文摘

摘要glucose-insulin动力学的数学模型是特定的2型糖尿病患者。一般的造型是通过简化全球区划的模型由约翰·托马斯索伦森。模型参数估计使用非线性优化和收集的数据对2型糖尿病患者在卢旺达。为了识别和评估可能的2型糖尿病患者的异常,采样重要性重采样(先生)粒子滤波算法和通过开发数学模型的离散化实现。这个过程是通过夹紧胰岛素和葡萄糖浓度在临床试验Defronzo提出的值。此外,检测2型糖尿病患者潜在的异常,我们比较我们的结果与模拟结果的健康受试者的数学模型。提出的数学模型可以进一步调查动态行为的葡萄糖,胰岛素,胰高血糖素、胰岛素,存储在不同的器官和不稳定的胰岛素对2型糖尿病患者。

1。介绍

糖尿病是一种代谢疾病影响大量的人在世界上。它的特点是慢性高血糖产生的缺陷在胰岛素分泌,胰岛素的行动,或两者兼而有之(1]。自古以来慢性疾病是公认的研究人员,在约公元前1550年,尿频和过度饮酒是已知的在埃及纸莎草(2]。四个主要群体的细分建议于1999年被世界卫生组织(世卫组织)(3):(1)影响儿童1型,这是由于未能产生足够的胰岛素。(2)缺乏身体活动和过度的身体引起2型和患者患有2型的细胞不能正确应对胰岛素或胰腺产生不了足够的胰岛素。(3)孕妇没有任何前期糖尿病会患有妊娠期糖尿病由于高血糖水平,但这通常2型糖尿病相似消失在她生下她的新婴儿。(4)具体类型包括遗传缺陷的原因 - - - - - -细胞功能和胰岛素的行动。其他原因这些特定类型的遗传综合征与糖尿病和糖尿病继发于其他疾病,如胰腺炎和囊性纤维化。

美国糖尿病协会(4)认为糖尿病的两种主要类型之间的区别,也就是说,1型和2型。事实上,胰腺的破坏 - - - - - -细胞由于自身免疫过程的原因是1型,而失败的 - - - - - -细胞分泌足够的胰岛素和胰岛素抵抗在肌肉和脂肪组织中导致2型,这是一个进步的疾病。代谢疾病,1型或2型影响身体的内部器官。这些包括胰腺,心脏,肝脏和肺。1型和2型引起肾小血管受损时患有肾病。如果1型或2型不是监视,对四肢。它有一个负面影响糖尿病不仅影响人体的内部器官,但它也可能影响感官。最通常的目标是视觉。此外,失明是由于视网膜损伤的严重性(视网膜病变)。长痛苦的人体由于糖尿病也有有害影响在其他器官神经受损(神经病)[3]。一些心血管疾病,如中风、心脏病、心脏病发作或导致异常与糖尿病有关。即使血糖水平可以达到175 mg / dl餐后,这个水平下降后短时间内如果一个人是正常的,不患糖尿病。这不是糖尿病患者,血糖水平以来经常保持在180吃完。的功能障碍 - - - - - -细胞使葡萄糖耐量和空腹血糖受损,也就是说,当没有热量摄取至少8小时。这个障碍的结果是2型糖尿病和失败的细胞对胰高血糖素,它可以防止血糖水平下降过低。

通常数据基于死亡证明显示,个人不会死的心血管和肾脏疾病而且糖尿病和效果独特相关死亡的主要原因是世界上(5]。这是全球挑战估计死亡归因于糖尿病。2007年,国际糖尿病联合会在报告中说,世界上有超过3亿人受糖尿病影响(6]。这种疾病的预测表明,它能影响3.8亿* 2025 (7]。据估计,撒哈拉以南非洲地区1420万名成年人患有糖尿病。这么大数量的原因是有限的卫生系统和缺乏熟练的卫生保健提供者8]。虽然这一地区的多数国家没有可靠的数据,预计3420万年糖尿病会影响成人在2040年(9]。此外,在确定本地区90 - 95%病例2型糖尿病患者(10]。在卢旺达,近似194300成人糖尿病病例诊断与糖尿病有关的死亡人数在2015年和5000年全国注册(11,12]。众所周知,有直接关系,之间的相关性,超重人口和代谢疾病的增加。在卢旺达,2型糖尿病的治疗水平内分泌失调是高度赞赏,但它是花费了大量的金钱13]。在2006年10月1日,9月30日,2014年,Tapela等人进行了一项研究在非传染性疾病(NCDs)在农村地区在卢旺达(14]。样本量544例患者,他们的研究结果表明,大多数患有2型糖尿病和10.3%的人平均基线糖化血红蛋白(HbA1c)。尽管有这些困难,一直努力对抗糖尿病(15- - - - - -17]。自2006年以来,来自世界糖尿病基金会支持卢旺达糖尿病协会资助的培训卫生保健提供者在15卢旺达地区。在卢旺达,世界糖尿病日代表一个关键倡议以提高糖尿病的认识,公开演讲,致敏走,大规模筛查糖尿病与卢旺达的参与糖尿病协会,和卫生部通过红细胞(卢旺达生物医学中心)协调所有活动。尽管卢旺达是为数不多的几个国家在撒哈拉以南非洲的战略计划来治疗非传染性疾病;慢性疾病管理仍然是一个重大挑战(11,18]。数学的作用在控制糖尿病是物化了的血糖和胰岛素的数学模型。他们中的一些处理葡萄糖调节在健康人体19- - - - - -21)和其他关注治疗(22]。在所有这些中,最受欢迎的方法是区划的造型。1981年,伯格曼et al。23)开发的最小区划的糖尿病的动力学模型。这个数学模型已经用于糖尿病研究[24]。然而,更复杂的数学模型由不同作者:Cobelli和玛丽25],索伦森[26],Hovorka et al。27]。葡萄糖的数学模型动力学和人体新陈代谢是非常必要的。事实上,这个数学模型的调整和修改导致研究2型糖尿病患者的生理行为。这种机制是由发展与调整参数的数学模型。同样的方法已经被瓦海德(28]。然而,2型糖尿病模型并不简单,因为有几个异常相关疾病在不同的器官,进而与葡萄糖体内平衡的恶化有关。葡萄糖代谢率相关的器官受到这些异常的影响。此外,这些也异常目标分泌胰岛素的胰腺和其他监管荷尔蒙的分泌葡萄糖率。这项工作的目的是为了测试异常的2型糖尿病患者在卢旺达使用改编glucose-insulin系统提出的数学模型[29日]。模型方程是非线性的,因此他们的决议需要使用复杂的计算工具。在Eleni和史密斯的工作30.),提出了非线性的技术应用于土木工程。其中包括无味卡尔曼滤波(UKF),最小二乘估计(LSE),扩展卡尔曼滤波(EKF)和序贯蒙特卡罗方法(粒子过滤器)。吴和史密斯31日)认为,最常用的技术状态评估和识别参数UKF而不是卡尔曼滤波器,由于UKF更健壮和使用高自由度系统测量噪音水平。另外,卡尔曼滤波器在多个科学领域发挥着至关重要的作用,特别是在结构健康监测32]。这项工作涉及粒子滤波算法测试glucose-insulin系统的异常。此外,数值模拟使用进行采样重要性重采样(先生)粒子滤波算法(33- - - - - -36]。

2。材料和方法

2.1。数据源

医生答应了故意病人已知的2型糖尿病患者定期随访在公立医院在基加利,卢旺达。协议经伦理委员会批准的医学和健康科学学院(不啻)机构审查委员会(IRB)大学的卢旺达。选择患者成年患者在治疗(口服药物、insulinotherapy或联合口服药物和insulinotherapy)。同意后,选中的病人被要求在家空腹血糖和样本被最后一餐至少8小时后确定空腹血糖血压。采取血液样本和执行不同的测试来确定个人的血糖水平。终末期肾病患者被排除在外,因为他们的血糖是病理生理正常的尽管是糖尿病。困惑的患者和患者无法同意这项研究被排除在外。糖化血红蛋白在一些患者明确表示是在实验室进行的相同的机构。医生记录他们在不同的日子和报告他们的研究小组总结进步报告的记录。103名患者的数据收集(51岁男性和52名女性),但在日常基础上,10位病人在需要的地方一直在跟进和医疗措施记录每天早上一段一个月。 All HbA1C were reported.

2.2。模型方程

对于一个健康的人,一个全球索伦森(开发的数学模型26被广泛使用。它与6车厢区划的模型和22个常微分方程组。这个数学模型的复杂性的分辨率和数值模拟激励我们开发一个简化的数学模型对2型糖尿病患者29日]。该数学模型构成三个主要在人体内的浓度:葡萄糖、胰岛素和胰高血糖素。我们主要考虑四个隔间:心脏和肺,肝,胰腺组织,。组织间构成了一组大脑、肾、肠道和外围。测试,我们适应这个模型通过引入两个额外的小隔间的胰岛素相关不稳定的胰岛素和胰岛素大量存储(37]。因此,数学模型由四个子系统:葡萄糖、胰岛素、胰高血糖素和胰腺。表1显示变量和参数的命名,而表2提出了参数估计。

在图1,我们给的示意图表示模型的糖尿病患者。

质量平衡方程的一般形式为葡萄糖、胰岛素和胰高血糖素子如下: 在哪里室的体积,表示的浓度胰岛素、葡萄糖或胰高血糖素,是时间,是血液流量,和生产和消费是代谢率的物质平衡物质,分别。改编和简化数学模型测试异常的血糖和胰岛素的2型糖尿病患者在卢旺达是由三个部分定义的数学系统。第一个系统是六常微分方程: 第一个三个方程由葡萄糖子模型组成,虽然最后三个胰岛素子模型。

胰高糖素的动态对葡萄糖的代谢率的影响。一个隔间足以模型胰高糖素激素的影响。第二部分的数学系统测试异常的2型糖尿病患者在卢旺达是下列方程改编自索伦森(26]证明胰高血糖素的作用,现在胰高糖素子模型: 在哪里是血浆胰高血糖素清除率和乘法常数表示胰腺癌胰高血糖素的释放。第三个模型系统,最后一个测试异常的2型糖尿病患者是由考虑胰腺间更新为非胰岛素依赖型糖尿病的条件。此外,血糖浓度的变化允许胰腺胰岛素释放。Landahl和被37)开发的数学模型胰腺机制使用两个隔间:一个小不稳定的胰岛素室和一个大胰岛素贮藏室。这个数学模型显示了两相的胰岛素释放葡萄糖刺激(382型糖尿病患者。考虑到这样一个事实:胰岛素分泌 - - - - - -胰腺细胞在一个复杂的机制,考虑数学模型由Landahl和被37),我们建议以下胰腺子模型的质量平衡方程:

最后,数学模型来测试异常的2型糖尿病患者在卢旺达是9常微分方程组(2)- (4)随着术语表所示1和2。

3所示。模型参数

病人模型的参数调整使用血糖临床收集的数据在三个不同的医院在基加利,卢旺达。样本量大,注意,不是强制性的,以确定参数区划的理论如血胰岛素和/或葡萄糖。本文的样本10病人随访每天和被认为是每天早上空腹血糖水平记录一段一个月。使用的平均作为日常血糖水平,血胰岛素伯格曼数据得到使用的胰岛素最小模型(23]: 与初始条件 ,在哪里和参数的数学模型,葡萄糖的值是在给定的时间吗 ,和表示血糖浓度的门槛。求解方程(5),我们得到

在数值试验中,我们考虑的价值观 , ,和0.0055,0.29 (23),和92.5 (26),分别。

用于2型糖尿病的参数值可以在文献中找到(26,29日),总结在表3。

为识别参数的数学模型(2)- (4),我们需要解决一个非线性优化问题制定如下。让

由此可见,数学模型可以写成 在哪里 和是一个列向量的参数,即

使用这个设置,优化问题 根据约束(8),和的重量和n是临床样本大小。上标“观察”指的是观察临床测量血糖和胰岛素浓度。我们执行一个健康人类使用的动态仿真数学模型(2)。另一方面,仿真结果的2型糖尿病患者通过考虑数学模型(2)- (4)。健康人类的临床数据得到数值分辨率的全球模型(35)使用MATLAB解决常微分方程的数值和优化等进行fmincon等使用内置函数。数据2和3显示的血糖和胰岛素浓度的总体趋势与临床数据对于人体健康和2型糖尿病患者,分别。数学模型的估计参数如表所示4。

4所示。测试异常的2型糖尿病患者

glucose-insulin系统提供见解的生理异常与病人有关。因此,由于数学模型表示的生理行为,我们可以使用它来测试在肝脏功能异常,组织,和其他器官。对于糖尿病患者来说,高水平的在体内血糖浓度的异常功能。因此,如果血糖和胰岛素的利率不同器官与相应的一个健康的身体,我们可以洞察器官故障的水平。执行比较,模型方程(2)被视为一个健康主题的动态模型。这个模型完成后由方程(3)和(4)为了得到动态模型患有2型糖尿病的患者。浓度的基础条件的血糖和胰岛素的糖尿病患者和健康者组织Nagasaka等的工作(39),但我们使用那些在瓦海德的工作28]。他们是 和 糖尿病组和85±8 mg / dl 健康受试者。Defronzo et al。40]提出两个原始测试:第一个需要维护一个高胰岛素水平通过灌注或注入胰岛素(euglycemic血糖钳),而第二个需要保持高血糖水平,灌注或输注葡萄糖(血糖过多的夹)。使用第一个测试,实验过程的连续胰岛素注入导致提高血浆胰岛素浓度在 ,而血浆葡萄糖浓度仍在基底的水平葡萄糖注射液基于负反馈原理(40]。因此,胰岛素敏感性的作用在人体测量葡萄糖输注率是合理的。第二个测试执行通过提高和维持血糖浓度 这是高于基础水平。在第二个测试中,一个连续的葡萄糖输注使用但胰岛素注射并不执行。这个过程的数量的葡萄糖输注率维持在稳定状态的高血糖水平要求的测量由于葡萄糖代谢身体细胞和胰岛素由胰腺(40]。

在这项工作中,我们使用两个临床试验评价2型糖尿病患者的异常在卢旺达。正如我们上面提到的,2型糖尿病患者的异常检测到的比较患者与健康受试者的模型结果。为了进行比较,我们需要测量血糖和胰岛素从身体的不同部位。然而,许多内部器官的血液样本,例如,心脏和肝脏,临床上是不可能的。因此,为了估计这些参数的浓度,我们需要依靠测量从外围组织。

所有估计的值是由实现采样重要性重采样(先生)算法。该算法使我们能够评估血糖和胰岛素的心脏和肝脏通过测量噪声的血糖和胰岛素外围组织可用的测量数据。先生为更详细的算法,我们将·et al。33),Arulampalam et al。34],下去等。35]。因此,在数值模拟中,我们考虑 , 分钟, 粒子和我们假设状态和测量噪音有一个正常的概率分布密度函数 , ,和 ,在哪里意味着正态分布,我是单位矩阵的顺序 。

离散化的数学模型(2)- (4)是使用固定步完成后向差分近似 在哪里 和 与总数量的离散点,这样 。因此,我们递归估计以下状态动态模型: 在哪里和分别测量状态向量和向量。和分别是随机过程和测量噪声,他们是独立同分布(先验知识)。这个函数指的是流程模型的动力学方程,同时P表示的矩阵方程模拟传感器称为测量模型给出

我们提出并讨论上述两个测试的结果,因为它们是临床试验表现为胰岛素和葡萄糖。数值结果给出了数据4- - - - - -9。

两个以上测试的数值结果如图4和5,分别。图4表明,葡萄糖浓度维持在 基底以上患有2型糖尿病和健康的话题。此外,我们可以看到在图6,这些测试表明,在心脏,葡萄糖浓度在2型糖尿病患者显著高于在健康受试者,而胰岛素是降低2型糖尿病患者的健康受试者(见图7)。低胰岛素证明为什么身体不正确或不使胰岛素的激素。因此,这个血高血糖是糖尿病病人的一个重要特征。由于胰岛素抵抗是2型糖尿病患者,胰腺根本不能产生足够的胰岛素,这是非常重要的,人体细胞吸收葡萄糖和血糖或提高血糖水平。图5表明,在测试中,夹在胰岛素的浓度 。因此,没有改变胰岛素影响胰腺激素代谢率和患者的身体抵抗胰岛素保持不变。此外,葡萄糖代谢率的缺陷导致肝脏或葡萄糖抵抗组织。图8表明肝葡萄糖生产在2型糖尿病患者的高速率相比,一个健康受试者与正常肝葡萄糖。这些结果是一致的发生在糖尿病患者的糖代谢。事实上,如果2型糖尿病患者患有胰岛素抵抗,肝脏时常常产生葡萄糖不真正需要的,因为胰岛素调节糖。激素的信号并不是被一个胰岛素抵抗,这样血液中葡萄糖不流。提高血糖水平在2型糖尿病患者与健康受试者的减少相比,如图6。此外,胰腺中产生胰岛素通向肝脏。尽管图9表明,胰岛素在肝脏通常是高的2型糖尿病患者的健康受试者相比,它不允许2型糖尿病患者使用葡萄糖对能源由于其阻力。因此,血液胰岛素减少如图7当胰岛素是不够的,身体不再能将葡萄糖从血液进入细胞。这一机制导致很高的血糖水平。这是见图6。

5。结束语

重要的是尽可能准确地描述的生理行为glucose-insulin系统通过一个相对简单的数学模型。然而,2型糖尿病患者血糖的体内平衡使它固有的复杂开发这样一个模型。

在本文中,我们提出了一个four-compartmental数学模型能够描述glucose-insulin浓度的变化对2型糖尿病患者。我们使用收集的数据定期随访2型糖尿病患者在基加利的公立医院,卢旺达。我们实现了采样重要性重采样(先生)粒子滤波算法利用发达的数学模型以检测潜在异常的数值结果进行了比较,在2型糖尿病患者对健康受试者和2型糖尿病患者。我们的模拟结果发现临床符合生理反应。该数学模型还可用于生理学家和其他专家在医学监控glucose-insulin系统。

数据可用性

描述数据如何被发现的手稿。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者要感谢该研究的受试者参与和承认的公立医院医生的援助在基加利,卢旺达,数据收集和伦理委员会的医学和健康科学学院(不啻),机构审查委员会(IRB),大学的卢旺达审批协议。这项工作得到了卢旺达大学通过其董事会的研究和创新(科研补助金2015/2016)。