耐光性氯雷他定的包容与天然环糊精复合物

文摘

本研究的目的是评估包含复合物的耐光性的组胺拮抗剂氯雷他定(罗拉)- - - - - -,- - - - - -,环糊精(CDs)。因此,二进制drug-CD复合物是准备使用共蒸发方法1:1,1:2和1:3化学计量比,在热分析的特征。随后,500年复合物的解决方案μ克毫升⁻¹HCl 0.1受到照射的耐光性室12个小时,剩下的内容量化了活性成分的高效液相色谱法。可以观察到两种产品的存在来自光降解(P1和P2),氯雷他定的解决方案中确定- - -cd。通过统计分析,我们得出这样的结论:药物:cd和药物:cd(1: 1)复合物被证明是更有效的耐光性试验,获得一个无意义的程度的退化和罗拉全面复苏。

1。介绍

在医药科学的背景下,光降解是用来描述一种药物化合物如何回应曝光,不仅包括分子的降解或分解的影响,但也过程氧化,例如。这种现象会导致失去治疗活性物质的力量甚至有毒分子的出现。从数以百计的药物易受光降解,有必要找到机制在开发阶段的配方辐照不会干扰的稳定分子(1]。

光保护策略用于活性物质中,制定drug-cyclodextrin包含复合物已经被证明是一个非常有前途的替代(2- - - - - -4]。环糊精(CD)低聚糖来源于淀粉、组成单位-D-glucopyranose加入了1 - 4债券,结构类似于一个截锥。在这个结构,腔与药物相互作用,形成保护屏障,应对外部因素,如光(5]。由于其低毒性、可用性和可访问的成本,环糊精正在使用越来越频繁,尤其是在药物包括光的研究。几项研究表明显著减少夹杂物复合物的光降解环糊精包含甲氨蝶呤(3),槲皮素(4],isradipine [6),布洛芬(7),和一些dihydropyridines [8,9]。

氯雷他定(罗拉)是第二代苯环庚烷抗组胺剂,用于治疗皮肤和眼睛过敏,以及鼻炎(10- - - - - -13]。它提出了白色粉末,不溶于水,但溶于盐酸0.1米。它的公式是C₂₂H₂₃CIN₂O₂和它的分子量为382.8 g摩尔⁻¹。它通常是在平板电脑和糖浆的形式出售。罗拉的化学结构(图1)提出了有机组织暴露在紫外线会导致和过渡,导致崩溃的化学键,创造光降解产品(1]。

夹杂物的形成复合物的罗拉cd和评估他们的结构和影响溶解度的增加的药物已经被研究的重点。在研究研究中,罗拉提出令人满意的络合与自然- - - - - -,- - - - - -,环糊精(14,15),羟丙基-cd (14- - - - - -17),和二甲基-cd (18,19]。这些包含复合物得到通过共蒸发技术,冷冻干燥等。

然而,有趣的是,没有发现科学研究文献中罗拉的耐光性评估的cd。因此,没有知识的可能性,使用这些代理保护药物。

因此,本研究的目的是评估的影响络合的罗拉自然cd,更具体地说环糊精(cd),环糊精(cd),环糊精(cd)的耐光性药物。

2。材料和方法

2.1。试剂

氯雷他定(化疗卢加诺分支、瑞士)、高效液相色谱级乙腈、磷酸氢钾(KH₂阿宝₄)和乙醇(默克公司、德国)和去离子水。

2.2。罗拉示例解决方案的准备

罗拉示例解决方案(500μ克毫升⁻¹)是由转移从1毫克毫升25毫升⁻¹股票解决50毫升容量瓶,HCl 0.1米。解决方案是均质和一个整除透过0.45μm Millex膜,丢弃之前的2毫升,以饱和过滤器。

2.3。获得环糊精复合物

在这个研究环糊精评估,,瓦克化学提供的,所有,德国。罗拉解决方案的络合过程由制备的乙醇(10毫升)和每个cd在水里,这是混合的比例1:1,1:2和1:3和维护下磁震动在500 rpm 48小时。的复合物得到通过rotaevaporation TE 210设备(Tecnal、巴西)和随后的压力炉中烘干(Fabber-Primar、巴西)。

2.4。热分析

复合物的物理化学特性,差示扫描量热法(DSC)和热重量分析法(TG)。2920进行了DSC分析使用DSC (TA仪器、新卡斯特尔、美国)装置和密封的坩埚包含2毫克的样本,这是提交给加热的范围25°C到300°C,在一个动态的N₂流的氛围,50毫升·分钟⁻¹和一个10°C的升温速率最小⁻¹。

TG曲线得到用TGA 2950 (TA仪器、新卡斯特尔、美国)装置和铂坩埚大约10毫克的样品提交给加热范围的25°C到500°C,在一个动态的N₂流的氛围,100毫升·分钟⁻¹和一个10°C的升温速率最小⁻¹。提高理解的减肥现象,每个曲线的微分(壳体)计算获得。

2.5。耐光性的复合体

为了评估耐光性,药物complex-CD解决方案在500年准备μ克毫升⁻¹通过一个0.45,之前过滤μm膜。解决方案被置于石英比色皿,视神经通路1厘米。此外,控制样本准备,完全用锡箔。所有的容器都暴露在光FARMA 424耐光性室(Nova Etica、巴西),在一个控制温度为12小时25°±0.5加元。室中的光源对应选项2的Q1B指南发布的国际协调会议(20.他们充分校准,合格。辐照后,剩余的罗拉内容评估使用色谱测定方法。

2.6。色谱条件

其余药物内容量化使用高效液相色谱(HPLC)方法,之前开发和验证线性度和精度。进行了化验,LaChrom精英色谱仪(日立、东京、日本),l - 2130组成的泵,l - 2200自动取样器,l - 2300炉,一个二极管矩阵检测器(爸爸)l - 2455。

氯雷他定的色谱方法开发了环糊精的存在,从一个Lichrospher 100 RP-18, 4.6×250毫米列,和5μ米粒子(默克公司、德国),维持在25°C的流动相,包括乙腈和乙酸铵0.01 1.5毫升·分钟下流动⁻¹。洗脱后30:70(0 - 5分钟),40:60(5 - 10分钟),50:50(10到25分钟),和30:70(25 - 30分钟)梯度。使用的注射量是10μL,波长是调整到235海里。色谱(和各自的数据)生成使用EZChrom精英3.1.7软件程序(美国圣克拉拉安捷伦科技)。

2.7。统计评估结果

为了统计评估的效率罗拉络合与环糊精及其影响的光敏性药物,使用CD的类型(,,或)和比值(1:1,1:2或1:3)被定义为独立变量在一个阶乘3的实验设计²类型,它被认为是二进制的质量损失复杂的光敏性试验后的药物。结果方差分析和表面反应的形式获得使用Statistica 12.7软件程序。

3所示。结果与讨论

3.1。评价Drug-CD复合物的形成

图2介绍了罗拉的DSC曲线:cd,罗拉:cd,罗拉:cd复合体的三率测试。孤立的药物提供了一个吸热的活动特点,对应于一个融化的峰值为136.01°C。相比,复合物cd在1:1和1:2比率,融化的峰值显著变化观察,分别从127.23°C到132.45°C。这一事实的证据是CD腔内的药物。然而,在1的比例:3没有相当大的转变药物高峰,出现在135.0°C。其他几个特征的事件cd观察70.67°C到188.15°C。

同样的,cd复合物中观察到现在修改融化事件。然而,特征的存在药物高峰转移到126.63°C (1: 1), 128.18°C (1: 2), 126.84°C (1: 3)cd山峰,转移到162.79°C (1: 1), 149.59°C(1: 2),和160.62°C(1: 3)被观察到。峰值变化,即使在一个较小的温标,是可能的药物络合的证据。

然而,对于药物:CD复合物,可以通过转变药物观察络合峰值125.89°C (1: 1), 134.87°C(1: 2),和125.31°C(1: 3)显示为融化的CD和药物事件,导致广泛的山峰和复杂的形成特征。

罗拉复合物的热重曲线光盘,光盘,cd(比率1:1,1:2、1:3)质量损失事件展示视觉完美的计算导数(壳体),如图所示3。可能是两个事件的存在在所有的曲线,相应损失的水分子(I)和降解的化合物分析。结果中包含的表1显示事件二世的质量损失降低复合物,而观察到的孤立的药物和环糊精。

最后,这些结果的统计分析,证明了通过surface-response图(图4),表明药物:CD率有影响络合比环糊精的类型使用。事实上,1:1样品相比所表现出的质量损失少1:2和1:3比率,从而表明络合更好的混合等量的氯雷他定,环糊精。

3.2。耐光性的复合体

色谱方法用来量化后的药物耐光性复合物的研究也验证了cd的存在,导致罗拉峰的保留时间的变化。即便如此,该方法开发被认为是足够的,按照我的参数建立了Q2 (R1)指南21]。

500年的色谱分析氯雷他定μ克毫升⁻¹(图5)表明,经过12个小时的照射几个光降解产品形式,躲避在8至15分钟。另一方面,当药物包裹着cd,这些产品不是躲避,这表明该药物在环糊精对发光辐射保护。然而,值得强调的是,两座山峰的检测,称为P1和P2,这可能与光降解结构,因为他们不是躲避控制样本,受光照。自从P1和P2标准并不可用,罗拉的退化是评估剩余药物的比例,比初始浓度(我2006)。此外,P1和P2的区域进行计算,并与药物高峰相比,根据表中2。

根据结果显示,罗拉-cd复杂光照后的复苏药物的最大比例。同样,P1和P2的百分比是略大与其他复合物与执行的化验。与其他环糊精相比,这表明cd并不是最适合确保光罗拉的解决方案,即使它可能提出令人满意的络合与药物效率。

二进制罗拉-cd复合物呈现大量的P1和P2小于1%和药物恢复达到最大值1:1的混合物(96.36%)。剩余药物的数量的下降1:2和1:3混合物,这是所有复合物中观察到测试,可以解释的环糊精的过剩导致增加了光降解的药物,作为催化剂在反应中对发光辐射(22]。

值得强调的罗拉恢复与复合物化验使用cd的比率1:1是99.15%。此外,它几乎是不可能检测P1和P2,相反发生在其他配合物的分析。这表明,除了满意的络合效率,已经证明在热分析化验,cd作为一个优秀的photoprotector剂的药物在溶液中,相对于其他环糊精进行测试。

这些结果经统计分析,表明所使用的CD的类型和比例对罗拉的光产生影响。surface-response图(图6)表明,- - -cd实际上是更好的photoprotector代理,尤其是当包裹着药物的比率1:1。

即使小复合体之间的差异发现,它可以观察到,氯雷他定的复苏是至少90%,不管CD和所使用的化学计量比。这一事实,加上nondetection降解产物,表明实现LORA-CD二元复合物是一个有趣的策略包括光的药物在溶液中。

4所示。结论

环糊精的使用已被证明是一个非常有前途的资源罗拉的耐光性的提高。光照12小时后,复苏的活性药物成分中至少97%的药物:cd和药物:cd复合物的比率1:1,这表明photoprotector这赋形剂的效果。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者要感谢Coordenacao de Aperfeicoamento de Pessoal de含量优越(披肩)授予它提供的和Fundacao德帕罗尽管做Estado de圣保罗(FAPESP)必须占州政府的财政支持。

引用

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