸(44,45]。羧酸团体的质子化作用后,聚合物收缩,水的吸收减少,由于肿胀程度降低(43]。肿胀的概要文件,表示为肿胀率(SR)和时间,在图2。

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图2
微球的溶胀比(SR)安慰剂(F0)和配方F1-F3 (a), F4-F6 (b),和F7-F9 (c)。

图2说明了肿胀的属性设计微球在0.1 M盐酸(pH值1.2)在不同的时间间隔。所有的曲线为线性增加,表明矩阵的放松与创造更大的毛孔(46]。结果表明,配方的微球逐渐膨胀。获得曲线显示最初的30分钟内迅速增加的实验由于水的入口通过亚稳态孔称为膨胀机制的滞后,达成最高的价值在120分钟配方F1-F9和180分钟后微球安慰剂。制定F7 (MF最低的内容)显示溶胀比最高,而微球F6 (MF最高的加载)获得低价值的老肿胀在酸性pH值由于渗透造成游离羧基组能够形成凝胶肿胀和表面侵蚀,导致微球和持续解体MF释放。

mucoadhesive药物运载系统增加药物停留时间和结果改善其生物利用度。ALG作为阴离子聚合物的特点是一类性能高于polycationic(壳聚糖、聚(赖氨酸))或非离子聚合物(聚乙二醇,hypromellose和聚乙烯醇)(47,48]。ALG mucoadhesion机制定义为羧基的聚合物之间的相互作用,通过静电吸附、粘蛋白范德瓦耳斯和氢键。粘蛋白的表面带正电,其灵活的骨干链使互动ALG羧基组。最初,聚合物之间的联系(润湿)和粘液,随后,聚合物膨胀使聚合物链放松(47,48]。这是紧随其后的渗透ALG粘液网络,最终形成的二次粘液和聚合物之间的化学键。曼氏金融的影响在mucoadhesive ALG微球的性质如表所示2。
配方 类型的粘合剂层
明胶 粘蛋白 猪胃黏膜
[N] (µJ] [N] (µJ] [N] (µJ]
F0 0.9±0.3 362.9±1.8 1.1±3.7 583.4±1.5 1.3±1.3 779.5±2.4
F1 0.5±0.2 237.5±1.0 0.5±0.2 275.1±1.6 0.7±0.1 428.0±2.6
F2 0.5±0.2 203.0±0.6 0.5±0.3 207.2±0.5 0.7±0.2 360.9±1.3
F3 0.4±0.3 179.5±0.4 0.5±0.4 179.5±0.1 0.7±0.1 272.3±0.5
F4 0.5±0.2 392.8±2.1 0.6±0.2 410.0±2.8 0.8±0.2 681.6±3.9
F5 0.4±0.2 264.0±0.3 0.6±0.3 367.7±1.5 0.7±0.3 560.3±4.1
F6 0.5±0.2 238.3±0.5 0.6±0.3 342.3±2.9 0.6±0.2 467.5±1.7
F7 0.5±0.3 319.4±1.5 0.6±0.2 501.0±3.1 0.9±0.1 768.2±5.4
F8 0.5±0.2 303.7±1.3 0.7±0.4 489.6±3.8 0.8±0.2 692.1±4.6
F9 0.4±0.1 234.2±0.6 0.7±0.3 441.8±2.3 0.6±0.3 657.7±4.3
最大剥离力和 的附着力。
表2
Mucoadhesive微球的性质安慰剂(F0)和微球制剂F1-F9。

mucoadhesive属性提出了最大剥离力( )和粘附的工作( )和粘合剂层明胶光盘,粘蛋白凝胶,猪胃黏膜。猪胃黏膜模型常用来模仿在活的有机体内条件(49]。结果表明:ALG微球容易坚持所有测试mucoadhesive材料和剥离力和工作的附着力增加药物加载时降低。当明胶被用作粘合剂层,相对较大的最大剥离力和粘附观察的小价值的工作。这一事实可能表明,微球坚持这一层非常短的时间内,形成只有弱凝胶之间的债券和藻酸盐。更低的微球mucoadhesiveness F3、F6和F9可能是由于MF含量高导致ALG干扰凝胶结构。值得注意的是,显著( )之间的剥离力和粘附的工作价值观分歧明胶和猪胃粘膜观察;因此,它可能表明,粘蛋白凝胶是一个更好的替代粘膜。

此外,结果表明,mucoadhesive之间有直接的关联属性和老的最高价值 ( ), ( )观察老配方F7最高的价值。

3.3。在体外MF释放

从微球制剂释放的MF F1-F9图所示3。在所有配方,发布概要文件显示破裂的影响,这是第一阶段的药物释放和发生由于自由MF绑定在微粒表面。最高的破裂效果观察配方F6,最高的药物加载;30分钟后, %的MF被释放了。在酸性pH值,ALG膨胀并创建胶凝海藻酸矩阵,从而防止解体内的微球和控制水渗透微球结构。配方F1、F4和F7, MF最低的内容,特点是高溶胀比和保证持续的药物释放;研究8 h后,曼氏金融公布的数量 %, %, 分别为%。

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(c)
图3
曼氏金融从微球释放配方F1-F3 (a), F4-F6 (b),和F7-F9 (c), 。

之后,曼氏金融发布概要文件被安装在零和一阶方程和Higuchi Korsmeyer-Peppas, Hixson-Crowell模型(表3)。
配方 零级动力学 一阶动力学 Highuchi模型 Korsmeyer-Peppas模型 Hixson-Crowell模型
F1 0.92 1.67 0.97 0.17 0.98 22.98 0.94 0.31 0.08 0.96 0.18
F2 0.86 1.68 0.98 0.55 0.95 29.37 0.88 0.34 0.08 0.94 0.58
F3 0.41 4.07 0.59 0.18 0.56 16.82 0.51 0.27 0.11 0.52 0.16
F4 0.87 6.69 0.95 0.22 0.96 25.03 0.90 0.32 0.19 0.94 0.22
F5 0.82 6.55 0.95 0.13 0.93 25.15 0.86 0.32 0.17 0.95 0.27
F6 0.52 4.62 0.73 0.21 0.66 18.76 0.59 0.28 0.12 0.65 0.19
F7 0.90 7.34 0.93 0.22 0.96 27.11 0.91 0.33 0.22 0.91 0.23
F8 0.70 6.01 0.93 0.37 0.84 23.64 0.78 0.31 0.14 0.86 0.29
F9 0.45 5.15 0.66 0.25 0.60 21.33 0.58 0.31 0.14 0.58 0.22
:相关系数, :释放常数,n:释放指数。
表3
MF模型从微球释放配方F1-F9。

Highuchi模型中,最适合曲线 为制定F1(0.98)观察。也注意到曼氏金融机制释放配方F1, F2, F4, F5, F7扩散控制一阶动力学的情节显示回归相关系数较高。然而,根据Korsmeyer-Peppas方程球体形状的微球,扩散指数的价值 意味着药物释放是独立的时间(例二世运输),而价值 意味着释放由Fickian扩散控制。一个值在0.43和0.85之间表明扩散和肿胀的组合机制。获得值的扩散指数从0.08到0.22确认扩散MF释放的机制。的高价值 Hixson-Crowell模型表明,该方程可以描述MF释放和表明它还控制微球的蜕变过程。Hixson-Crowell立方根法描述的释放系统,在药物释放取决于粒子的表面面积和直径的变化随着时间的推移和它主要用于系统被解散或侵蚀过程。在这种情况下,MF微球释放速率是有限的侵蚀。获得的数据表明,MF释放ALG微球是复杂的,包括同时侵蚀和扩散机制。MF释放可以控制被水渗透,负责聚合物水化,微球的侵蚀,药物扩散(50,51]。

3.4。差示扫描量热法(DSC)

DSC是一个重要的工具来获取信息可能的药物和聚合物之间的相互作用,根据外观,改变,或失踪的吸热或放热峰值。温谱图的MF、ALG微球安慰剂,微球形成F6 (MF最高的加载),如图所示4。


图4
DSC热分析图的海藻酸钠(ALG),盐酸二甲双胍(MF),安慰剂微球,微球制剂F6。

在实验条件下,纯MF大幅吸热峰是观察到233.02°C对应其熔点。微球的热法制定F6表明MF没有显著变化的峰值(226.55°C)。MF熔点的降低与ALG微球可能会由于其混合,降低了每个组件的纯度;MF结晶度降低,药物可能会转换成非晶态形式。在DSC热谱,一个小的吸热峰ALG 129.55°C,归因于脱水过程,和强烈的放热峰在247.80°C,对应于聚合物的分解,观察。融化的峰值ALG (129.27°C)中没有检测到微球F6,这可能表明,ALG脱水在喷雾干燥过程中(52]。

3.5。ALG血糖过低的曼氏金融活动的影响

2型糖尿病是一种慢性代谢紊乱的特点是高水平的血糖,这可能导致损害的身体器官53]。控制高血糖可导致并发症的发展,如血管功能障碍(视网膜病变和神经病变),神经系统,和增加心血管疾病的风险54- - - - - -56]。虽然有很多可用的抗糖尿病的药物,其中大部分是具有严重的副作用或不能提供令人满意的血糖控制。因此,许多研究集中在抗糖尿病的药物新剂型的发展。可以研究降糖效果在体外使用各种模型,它扮演着非常重要的作用作为初步筛选工具的评估和新剂型的药物治疗糖尿病药活动。确定降糖活性ALG微球与MF和评估ALG对MF降糖活性的影响,葡萄糖吸收酿酒酵母细胞和α淀粉酶抑制进行了测试。

3.5.1。酿酒酵母细胞葡萄糖的吸收

多糖可以影响肠道葡萄糖吸收和这一行动的机制包括形成粘性凝胶可能减缓葡萄糖的访问上皮细胞,从而降低餐后血糖血药浓度。粘性凝胶也可延缓胃排空,延缓碳水化合物的吸收,延缓碳水化合物进入消化酶,可能导致餐后的效果(57,58]。葡萄糖吸收的酿酒酵母细胞复杂的过程是基于促进扩散和控制由多个己糖转运蛋白(Hxts) [59]。罗伊等人表明,葡萄糖Hxts运输机制类似于人类的葡萄糖转运蛋白(大规模)[60]。GLUT-2是肠粘膜局部,它负责血液吸收的单糖(61年),测定葡萄糖运输的酿酒酵母细胞膜的替代方法一直受到人们的关注在体外低血糖症的效果评估。孵化后剩下的在中葡萄糖的含量酿酒酵母细胞与不同葡萄糖浓度(5、10和20毫米)和微球安慰剂,微球制剂F6,曼氏金融提出了表4。
葡萄糖的浓度(mM)剩下的在中
5毫米葡萄糖 10毫米葡萄糖 20毫米葡萄糖
控制 3.79±1.67 7.48±0.72 14.72±1.32
微球安慰剂 4.56±0.49 9.01±1.61 17.84±2.86
微球F6 1.65±2.79 3.13±1.69 6.51±1.01
曼氏金融 1.22±0.18 1.50±0.23 3.91±0.69
暂停酿酒酵母细胞葡萄糖的解决方案; MF是用于一个量(10毫克)对应于其在微球制剂F6的加载。
表4
在体外酵母细胞葡萄糖摄取的孵化与微球安慰剂,微球F6,盐酸二甲双胍(MF)。

结果表明,MF显著增加葡萄糖摄取酿酒酵母细胞相比,控制样本。葡萄糖的吸收酿酒酵母细胞培养与配方F6低于纯MF通过细胞孵化。这效果观察检测葡萄糖浓度(5、10和20毫米)。10毫米的葡萄糖溶液,浓度的葡萄糖剩下的在中 毫米的微球F6,纯MF 1.50±0.23毫米, 毫米的微球安慰剂。最高的葡萄糖摄取抑制时观察到的酿酒酵母细胞与微球安慰剂孵化,这表明纯ALG演示了肠道葡萄糖吸收抑制潜力最大。

3.5.2。α淀粉酶抑制

高血糖的治疗策略在2型糖尿病的治疗是降低餐后血液中葡萄糖浓度(53]。α淀粉酶是一种肠道酶起着重要的作用在碳水化合物的消化。它的水解α债券的多糖(如糖原、淀粉)葡萄糖和麦芽糖。这种酶抑制剂通过绑定延缓碳水化合物的消化α债券和防止多糖分解到mono -双糖(62年,63年]。这一行动延长碳水化合物消化和结果的总时间减少葡萄糖的吸收。因此,抑制α淀粉酶降低餐后血糖的波动,减少食物的血糖指数(64年- - - - - -66年]。结果表明,海藻可以减少活动α淀粉酶;因此,与MF ALG微球对酶活性的影响进行了研究。的结果α淀粉酶抑制测试见图5。

(一)”name=
(一)
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(b)
图5
微球安慰剂(安慰剂)的影响,微球形成F6 (F6)和盐酸二甲双胍(MF)在一个相应的微球制剂F6的装载量(2.27毫克、3.78毫克和7.56毫克,resp)上在体外 淀粉酶抑制(a),代表图像的反应混合物:没有α淀粉酶 ,α淀粉酶 ,阿卡波糖 ,微球安慰剂 微球制剂F6 和7.56毫克纯盐酸二甲双胍(金额对应的加载在微球制剂F6) (b), 。

抑制酶活性的微球F6与聚合物的数量有关;样品含有较高数量的ALG更有效地抑制α淀粉酶。酶抑制的值不等 % (MF)的7.56毫克 %(10毫克的微球安慰剂)(图5(一个))。微球制剂F6强的特点α淀粉酶抑制活动( %)相比,纯MF。

4所示。结论

MF ALG微球的释放和mucoadhesive属性通过喷雾干燥可以改变通过改变药物:聚合物比例。最优配方特点是最高的药物加载配方F6(药物:聚合物比2:1和2%海藻酸的解决方案)。所有微球具有肿胀和mucoadhesive属性取决于药物和聚合物的内容。从微球释放的MF长期由Fickian扩散控制。基于在体外降糖活性评价,可以得出结论:ALG微球增强MF的活动。这是观察到ALG影响抑制葡萄糖的吸收酿酒酵母细胞减少α淀粉酶活性。肠道葡萄糖吸收的抑制2型糖尿病治疗至关重要,ALG可能有价值的赋形剂设计与MF剂型。设计微球似乎有前途的替代,multicompartment剂型盐酸二甲双胍的交付。然而,在活的有机体内评价ALG影响血糖过低的曼氏金融活动描述的微球是必要的,并将在适当的时候。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

本研究使用设备进行购买的医科大学Białystok作为OP DEP 2007 - 2013的一部分,优先级轴I.3合同号。POPW.01.03.00-20-008/09,由Białystok格兰特(没有医科大学的支持。N / ST / MN / 16/001/2215)。

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