安全性和抗高血压效应Selara®(Eplerenone):在日本上市后监测的结果

文摘

未来的上市后监测Selara (eplerenone)进行选择性盐皮质激素受体拮抗剂,确认其在日本高血压治疗的安全性和有效性。eplerenone开始治疗后血压的变化也被检查。原发性高血压患者被eplerenone-naive招募不管其他抗高血压药物的使用。为检测血压的变化,患者被排除在外,如果eplerenone禁忌或标示外使用。患者接受50 - 100毫克的eplerenone每天一次,观察12周。没有治疗包括抗高血压药物在监测期间受到限制。在日本,包括3166名患者进行安全分析。药品不良反应的发生率为2.4%。的主要药品不良反应观察血钾过高(0.6%)、头晕、肾功能损害,增加血清钾(0.2%)。平均收缩压降低毫米汞柱,在星期12毫米汞柱,舒张压均值下降毫米汞柱,毫米汞柱。没有明显的新发现对于类型或不良反应的发生率,和eplerenone临床降压效果显著,导致良好的血压控制。

1。介绍

高血压在许多国家是一个重大的公共卫生问题。在日本,53%的人年龄在40 - 74年,79%的人年龄在75岁及以上被诊断出患有高血压基于收缩压(SBP)≥140毫米汞柱,舒张压(菲律宾)≥90毫米汞柱,和/或一种抗高血压药物治疗,根据2013年的国家健康与营养调查卫生部发布的劳动和福利(1]。心血管事件的风险已被证明是高患者高血压的条件,尤其是那些有并发症,如糖尿病、慢性肾脏疾病(CKD),代谢综合征,脑血管疾病或器官功能障碍包括心脏病。因此,重要的是要为生活提供指导修改和管理严格的抗高血压药物治疗根据目标血压(BP)的水平,这取决于并存病(2]。第八届联合全国委员会(3),美国心脏协会/美国心脏病学院/疾病控制和预防中心(4),和2014年指南的管理高血压高血压的日本社会(2014年JSH) (2)推荐利尿剂,钙通道阻滞剂(ccb),血管紧张素ⅱ受体拮抗剂(arb)和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂作为一线抗高血压药物(5]。此外,不同机制的药物组成的联合治疗的行动已被建议进一步降低BP不会引起药物不良反应(adr) (2]。

盐皮质激素受体拮抗剂(mra)已被证明能够起到抗高血压作用通过绑定(夫人)和盐皮质激素受体阻断MR-dependent信号转导。血钾过高是一个已知的主要ADR mra eplerenone和螺内酯6),mra加强排泄钠和钾在绑定夫人在肾小管再吸收。血钾过高发生更频繁地与ARB / ACE抑制剂联合治疗后,血管摄影;因此,mra应该谨慎使用,尤其是当结合使用。

截至2016年3月,eplerenone已经在超过70个国家被批准(eplerenone的品牌是在日本和用费Selara®在其他国家)对急性心肌梗死后心力衰竭和/或心力衰竭有轻微症状。然而,它已被批准用于治疗高血压的只有11个国家包括日本、美国、加拿大和新加坡。这个上市后监测(PMS)进行识别未知的adr中未列明的包插入Selara平板电脑(7),估计药物不良反应的发生率包括血钾过高一般实践,并阐明药物的影响安全的因素时用于日本的高血压患者。此外,eplerenone的降压效果进行评估。

2。方法

2.1。数据收集和分析

2008年5月到2012年4月,我们进行了经前综合症,针对高血压患者在日本那些先前没有eplerenone对待。依照文章替补球员和监测进行了14胜制药事务法律和依照协议获得卫生部批准,日本的劳动力,和福利(MHLW)。书面协议获得参与机构。这项研究也依照良好的上市后研究实践的标准(GPSP)。GPSP是批准的授权标准对PMS研究药物在临床实践中,并没有正式的伦理委员会批准或知情同意是必要的,以根据本条例进行监测。

因为经前综合症并没有限制的管理研究药物或伴随的治疗,结果观察到PMS反映政府的整体影响的研究药物和伴随的治疗在实际设置。我们旨在收集3000例使用一个集中的注册方法能够检测未知的adr的频率为0.1%与95%的可靠性。

2.2。病人

患者eplerenone-naive,原发性高血压诊断的医生负责。没有排除标准病人登记。鼓励医生负责查阅2004年高血压管理指南确定高血压的严重程度全面。肝脏功能异常和肾功能损害,类别由医生负责。虽然提供的严重性并不精确的定义,主管医生被要求法官全面的严重程度,考虑到疾病持续时间、并发症,伴随的药物,和其他相关因素。

2.3。剂量和管理

原则上,患者接受50 - 100毫克的eplerenone每天一次口服,和剂量调整是必要的。任何伴随的治疗包括其他抗高血压药物管理局并没有限制。观察期间是12周,开始在开始治疗。

2.4。安全评估

不良事件(AEs)作为安全评估端点。所有不利的或意想不到的迹象,症状和疾病发生在病人eplerenone,不管是否有一个明确的因果关系与eplerenone被认为是AEs。eplerenone之间是否有明显的因果关系和AE,它被认为是一个美国存托凭证。药物不良反应事件归类为当医生负责或赞助公司辉瑞(日本公司),或者两者兼有,确定分类是合适的。“血钾过高”和“增加血清钾水平”被归类为不同的adr报告的划分为医生负责,因为增加血清钾水平并不一定等同于血钾过高。

严重的ADR被定义为(1),(2)一个危及生命的事件,(3)住院治疗或延长住院时间,(4)一个永久的或显著的障碍/功能障碍,(5)先天性异常/缺陷,(6)另一个医学上重大事件,或(7)的事件可能会导致残疾。

的病人进行调查,证实那些包含在安全分析了eplerenone观察期间至少一次。然而,病人不符合要求根据选择标准(即确定安全。,cases involving a breach of contract/imperfect contract and/or registration violations, cases in which target drug use was unable to be confirmed, and cases in which information regarding the presence of AEs was unknown) were excluded from the safety analysis.

2.5。评估的有效性

降低血压的效果评估周后开始eplerenone治疗。有效性的人口分析排除病人的安全分析与禁忌eplerenone /标示外使用。排除标准包括以下几点:(1)eplerenone < 25毫克或>的剂量100毫克每天在经前综合症;(2)血钾过高(诊断的医生负责)或高血清钾水平在基线(> 5.0毫克当量/ L);(3)糖尿病与微量白蛋白尿或蛋白尿;(4)中度或重度肾功能损害(肌酐清除率< 50毫升/分钟);(5)严重肝脏功能障碍;(6)治疗钾补充剂,保钾利尿剂,伊曲康唑,例如或奈非那韦。肌酐清除率使用Cockcroft-Gault公式计算。

2.6。统计数据

术语的使用AEs和事件的分类进行了系统器官类按照国际会议协调技术要求注册的药品对人类医学词典使用的监管活动,17.1版。数量和发病率((%):(ADR事件的数量)/(调查病例数))使用该系统测定药物不良反应的器官类为AEs和术语。如果严重,治疗,或结果的AE不见了,它被认为是“未知”。

在二进制数据的分析,计算频率和AEs的发生率。95%的双侧置信区间计算发病率。确切概率法被用来测试与标定数据的关系,而Cochran-Armitage测试(具体方法)被用来测试与顺序数据的关系。的数据分析提出了(除非另外注明)平均值±标准偏差或病人总数的百分比(%)。进行了数据处理和分析使用SAS版本9 (SAS研究所,卡里,NC)。

3所示。结果

在目前的项目经理,3374名患者从400年的557年承包机构注册。填写病例报告形式对3318个病人收集从386年机构。参与机构主要包括私人诊所,诊所(60.6%)。其他机构包括国家、公共和私立大学医院。经前综合症的3318例病例中,已完成,152被排除在外,因为违反合同或不完美的合同(),缺乏信息的AEs(没有重新审视,),违反注册(),或者缺乏信息eplerenone治疗()。总共3166名患者因此包含在安全分析。eplerenone的影响在1024年分析了BP患者部分符合规定的标准方法。

3.1。学科特点

3166名患者中包括在安全分析中,51.8%是男性,平均年龄年。老年人65岁以上占62.0%的病人(表1)。平均身体质量指数公斤/米²。高血压的严重程度在29.1%,轻度温和的48.9%,12.5%的患者和严重。平均血清钾水平在基线毫克当量/ L。伴随糖尿病中观察到20.0%的患者,而伴随的心脏衰竭在16.2%。同时观察到13.5%的患者肾功能损害,意思是肌酐清除率毫升/分钟。病人50毫克的eplerenone基线占患者总数的74.5%,和平均每日剂量毫克。eplerenone治疗的平均时间天,平均106.0天。当时eplerenone治疗,74.3%的患者曾与其他抗高血压药物治疗(例如,建行,ARB, ACE抑制剂,直接肾素抑制剂,噻嗪类利尿剂,循环利尿,治疗组,或β受体阻滞剂)。建行(49.0%)是药物管理与eplerenone最多,其次是ARB (46.6%)。在病人安全分析中,eplerenone停止在10.0%的病人治疗。中止的原因是AEs(19.2%)、追踪损失(18.2%),临床疗效不足(16.7%),治疗(有效)(15.1%),临床实验室测试结果异常(3.8%),病人的死亡(3.8%),或其他原因(23.3%)。所有的死亡被判断为不归因于eplerenone。

3.2。安全

3.2.1之上。药品不良反应

包括在安全分析的患者中,药物不良反应观察,75年发病率为2.4%。最常见的药物不良反应是血钾过高(0.6%)、头晕(0.2%)、肾功能损害(0.2%),和增加血清钾(0.2%)。adr是不可预测的包插入Selara平板电脑观察11个病人和包括肾功能损害()、带状疱疹(),急性髓系白血病()、淋巴腺炎(、食欲不振)、痉挛(),耳朵丰满()、胃溃疡()、大便失禁()和光敏性反应()。没有临床重大变化意味着观察脉搏率。adr的详细描述是网上提供的补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/5091951。

3.2.2。严重药品不良反应

在病人安全分析中,严重的药物不良反应(表中观察到0.5%3)。其中包括血钾过高(0.3%)、肾功能损害(0.1%),增加血清钾(0.1%),急性髓系白血病(0.03%)、食欲下降(0.03%)、肝脏功能异常(0.03%),和药物的相互作用(0.03%)。这些药物不良反应的结果是“未恢复的”对急性髓系白血病患者和患者肝脏功能异常和“未知”的高钾血症患者药物不良反应而“失踪”/回收或变得不那么严重的其他病人。

3.2.3。血清钾水平的变化

有担心可能增加血清钾水平由eplerenone的药物作用引起的。血钾过高或增加观察血清钾在20和6例,分别为(表2)。在这些患者中,88.5%的人至少有65岁,26.9%的人至少有80年的历史,并伴随心衰和糖尿病患者中观察到34.6%和26.9%,分别。adr是判断严重的26例(表113)。这些患者,3有中度或轻度肝的功能失调,8有中度或轻度肾功能障碍,3有功能性II级心衰据纽约心脏协会(NYHA)分类系统。adr在所有这些病人“失踪”/回收或变得不那么严重,“除了1患者一个“未知”的结果。已知结果的患者中,9暂停或退出eplerenone治疗,1没有改变剂量。

不良事件的发生率肾功能损害患者的4.7%,高于2.4倍于患者肾功能损害。这些不良事件、高钾血症占45%。

血清钾水平监测期间稍微增加患者血清钾含量≤4.5毫克当量/ L(表4在基线。钾的发病率增加患者基线血清钾含量≤3.5毫克当量/ L为21.6%,高于患者的血清钾水平超过3.5毫克当量/ L在基线4.5毫克当量/ L (6.4%)。很少改变血清钾水平观察患者的血清钾水平在4.5到5.0毫克当量/ L的基线,而这些与血清钾水平的水平略有下降超过5.0毫克当量/ L在基线。相比之下,患者血清钾的比例值超过5.5毫克当量/ L增加基线血清钾水平增加。血钾过高的一个案例是158名病人中观察到100毫克的eplerenone,最大剂量每天批准,在监测期间至少1天。血钾过高消失/回收不改变剂量的病人。重要的是,eplerenone禁忌患者血清钾水平> 5.5毫克当量/ L的包插入Selara平板电脑(7]。

3.2.4。药品不良反应患者的肌酐清除率下降

有6例ADR与CCr < 30 mL / min基线,和任何ADR的发病率为6.9%。这些患者血钾过高的主要药物不良反应(3.4%)和肾功能损害(2.3%)。患者基线CCr的adr发生率大于或等于30毫升/分钟不到50毫升/分钟为4.1%,药物不良反应及其主要也是血钾过高(1.2%)和血清钾增加(0.9%)。相比之下,患者基线CCr的adr发生率大于或等于50毫升/分钟到80毫升/分钟为2.5%,药物不良反应和主要也是血钾过高和增加血清钾(0.4%)。重要的是要注意,eplerenone禁忌患者CCr < 50毫升/分钟的包插入Selara平板电脑。

3.2.5。药品不良反应的患者中规定的其他抗高血压药物

2355名患者中规定以外的抗高血压药物eplerenone eplerenone起始时间的治疗,2例出现低血压。两人都规定超过2除了eplerenone抗高血压药物。规定血钾过高的发病率患者血管紧张素转换酶抑制剂或arb与eplerenone 1.1%和0.8%,分别与病人没有伴随使用ACE抑制剂或arb为0.6%和0.5%,分别。血钾过高的发病率患者中规定噻嗪类利尿剂或循环利尿剂一起eplerenone是0%和0.9%,分别和没有这些药物治疗的患者的发病率是0.7%和0.6%,分别。药品不良反应的发生率随之而来的抗高血压药物的分类提出了补充材料(表S2 S9)。严重不良事件被认为在15 2355名患者服用伴随eplerenone起始时间的抗高血压药物。最常见的严重不良事件是血钾过高(8例),其次是肾功能损害(3例)。

3.3。有效性

3.3.1。血压控制

1024名患者为谁的eplerenone对英国石油公司的影响进行了分析,意味着SBP和意味着菲律宾在基线毫米汞柱,毫米汞柱(图1)。的变化意味着SBP和菲律宾从基线到第12周−毫米汞柱(从基线变化百分比:−%)和−毫米汞柱(−分别为%)。的变化意味着SBP和菲律宾从基线到星期2−和−毫米汞柱,分别。SBP的变化从基线到第12周< 140毫米汞柱,140毫米汞柱< 160毫米汞柱,160毫米汞柱,< 180毫米汞柱,≥180毫米汞柱组以下:−毫米汞柱,−毫米汞柱,−毫米汞柱,−毫米汞柱(图2)。BP在基线上变化大的群高基线英国石油(BP)和最低的组没有变化BP水平基线。

4所示。讨论

4.1。主题包括在分析中

在这注册经前综合症的患者中,55岁以上患者占大约80%,这类似于日本的一部分老年高血压患者(2]。在这个监控,超过70%的病人被规定至少一种抗高血压药物eplerenone治疗开始的时间。mra是不推荐的一线药物JSH 2009或2014 JSH指南(8),但他们为抗高血压的治疗建议。PMS表明,建行和arb,建议一线药物的指南,是最常见的药物与eplerenone规定。

4.2。安全分析

在当前的经前综合症,最常见的adr血钾过高(0.6%)、头晕(0.2%)、肾功能损害(0.2%),和增加血清钾(0.2%)。adr最经常观察到的引用在新药临床试验应用eplerenone在日本包括头痛(6.1%)、头晕(2.6%)、呕吐(1.9%)、血钾过高(1.7%)、疲劳(1.6%)、丙氨酸转氨酶增加(1.4%),增加gamma-glutamyl转移酶(1.3%)、消化不良(1.2%)、天冬氨酸转氨酶增加(1.2%)、肌肉痉挛(1.0%),高尿酸血(1.0%)。adr的类型在这个经前综合症临床试验中所观察到的类似,而且没有观察到显著的新药物不良反应。adr的频率的差异之间的经前综合症,临床试验可归因于不同的研究设计,作为一个项目经理是一个观察性研究和临床试验研究介入。

一项调查显示日本肾脏病学会(9),CKD的频率随着年龄的增加在日本男性和女性。特别是,大多数病人有3期CKD(肾小球滤过率:30-59 mL / min / 1.73米²在60年代):15.6%的男性和43.1%的男性在80岁。据报道,在经前综合症,患者血钾过高或增加血清钾占88.5%的病人65岁或以上,和26.9%的80岁以上的患者。保留血清钾是已知的患者更容易出现肾功能损害。在这个经前综合症,不良事件的发生更频繁的肾功能损害患者,和许多事件都是高钾血症。因此,监测的结果还表明,肾功能损害的患者更容易血钾过高,血清钾水平应该根据包插入适当的监控。关于血清钾水平的变化在治疗期间,医生可能调整eplerenone剂量或退出其他potassium-retaining药物由与此同时高基线患者血清钾水平。

在这个经前综合症,一些患者处方eplerenone即使他们遇到了禁忌Selara标准平板电脑。患者血清钾值超过5.0毫克当量/ L由安全分析人口的1.9%。有14.8%患者CCr小于50毫升/分钟计算从他们的性别、年龄和体重由辉瑞公司日本公司或由医生判断为中度或重度肾功能损害。此外,严重的患者肝脏功能包括安全分析人口的0.2%。临床医生应该更注意包装上列出的禁忌症时插入处方药物和对血清钾水平进行定期监测。

低血压的发生率在患者处方抗高血压药物除了eplerenone被视为不高和症状改善。虽然发病率高血钾过高往往规定患者血管紧张素转换酶抑制剂或arb与eplerenone,它被认为是范围内的包插入Selara平板电脑。没有血钾过高的发病率增加的趋势,当eplerenone与噻嗪类利尿剂或循环使用利尿剂。因此,我们得出的结论是,没有必要要求特别关注或实施新的措施,确保安全伴随eplerenone和其他抗高血压药物的使用。

4.3。抗高血压的影响

eplerenone的抗高血压作用的分析基于BP在基线,英国石油公司减少的程度似乎取决于BP eplerenone起始时间的价值。因为我们的目的是研究药物的影响在实际设置,因为所有的抗高血压药物的剂量包括eplerenone可以被修改,结果不一定反映独自eplerenone治疗的影响。

然而,考虑到平均临床观察明显对高血压的有效性在观察期间,eplerenone作为抗高血压药物的有效性,表明目前使用的条件下。

因为一个相对较大的抗高血压效应观察后立即启动eplerenone治疗其次是BP逐渐减少,减少的几毫米汞柱在第12周的预期。的发现eplerenone逐渐降低BP与以前的报告(2 - 3个月是一致的9]。逐渐减少的原因BP和eplerenone的降压作用可能涉及复杂的药物的作用机制。醛固酮,夫人的配体,是一种激素参与肾脏钠的重吸收。然而,最近的研究已经证明,夫人表示各器官包括血管内皮和平滑肌细胞中发现的所有心血管组织(10- - - - - -14]。因此,各种因素可能导致英国石油公司减少先生通过封锁。

4.4。器官损伤与醛固酮

最近的研究显示,在心血管系统和肾脏器官损伤发生醛固酮与高钠共存。这个器官损伤包括心室重构(15,16),肾功能损害(17- - - - - -19),和血管内皮功能障碍(20.]。此外,醛固酮,对脂肪细胞的活动,参与生产异常/ adipocytokines分泌脂肪细胞(21),有助于增加氧化应激(22在脂肪组织[]和降低胰岛素敏感性23,24]。Eplerenone被认为抑制醛固酮在不同器官的不良反应包括内皮抑制醛固酮活动通过绑定[夫人25];因此,eplerenone药物有前途的药物,防止器官损伤引起醛固酮。

4.5。研究的局限性

这种监测有几个局限性。首先,经前综合症包括这项研究不需要监控医疗记录之间的数据的一致性和数据报告给制药公司,虽然情况报表中的数据一致性系统确认。第二,如上所述,因为经前综合症不限制eplerenone的政府或其他抗高血压药物,结果发现在这种监测将反映在真实生活环境整体抗高血压治疗的后果;因此,治疗可能是改变了基于AEs观察或在监测血压变化。第三,因为没有排除标准在这项研究中,患者积极的恶性肿瘤等严重的情况不排除在外,这可能影响安全性和有效性的参数。第四,这个项目是作为noninterventional研究在现实世界的设置和结果应解释在这个上下文。例如,钾浓度数据不可用(未知)877例,包括安全分析人口的27.7%(表1),因为收集的临床资料只能在实验室测试时进行常规治疗的设置。第五,因为英国石油公司没有标准化测量方法,也就是说,每个机构的测量装置和方法不同,有可能是抗高血压效应的评价各不相同。然而,即使这种潜在的变化考虑在内,我们的研究结果还显示一个下降意味着SBP /菲律宾(17.3/8.1毫米汞柱);因此,一个重要的结论临床差异不会受到影响。第六,尽管这经前综合症是在原发性高血压患者,进行继发性高血压患者如原发性醛固酮增多症(PA)可能还包括没有一个明确的诊断。因为爸爸回应mra,包含这类病人可能导致减少意味着英国石油(BP)在某种程度上。然而,随着PA的患病率是原发性高血压患者中只有大约10% (26),意味着英国石油公司的影响不会很大。尽管有这些限制,这经前综合症的影响提供了重要的信息关于eplerenone原发性高血压患者在实际设置。

5。结论

患者在经前综合症,eplerenone显示显著降低血压超过12周后开始治疗。没有显著差异的类型或发病率的adr监测结果相比报道之前批准的药物。对血钾过高,目前项目经理确认,重要的是要坚持禁忌症规定包插入。Eplerenone患者禁忌在CCr < 50毫升/分钟;政府应该非常仔细地进行的老人。因为最近的研究表明,醛固酮会引起器官损伤(例如,损害心脏和肾脏),使用选择性MRA如eplerenone可以提供对需要抗高血压治疗的病人。

相互竞争的利益

祥子高桥,而一品”,Shinichi Hotta渡边由纪惠Osamu日本须贺,和Yutaka Endo受雇于辉瑞的日本公司。Isamu Miyamori讲座从日本辉瑞公司已经收到酬金。

确认

这经前综合症是由辉瑞公司日本Inc .计划、数据收集和数据分析的经前综合症是由辉瑞公司日本公司。作者要感谢所有的医生参与监测和提供有价值的信息。他们也感谢仙人掌通讯的编辑支持。这项研究是由辉瑞公司日本公司,东京,日本。

补充材料

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