文摘

非甾体类抗炎药物的结晶(2 - (4-isobutyl-phenyl)丙酸)布洛芬(IBP)羟丙基纤维素(HPC)和聚丙烯酰胺(PAAm)凝胶研究以及药物的释放动力学。国际预算促进会是HPC / PAAm凝胶表面的结晶。它有一个棱镜形状和生长在水介质;凝胶的结晶度年级HPC / PAAm和HPC / PAAm-IBU增加到68%和58%,分别。IBP的释放是由两个意思是:由non-Fickian扩散过程和放松的连锁店的凝胶;不考虑温度和传播媒体,这与低临界溶解温度(LCST)的凝胶。这个聚合物矩阵提供了一个选择释放非甾体类抗炎药的温度范围35-39°C。Korsmeyer和粉红数学模型模拟数据发布,统计上显著的在95%置信水平。

1。介绍

凝胶代表一大群生物材料;他们被认为是智能系统,因为他们有肿胀反应取决于选择性环境条件如pH值、温度、离子强度、电场和磁场(1,2]。在我们找到水凝胶的凝胶,合成使用水作为反应介质。为了实现选择性培养基,响应性水凝胶已从各种均聚物和共聚物,合成与最近更广泛的适用性,单体结合提供良好的力学性能,与其他单体给凝胶亲水性物质性质,以及选择性响应环境条件。

近年来,对水凝胶的兴趣,增加他们都已经被广泛地研究过了作为药物输送系统,允许释放适量的活性成分,在适当的时间和在体内特定部位。先前的研究的HPC / PAAm凝胶已被执行;相行为进行了研究,发现LCST, UCST(上临界溶解温度)取决于HPC的数量。本文中所述的凝胶的LCST 38.3°C和一个UCST 29.1°C (3]。

几个作者称药物释放的模拟传输系统使用羟丙甲纤维素(HPMC) [4]阐明质量传输和可能性预测平板电脑设计参数的影响。

这项研究表明,布洛芬结晶在HPC / PAAm凝胶,然后释放。结晶是由于IBP的能力形成金刚石的晶体形状和堆栈的凝胶由于溶剂和LCST, UCST凝胶。非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)释放动力学研究在两个媒体,缓冲盐水和包裹系统。数学模型与实验数据被用来找到相关。

2。实验

2.1。材料

在本文中,我们使用羟丙基纤维素(HPC)和平均分子量(Mw) ~ 80000克/摩尔,丙烯酰胺(麦,纯度97%),methylenebisacrylamide (MBAm,纯度99%),tetramethylethylenediamine (tem,纯度99%)、布洛芬(IBP),过硫酸铵(APS,纯度98%)和二乙烯基砜(dv,纯度97%),所有这些都从Sigma-Aldrich购买。去离子的水(DI)和磷酸缓冲溶液(PBS) pH值在7.38被Hycel提供。

2.2。水凝胶的合成

HPC / PAAm的合成水凝胶合成的方法卡斯特罗et al。3在25/75 wt %的比例)。反应在four-necked烧瓶进行温度控制°C和惰性氮气氛。90%的解决方案由去离子水和10%的试剂所需的工作。起初,1 g的HPC在20毫升的去离子水稀释,并允许混合物在室温下搅拌大约15个小时达到一个齐次解。然后,氮和3 g的反应堆是清除麦是补充道。因此,APS的0.06 g和0.003 g的MBAm溶解瓶包含8毫升的去离子水,和在另一个瓶含有相同数量的水0.06 g的tem溶解;两瓶都激起了20分钟。一旦溶解,第一个瓶的内容在反应堆注入,然后添加0.3毫升的dv,最后第二瓶中注入反应堆。1小时的聚合是在40°C的惰性气氛和pH值在不断搅拌7。反应后,溶液倒在培养皿中,它被允许干40°C与真空烤箱一周。一旦干,结果电影用去离子水洗涤,以去除nonreacted物质,然后他们再晾干。

2.3。沉积的后备

IBP的沉积进行了凝胶的方法Risbud et al。5]。非甾体抗炎药是加载到样品的插入到水溶液中药物的浓度5毫克/毫升的IBP 48小时在室温下。这一次后,多余的解决方案从凝胶中删除,然后冻结在−10°C 48小时,最后被允许站在室温恒重。

2.4。药物释放

一旦样本含有药物,我们继续执行释放研究。这些研究与干凝胶掺入后的非甾体抗炎药。所有的释放实验进行加热浴温度控制(35岁,37岁和39°C)与电磁振动(80次/分钟)使用释放意味着PBS pH值7.4和包裹溶液pH值(50:50)7。释放动力学测量了样品在不同时间间隔的时间和确定的药物浓度在波长261纳米的紫外线光谱样本在PBS和释放样品乙醇-水介质中对255 nm的解决方案使用紫外可见分光光度计,优秀的(模型λ10)。

2.5。IBP的释放的动力学研究

发布概要文件(药物释放的浓度与时间)计算使用吸光度数据。非甾体抗炎药的性质从凝胶扩散决心指示它适合的模型。

Higuchi提出的数学模型(6)和Korsmeyer和粉红7)是使用最广泛的分析和描述的机制释放过程。Higuchi提出一个数学模型广泛用于描述的实证过程药物输送,这符合菲克定律和表示如下: 在哪里是后备的分数公布在一个时间间隔和释放率是常数。

Korsmeyer提出的数学模型和粉红是线性值等于。这个模型试图解释释放机制,侵蚀和/或解散矩阵的出现,是一种广义的Higuchi方程(1)[8),表示为 在哪里是释放速率常数包含输送系统的结构和几何特性和是一个指数,表明药物释放的机制。指数的值提供了药物动力学的信息发布;因此,如果等于0.5,药物释放通过扩散现象发生,Fickian (Higuchi数学模型)类型;如果该值的介于0.5和1,它表明,药物的释放是由non-Fickian机制或反常扩散,当= 1时,药物释放机制取决于聚合物链的松弛过程(1]。

方程(2)描述的第一个60%的释放行为假设的分布。后来,Korsmeyer和粉红7)一个经验方程,描述三Fickian扩散情况。粉红的情况下二方程Fickian和异常释放是本研究中使用:

2.6。凝胶的表征

样本使用傅里叶变换红外(FTIR)光谱特征在一个优秀的设备(模型频谱)衰减全反射(ATR)模式使用频率范围4000 - 600厘米⁻¹。热性能进行了使用差示扫描量热法(DSC)在一个优秀的设备模型Pyris 1。样品从0°C加热到200°C的速度10°C /分钟,在氮气氛。显微图样本,准备在扫描电子显微镜(SEM) JEOL模型房子- 5900使用一个示例1厘米的大小²;凝胶是气急败坏的一层黄金。样本与能量色散x射线能谱(EDX)分析,使用EDX仪表与SEM和力量分析仪操作133 eV。的样品进行了x射线衍射力量中心——AXS D8提前使用CuK衍射仪α辐射;样本切成方块的0.5厘米。

根据计算结晶度 结晶度的凝胶是由峰高计算方法。纤维素材料的表观结晶度的计算高度比值结晶峰的强度(22 - 24°2θ)和非结晶的材料的强度(18°2θ)。

3所示。结果与讨论

3.1。红外光谱法

干凝胶合成HPC / PAAm的红外光谱图所示1(c) 3338厘米⁻¹,归因于强劲的对称峰值拉伸NH可以看到PAAm的峰值为3182厘米⁻¹是另一个的高强度对应的拉伸哦HPC (8]。此外,峰值为2929厘米⁻¹不对称的CH的伸展₃组在HPC观察以及峰值为2867厘米⁻¹由于对称拉伸的CH₂在纤维素衍生物9]。在1653厘米⁻¹,有一个非常强烈的羰基峰归因于拉伸PAAm债券(C = O),小峰1602厘米⁻¹这不是如此强大由于弯曲NH PAAm的集团。1450厘米的吸收带⁻¹对应于不对称的CH₂(PAAm的形变带和HPC)。下一个高峰是1408厘米⁻¹归因于CH₂平面对称弯曲。1271厘米的吸收带⁻¹被分配到一个CN PAAm的振动。在1123厘米⁻¹,有一个媒介归因于COC峰值拉伸和交联反应。

纯IBP的频谱和凝胶(a)和(b)所示图1。频谱(b),除了前面描述的凝胶HPC / PAAm的乐队,显示国际预算促进会的特征峰在1719厘米⁻¹的拉伸,归因于羰基C = O(典型的羧基功能羧基)[10]。峰值为3080厘米⁻¹和770 - 735厘米⁻¹也表明IBP存在对样本的结构,有一个orthosubstitution IBP的芳环。

3.2。热分析

De Brabander et al。10)表明,乙基纤维素兼容IBP玻璃化转变温度()的大约70到80°C,这取决于数量的纤维素衍生物。在图2DSC分析,结果显示。IBP相对应的曲线,有一个高峰在77°C,活性成分的特征和对应的熔点IBP [11]。凝胶与IBP的曲线峰值在75°C;这表明有一个聚合物药物相互作用。当单在复合两种化合物都有自己的,则系统是完全混相12]。根据文献,在温度75 - 76°C,国际预算促进会是柱状和不规则的形状13]。

3.3。形态和结构

干凝胶中的黄色外观(图3(一个))授予PAAm和肿胀的凝胶是透明的,由于水纳入矩阵。

在图4,样本HPC / PAAm的SEM显微图显示在不同的放大(100 x 500)。纯凝胶表面光滑、均匀无团聚体的存在。这部电影所呈现的一致性表明没有HPC和PAAm之间的相分离。有气孔的6μ米直径;通道的形成,促进迁移的溶剂也在场。

图5对应样本包含纯粹的后备。图像显示表面有许多特性,减少不同方向和一些闪亮的白色斑点,脱颖而出。样品被压缩,形成了一个平板电脑;没有晶体。

在图6SEM显微图显示在HPC的100 x 500 x / PAAm电影IBP合并。与崎岖的救济是一个表面图像;这是由于集群的包含各种形状和尺寸的均匀分布在整个电影;这些簇对应于晶体的后备。这个观点的整合药物和药物-聚合物间相互作用的存在也是红外光谱观察到光谱和DSC量热法。集群的形状在某些情况下作为一个钻石长度为101.8μ与60 m和垂直生长μ米,假设布洛芬坚持表面平均面积9003μ米²(图6(一))。像其他作者,诱导结晶温度附近观察40°C,哪里有出现增长的晶体形状的圆,正方形,或钻石14]。晶体的形成表明,一个小时后,晶体大小的100μ米,他们从底部延伸面凝胶基质。

HPC / PAAm凝胶-热敏的;因为数量的LCST(聚丙烯酰胺有影响15- - - - - -18],PAAm变化HPC的LCST,已知这个性质的聚合物(19]。

图7显示了EDX分析HPC / PAAm纯聚合物。频谱显示存在的碳、氧、钠、硫;没有发现与EDX氮。定量分析了在原子百分比(。%),C 51.74。%,O 38。% S 9.43。%,Na 0.83。%。图8显示了一个执行EDX分析在聚合物吸收布洛芬。分析发现氮的存在,但没有检测到聚合物钠。样品的组成与布洛芬是56.92 C。啊,% 26.16。%,16.11 N。%,年代0.81。%。有趣的是,硫样品的检测;APS和德国都含有硫,这是年代样品的来源;样本上的C / S比值较高含布洛芬比聚合物的样品没有非甾体抗炎药;这种差异是由于IBP的存在,相对于硫碳的含量升高。

3.4。药物释放

在PBS溶液,更多IBP比包裹发布解决方案,约1.17 mg / mL 35°C和0.58毫克/毫升在PBS 39°C,在包裹最大是0.45毫克/毫升39°C和最低是0.23毫克/毫升在37°C。这表明,布洛芬凝胶表面的结晶动力学是首选在PBS比在一个包裹的解决方案,因为不同的作者,这取决于温度,而温度低于40°C促进过度饱和的布洛芬(14]。

为了确定描述溶解的药物释放动力学模型,使用Matlab软件。仿真的药物释放缓冲溶液(PBS)和乙醇-水介质中对布洛芬的解决方案(EWS)是使用数学模型:0,第一,Higuchi, Korsmeyer-Peppas。方差分析结果总结在表1和2为零,第一,Higuchi Korsmeyer-Peppas模型的模型和溶剂都在表3。的值不显著(表2和3)。置信水平低80%左右;这表明释放的伊布·并非“零”和“一阶。”据IBP动力学的结果,值低于0.5;这对应于Higuchi模型描述的范围,说明存在的几位同步过程的扩散现象,布洛芬20.]。

在第一阶段的扩散过程,描述了零,首先,Higuchi,Fickian扩散> 0.5。

使用圆柱形样本,和Korsmeyer-Peppas模型。Korsmeyer-Peppas仿真相关的方差分析结果对于两种溶剂的伊布·媒介。从计算,它可以推断的参数和实验设计的相互作用被认为是统计学意义在95%置信水平。的贡献Korsmeyer-Peppas仿真如图9;在这个图中,显示为一个等温线Korsmeyer-Peppas贡献。它可以观察到从表3参数是最重要的因素对溶剂与37°C。最好的溶剂释放国际预算促进会是缓冲溶液。使用仿真,布洛芬的释放在第一个50分钟得到了明确的论证。Korsmeyer-Peppas的数学模型是最好的最低扩散指数之间的相关性。

如果我们试图从SEM显微图关联的观察,IBP集群在哪里看到的,有一个分散的渗滤阈值,和临界渗流概率是首选39°C的一个包裹的解决方案。少量的缓冲溶液释放紧急后备没有扩散限制由高分子链松弛或侵蚀。

3.5。XRD

图10显示了粉末衍射图的纯聚合物和聚合物与后备。纯HPC / PAAm的结果,如图10 (),非常类似于HPC的摩尔替换(MS) 4 (21),2的反射θ在7°和21°;衍射图的材料结晶度较低,因为它显示了一个非晶态光环衍射模式(22),样品是嘈杂的,峰值在40°广泛有噪音。HPC的衍射图/ PAAm凝胶图所示10 (b);在21°峰的强度增加,样品看起来更少的非晶态;然而,IBP的峰值衍射图,未见减少,这表明结晶度和晶粒大小的变化,因为更高数量的聚合物(4,23- - - - - -25]。

样品的结晶的成绩计算HPC / PAAm凝胶,有68%的结晶度,和示例HPC / PAAm-IBP结晶度的58%;结果据报道在文献[23,24]。

4所示。结论

IBP被纳入HPC / PAAm电影和释放动力学测定。公司的非甾体抗炎药与红外光谱验证了。光谱表明,国际预算促进会的峰值出现在电影公司后的药物;这个观察证实了DSC热分析图,显示峰值在75 - 77°C符合IBP在聚合物的存在。峰值显示由DSC表明IBP晶体棱镜形状(13),有一个聚合物药物相互作用。SEM显微图显示的IBP晶体表面的聚合物,确凿的红外光谱、DSC的结果。EDX表示的变化比C / S的样本,表明公司分子碳和硫,布洛芬的分子。有一个后备的晶体的大小变化过程中聚合物的非甾体抗炎药,如XRD所示。

HPC / PAAm凝胶能够释放国际预算促进会成立的聚合物。聚合物能够释放1.1毫克/毫升的IBP在PBS 35°C;药物释放的动力学是一种non-Fickian现象。在这种情况下,非甾体抗炎药释放扩散现象和粘弹性松弛的聚合物同时膨胀过程中1]。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版这篇文章。

确认

c . Castillo-Miranda和h . Velasco-Ocejo要感谢9月和CONACYT(没有。572436)为研究生奖学金。作者感谢d先生一笔塞(科利马大学理学院)和r·莫兰(墨西哥国立自治大学的校园IER库埃纳瓦卡)的扫描电镜图像。这篇文章发表在即的支持。