文摘
聚乳酸(PLA)是广泛应用于生物领域由于其良好的兼容性,bioabsorbability和降解行为在人类的身体。纯聚乳酸已经很难满足所有的需求,特定字段可能的需求。因此,解放军基于纳米复合材料广泛调查在过去的几十年里。基于聚乳酸纳米复合材料包括聚乳酸共聚物在纳米尺寸和纳米复合材料与解放军或成聚乳酸共聚物为矩阵和nanofillers吞并的代理。纳米材料的小尺度效应和表面效应有助于提高解放军的属性,使解放军基于纳米复合材料与纯聚乳酸相比更受欢迎的材料。本文主要介绍不同种类的解放军基于纳米复合材料最近研究,有很大的潜力用于骨替代和修复等生物医学领域、组织工程和药物输送系统。
1。介绍
生物材料过去30年经历了巨大的发展。即使是一个经济低迷2008点附近,使用生物材料保持每年增长13%,显示出强大的生命力和广阔的前景。生物材料的快速发展改善了人类的生活水平在很大程度上。同时,生物材料科学,旨在寻找完美的生物相容性,改善细胞之间的相互作用和材料,量身定制的降解率,综合材料设计,和其他聚合物的特殊性质,金属和陶瓷,也吸引了太多的关注1- - - - - -11]。通常是这三个类,单一成分或在许多情况下,复合材料,用作生物材料(12- - - - - -15]。
不同于金属和陶瓷、聚合物提供了一种有机基体及其分子更容易控制16,17]。相对很难定义和结论聚合物的物理和化学性能,因为不同的聚合物的性质极其不同。通常有两类聚合物,生物可降解和非生物降解的聚合物。生物可降解聚合物更环保,经常用于医疗设备由于其优良的降解行为在人体和环境保护的目的。降解率也可以经过一些修改或设计控制的比例不同的聚合物,以满足实际需求13,18]。可生物降解聚合物然后可以进一步分为综合自然派生的材料和准备材料。在综合准备材料,饱和聚-α羟基酯更常用于生物医学领域,尤其是聚乳酸(PLA) (19]。聚乳酸的降解产物通常是水和二氧化碳,不会造成任何伤害;更重要的是,他们可以完全清除了人体,使人民解放军在市场上最受欢迎的生物医学材料。
聚乳酸是一种线性脂肪族聚酯来源于可再生资源,如玉米、糖、土豆等农产品(20.- - - - - -22),其属性是由许多因素决定的,如组件同分异构体,准备温度和分子量。一般来说,有三种解放军,保利(D-lactic酸)(PDLA),聚(L-lactic酸)(丙交脂)和外消旋混合物D, L-PLA (PDLLA),基于不同的微观结构。丙交脂和外消旋混合物PDLLA半晶质有稍微不同的玻璃化转变温度,而D-PLA (PDLA)总是非晶23]。结晶程度以及聚合物的反应敏感,D, L对映异构体的比例使用。这三个解放军的不同结构材料决定各种解放军有其适用的领域。例如,PDLLA常用于药物输送系统由于其单相结构,但丙交脂是更容易使用,良好的力学行为是至关重要的。然而,纯PLA材料投入使用时,不可避免地存在很多限制,如脆性行为,可怜的osteoinduction,不受控制的降解率。很长一段时间,许多类型的化学物质,例如柠檬酸酯(24],山梨糖醇等低分子量增塑剂和甘油塑化解放军广泛应用于这一领域。增塑剂如葡萄糖单酯,聚(乙二醇)(挂钩),和部分脂肪酸酯(25)也试图提高抗冲击性和解放军的灵活性,但解放军材料的生物相容性不是那么容易提高解放军基于纳米复合材料出现。
解放军基于纳米复合材料,包括解放军在纳米尺寸和共聚物纳米复合材料与解放军或成聚乳酸共聚物矩阵和nanofillers吞并代理,在生物医学领域显示巨大的潜力(26]。小尺度效应和表面效应纳米材料尤其是帮助提高解放军的属性,使解放军基于纳米复合材料与纯聚乳酸相比更受欢迎材料时合成骨替代和修复、组织工程和药物输送系统。
在所有中国人民解放军共聚物为基础,保利(lactic-glycolic酸)(PLGA)最吸引公众的注意力并被FDA批准临床使用。它可以获得丙交酯单体和聚乙醇酸(PGA)开环聚合,它现在是最有效的方法制备高分子量聚乳酸以及共聚物为基础的计划。相比传统的缩聚,开环聚合的聚合效率可以保证和一些聚合物的性质也可以获得(27]。其他多样化的聚合物,如聚氧化乙烯(28),聚醋酸乙烯酯(29日)和聚乙二醇(30.),与解放军为特定的应用程序也可以聚合。
纳米复合材料与解放军或成聚乳酸共聚物为矩阵大大有助于提高解放军的属性和克服其缺点。几项研究已经进行使用一些填料如粘土矿物、碳纳米管、石墨烯及其前体获得纳米复合材料(31日- - - - - -34]。聚合物纳米复合材料表现出明显改善性能与纯聚合物或传统的复合材料相比35- - - - - -38]。平托et al。39]讨论了少量的效果(0.2 - 1质量%)的氧化石墨烯和石墨烯nanosheets功能性质的聚乳酸薄膜。他们的研究结果表明,屈服强度,杨氏模量,得到的纳米复合材料的不渗透性高于原始计划。这三种纳米材料旁边,organomontmorillonite和天然纳米纤维也典型的吞并代理。之间存在协同作用通常不同填料时加在一起成解放军矩阵(40]。填料上面提到的如粘土矿物、碳纳米管和纳米纤维更频繁地用于改善聚乳酸材料的力学性能。的生物材料,生物相容性和生物活性应该更加关注。在骨替代和修复,磷酸钙陶瓷如羟磷灰石和β磷酸三钙扮演重要角色由于其较高的生物相容性。在组织工程、添加剂如胶原蛋白、氧化石墨烯,软化骨骼颗粒在许多研究广泛地调查。至于药物输送系统,PLGA纳米粒子吸引广泛关注和蒙脱石据报道也有利于延长药物释放时间(在本文的后面看到)。
随着制造技术的发展,人民解放军基于纳米复合材料的形状也往往是不同的。不同形状的泡沫,网格、电影、纤维、微球都是可用的。本文将致力于引入一些更新的应用研究进展,并重点关注解放军基于纳米复合材料作为生物材料。
2。合成骨替代和修复
在过去的几十年里,各种骨疾病的发病率日益增多,交通事故发生更频繁地随着人类的生活水平的发展,诱导生长需要合成骨替代材料或骨修复材料。人体骨骼有很高的几率被损坏或丢失在受伤或者只是由于病理变化。骨的重建是一个主要的焦点在临床前研究和临床应用,引起材料的发展有助于骨再生和修复骨缺损(41- - - - - -43]。骨缺损修复是常见的整形外科医生(44),必须使用合成骨替代品和植入人体,非常重要的是找到合适的替代品。
理想和合适的骨替代品应具备优异的生物相容性和论述,综合分析属性(45]。在先前的研究中,bioabsorbable聚合物无毒性的设备已经广泛应用于整形手术包括骨骨折修复和更换。针、板和螺丝是常用的聚合物设备在口头形式,整形,颅面外科手术46- - - - - -49]。解放军和PLGA两个前途的材料被广泛研究和准备使用多孔支架和修复受损的骨头19,50,51]。解放军的优良的降解材料没有必要性第二次手术,防止植入删除,这样可以减轻病人的痛苦。另外,使用聚乳酸材料有助于避免压力阻止和减少手术失败的风险。然而,纯PLA材料缺乏bone-bonding力和解放军的再生效果和降解行为不如解放军为基础的纳米复合材料。
施耐德et al。52- - - - - -54)成功地准备一个灵活的纳米复合材料与棉花仿毛外观通过电纺的过程。非晶纳米磷酸三钙(TCP)被添加到可降解共聚物PLGA (PLGA / TCP60:40)。这个特征与典型的棉花仿毛形状的材料可以应用在任何骨缺陷由于其优越的可塑性。与PLGA-treated缺陷相比,关闭的行为PLGA / TCP-treated缺陷改善很多在几乎所有9个新西兰白兔。此外,吸收的移植材料植入后4周后(也报道了54]。
羟基磷灰石(HAp)是一种磷酸钙陶瓷,主要用作人工骨材料。类似人类骨骼元素和优良的生物相容性使羟磷灰石作为合适的植入在许多外科手术(55- - - - - -57]。运气也被广泛添加到解放军矩阵和HAp-PLLA获得的复合材料表现出优越的生物性能(58- - - - - -62年]。Takeoka et al。63年)设法聚合L-lactide原位乙交酯和几个PLGA / HAp复合材料与不同比例的L-lactide和乙交酯多孔HAp磁盘获得成功。扫描电镜结果(图1)表明,多孔HAp是完全充满了PLGA在100°C聚合后9天而丙交脂/ HAp复合材料被发现含有连续打开毛孔。5 h后MC3T3-E1细胞培养,PLGA20 / HAp最粘附率,PGA / HAp复合材料的近两倍,这表明这些PLGA / HAp复合材料有适当的生物活性表面。在PBS浸泡后,PLGA80 / HAp的pH值甚至超过7.0,这是有利于缓解植物降解后可能引起的炎症反应。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
旁边的羟磷灰石生物活性玻璃微粒,如生物玻璃45 s5 (64年)也吸引了太多的关注由于重视控制降解率PLA复合材料作为骨固定装置,它可以受到结晶度的影响,分子量,大小和形状的标本。许多研究确定生物活性玻璃的存在促进了聚合物的降解,会有一个初始急速减肥由于生物玻璃的溶解65年,66年]。当生物玻璃接触人体体液,当地环境逐渐变成碱性的盐析生物玻璃,能够中和乳酸和减缓聚合物的降解速率。一般来说,几乎所有的研究表明生物玻璃之间的密切关系和聚合物基质的降解;也就是说,分子量的损失不仅催化降解相关,而且生物玻璃解散本身。Vergnol et al。67年)结合丙交脂与生物玻璃45 s5粒子体内和体外细胞生存能力测试与实验兔子。结果表明,生物玻璃复合材料真正的存在加速了聚合物的降解和生物玻璃30 wt %的比例似乎能够促进骨骨整合尤其是在植入的第一个月。白线代表植入物周围新骨的形成可以清楚地观察到x射线断层扫描,一个月后(图3 d图像2)。这些结果表明,这与30 wt %的生物玻璃复合粒子从而强有力的潜在的健康应用。
骨同种异体移植物拥有好的osteoconduction和osteoinduction,其化学成分类似于自体骨移植,但其临床应用是有限的,因为它难以形成,可怜的孔隙度,和坏的降解行为。软化骨基质(DBM)出现在这种情况下;它含有的胶原蛋白和论述生长因子确实有利于骨骼再生。DBM配方中各种市场,如颗粒、粉、凝胶、腻子、粘贴,只有根据制造方法。然而,DMB的力学性能和孔隙度相对贫穷,无论配方(68年]。Zhang et al。45)准备多孔解放军由超临界/ DBM复合生物材料有限公司2技术,它是一种新的制备方法,特别适用于处理含有生长因子的生物活性材料。结果表明,复合材料的力学性能显著提高。与纯PLA和自体骨移植相比,解放军/ DBM复合骨的修复效果优于PLA和自体骨几乎是一样的,反映了从x射线结果和组织学分析。最后PLA / DBM修复骨缺损的可行性提出了作者。
领域的骨替代和修复,降解率、降解产物,力学性能,必须考虑植入材料的生物活性。人民解放军或PLGA的这些属性将与磷酸三钙纳米粒子改善,羟磷灰石,生物玻璃,或软化骨基质添加到它。这些填料的比例也有敏感的解放军基于纳米复合材料的性能影响。
3所示。组织工程
组织工程,侧重于组织和器官的形成和再生,现在是一个新兴的区域在人类医疗保健领域。它促进了许多人类由于长期致力于结构,功能,生物组织的生长机制的背景下,细胞生物学和生物工程的发展。支架,细胞粘附和生长的载体,发挥决定性的作用在组织工程和已经使用在许多分支,如骨再生(69年],血管[70年),和神经系统(71年]。理想的支架不仅要有合适的建设有利于细胞生长也有优秀的biofunctionality因为细胞的行为很容易受当地环境的影响,包括一些生物化学和机械信号(72年]。
PLA材料被广泛用作支架由于其良好的生物相容性。不同的功效一致和随机丙交脂纳米/ microfibrous神经组织工程支架有比较(71年]。结果表明,神经干细胞(NSC)及其神经突产物有延长的趋势一致的方向平行于丙交脂纤维支架,似乎没有细胞分化率和纤维之间的关系安排,而纳米纤维表现出更好的区分性能与超细纤维相比,显示巨大的潜力nanofibrous丙交脂神经组织工程支架已经对齐。许多其他生物材料如胶原蛋白和氧化石墨烯逐渐引入聚合与解放军或PLGA为了获得优化支架结构。乔et al。69年)混合I型胶原蛋白与PDLLA和最后发现,当I型胶原蛋白支架中占据40%的比例,PDLLA /胶原支架显示最大的稳定,细胞增殖和成骨分化后五周种植。所示的数字3(一个)和3 (b),PDL60 /坳和PDL60 /凝胶支架有相同的直径大小为500 - 1000纳米。然而,在数据3 (c),3 (d),3 (e)细胞的数量与PDL60 /坳支架明显高于PDL60 /凝胶支架。此外,细胞PDL60 /凝胶支架是球形的形状而细胞PDL60 /坳支架是平的,这也表明更好的细胞粘附特性PDL60 /坳支架与PDL60 /凝胶支架。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
Shin et al。72年)成功地制造混合纤维组成的矩阵GO-PLGA-Col PLGA和胶原蛋白(Col)浸渍通过电纺的技术。成分分析表明匀称的分布在GO-PLGA-Col矩阵。矩阵是广泛的亲水性增加只有即使少量的坳去了。结果还显示,这些混合矩阵帮助诱导自发肌发生使其适当的候选人骨骼组织工程。
电纺的过程是利用在上面提到的研究(69年,71年,72年)和电纺的的确是一个有效的方法来准备支架因其众多优势,如大规模生产能力和高表面积的支架。然而,还有许多其他方法包括溶剂浇铸/粒子浸出(73年,相分离74年],乳液冻干[75年),气体形成(76年),和纤维键(77年]。Ziabari et al。77年)成功的PLGA支架与软化骨骼(菲律宾)通过溶液浇铸/粒子盐浸出方法。细胞生长和基因表达的平滑肌细胞(smc)是调节在类似PLGA支架。Ardjomandi et al。78年准备一系列的涂料β磷酸三钙通过dip-and-dry涂层支架,然后生硬和地形发达支架进行了分析。从长远来看,真的很难控制和设计支架的孔隙大小和互联互通79年,80年]。更糟糕的是,使用的有机溶剂可能造成一些损害细胞或组织(79年]。出现一个名为3 d打印技术的新方法基于计算机辅助设计(CAD)可以完美的解决这个棘手的问题,它导致了制造业的革命。垫片等。81年)最近创造性地准备resorbable semi-dome-shaped聚已酸内酯(PCL) / PLGA /βtcp膜通过一个3 d印刷系统(图4),快速降解率PLGA和高弹性的PCL考虑。体外机械和细胞学检测,体内临床植入实验,用钛膜都进行了比较。当骨再生实验进行口服骨缺陷,结果表明PCL / PLGA /βtcp膜几乎相似的属性nonresorbable和常用的钛网膜,如骨整合和植入物周围形成新骨的能力。这个3 d打印技术协调与生物材料组织工程领域提供了一种新的选择。
小说思想和支架结构是新兴没完没了地,取得了可观的研究成果。Davachi et al。82年]melt-mixed封装高分子量丙交脂和30%三氯生与不同比例的低分子量丙交脂(LATC30)。结果表明,PLA3 LATC30(5%)被选择最合适的候选人为骨组织工程,主要是因为封装的三氯生减少其负面影响附近的组织环境。此外,P (LA-co-CL)共聚物的星形状吸引了公众的注意。沙菲克et al。83年)最近混合P (LA-co-CL)和P物质(SP)共轭星形的P (LA-co-CL)共聚物在适当的比率,然后通过电纺的无纺织物。网格包含P (LA-co-CL)和SP然后设置在Sprague-Dawley大鼠皮下注射。Cellularization P (LA-co-CL)以及SP-containing网格显示时进行苏木精和伊红染色测试。大量成熟的血管后来观察到SP-containing网格与控制同行相比,进一步证明,这些小说支架必须应用于软组织的组织再生。
一般来说,已经尽最大努力增加表面的细胞粘附和细胞增殖支架在组织工程领域。不同类型的胶原蛋白和其他添加剂也被添加到增加解放军或PLGA的表面活性。在这一领域,技术的组织再生是成熟而计划的可行性基于纳米复合材料用于血管和神经系统需要进一步通过大量实验证明,这可能是基于解放军的新未来方向的纳米复合材料。
4所示。药物输送系统
传统药物制剂通常受无法控制的治疗药物在人体的缺点,这样无法保证良好的疗效。病人需要吃药一天几次为了维持一定的药物水平,不良的副作用,也是一个精神上的负担。药物输送系统是药物治疗(因此一个关键环节84年- - - - - -86年),旨在维护持续提供药物血药浓度的微环境中,以一定的速度逐渐的好时候,同时避免药物的分解(87年,88年]。更重要的是,它可以是在人体的目标区域。该系统的主要特点包括生物降解性、生物相容性、无毒性,长期循环,和大载荷谱的治疗代理(89年]。如今,纳米颗粒的生物可降解聚合物被广泛用于提高各种水溶性和水不溶性药物的治疗效果。这些纳米颗粒的存在有助于提高生物利用度,溶解度,药物在人体的保留时间和预计进一步生物活性分子(90年,91年]。所有的生物可降解聚合物纳米粒子可以大致分为两类,有关纳米胶囊一个是,另一个是nanosphere [92年]。内的药物分子存在聚合物或表面吸收。
聚乳酸(PLA)主要是利用溶剂蒸发制备可生物降解的纳米粒子,溶剂位移(93年],盐析[94年),和溶剂扩散。因此,这些药物载体代表一个不可思议的功效在精神病药物的封装(savoxepine) [95年),再狭窄药物(tyrphostins) [96年),激素(孕激素)97年,草98年)和蛋白质(BSA) [99年)以及提高药物的使用比例和减轻肝脏和肾脏的损害。额外的药可能发生由于松散结构当解放军与保留时间的延长逐渐降低,完全补偿少药引起的总额的减少药物剂量,持续给药系统形式。
除了单一聚乳酸载体,丰富的聚乳酸共聚物也被投入研究。桑切斯et al。One hundred.]发现聚合PLA / TCP载体可以释放60%的庆大霉素在第一周和保留时间可以达到4周。至于发展中纳米颗粒封装治疗药物控制释放领域,PLGA和它的各种衍生品中脱颖而出的共聚物,中心焦点(101年- - - - - -103年]。Ueng et al。104年,105年)得出的结论是,聚合聚DL-lactide co-glycolide) nanosphere材料是一种理想的药物。Govender et al。101年)合并盐酸普鲁卡因在PLGA纳米粒nanoprecipitation和发现药物合并效率可以调节水相pH值的变化,用普鲁卡因代替盐酸普鲁卡因二水合物或添加辅料没有大小,进一步影响药物输送效率。
组成的多嵌段共聚物PLGA与亲水交替像半个聚(环氧乙烷)(PEO)或聚(ethyleneglycol)(挂钩)106年- - - - - -108年)也被合成。最近,Khodaverdi et al。109年)管理准备热敏的PLGA-PEG-PLGA triblock共聚物作为原位凝胶矩阵和体外药物释放研究表明,分子量,决定药物释放速率,共聚物浓度,在配方及其微观结构。作者还强调,PLGA-PEG-PLGA lactide-to-glycolide比5:1是盐酸纳曲酮的最佳长效控释系统和维生素B12。
其他生物医学材料,如纤维蛋白(110年),胶原蛋白海绵(111年),壳聚糖(112年,骨基质明胶(BMG) [113年),也应用于药物载体由于其优秀的bioabsorbability和降解行为。拉尔和达塔114年()最近开发的蒙脱石)- Mt - PLGA纳米复合材料通过w / o / w双乳化溶剂蒸发法持续释放口服阿替洛尔(ATN)运载工具。Mt-ATN-PLGA纳米复合材料(ATN-03 ATN-05),药物的释放在模拟胃液体在最初的0.5 h为1.6%和4%,分别,远远低于32%的ATN-PLGA纳米颗粒。此外,累积释放Mt-ATN-PLGA纳米复合材料仅达到70.4%和72.4%,分别在24小时累积释放ATN-PLGA纳米粒子接近到100%在12 h。实验在模拟肠道液体也显示同样的优势,Mt-ATN-PLGA纳米复合材料在胃ATN的停留时间延长,进一步表明设计的可能性持续释放配方改进的生物利用度和病人的依从性。
然而,它仍然是一个挑战,准备和存储药物当PLGA降解,周围的酸性环境对蛋白质稳定性[有负面影响115年]。不断退化导致积累酸性单体;乳酸和乙醇酸可能发生在药物输送设备在不断退化;然后周围微环境的pH值可以减少和封装的蛋白质可能会容易变性(116年]。要克服这些缺点的PLGA,努力和大型调查进一步进行。
5。结论
聚乳酸是一种可降解、无毒聚合物已被广泛用作骨替代和修复材料或用于组织工程和药物释放领域。然而,纯聚乳酸材料的应用程序极大地限制是由于材料特性的准确和高要求。当评估PLA材料用于骨再生、降解率、降解产物,机械性能和生物活性的植入材料是决定性的。对于组织工程,研究人员更加关注如何提高细胞粘附和增殖细胞在材料表面的比例。PLA材料通常是准备多孔当应用在药物输送系统,在重视控制释放率、释放时间,微环境包围的pH值。常见的纳米粒子,如羟磷灰石、生物活性玻璃微粒,胶原蛋白,和氧化石墨烯,通常拥有良好的生物相容性和其他功能属性。一旦重组解放军和人民解放军的共聚物,纳米复合材料将大大拓展聚乳酸材料的应用领域。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项工作是支持的重点学术项目江苏高等教育机构的发展。