文摘

本研究旨在评估的影响moxonidine血压和方面的种族多样化的人口的代谢综合征患者中遇到的日常医疗实践。医生收集的数据在一个不受控制的原发性高血压患者至少连续三为代谢综合征和标准,有资格获得moxonidine为6个月(0.2 - -0.4毫克每日一次),要么作为单一疗法或当前的抗高血压治疗的辅助疗法。收缩压和舒张压(BP)平均下降了毫米汞柱,毫米汞柱,分别。BP应答率定义为实现BP < 140/90毫米汞柱明显()和更高的年轻患者,nonpostmenopausal女性,接受单药治疗的病人。而潜在的相关改善整个队列观察在体重方面(公斤),空腹血糖(从6.8到6.2更易/ L)和甘油三酯(2.4到2.0更易/ L),统计上显著的代谢参数的变化只能检测到亚组分析。Moxonidine疗法降低血压和提高利率的这组患者的血压控制。而观察到的趋势改善各种代谢参数的优点进一步调查,moxonidine治疗的总体效果是一致的减少总在这个高血压代谢综合征人群心血管疾病的风险。

1。介绍

高血压是心血管疾病(CVD)风险的主要因素,但病人的全球心血管疾病风险是由多种危险因素的相互作用。特别是,风险的分组factors-elevated血压,腹部肥胖,dyslipidaemia,血糖和胰岛素代谢的异常,通常被称为代谢综合征与心血管预后的大幅恶化有关,全因死亡率1]。绝经后妇女的发展可能特别容易受到代谢综合征和心血管疾病的后果2- - - - - -5),包括耐抗高血压治疗(6]。

腹部肥胖不仅是代谢综合征的一个基本特征也是一个重要因素的开发和发展心血管和代谢紊乱综合症有关。过度活跃的交感神经系统(SNS)在这个背景下尤为重要。肥胖之间的相互作用,提升社交活动,和高血压靶器官损害已经在非常年轻的超重或肥胖的成年人(7,8]。高血压可以启动和持续SNS活化增加,代谢改变、炎症通路,和靶器官损害8]。

直接针对社交网络,因此,提供了一个合乎逻辑的和有吸引力的治疗目标7- - - - - -12),它同时处理若干相关元素的代谢综合征,因此会降低整体CVD风险在更大程度上比其孤立的血压(BP)可能会影响预测。

Moxonidine是一个广泛认可的抗高血压药物,降低BP主要通过减少中央SNS活动通过咪唑啉1型受体的激活延髓腹外侧的髓质(13]。除了作为降压的功效,moxonidine可以改善血糖控制的指标,血浆血脂方面,和炎症标记物14- - - - - -16]。此外,它的使用与体重的减少有关(16- - - - - -21]。这个代理的独特形象同时提供一个机会来解决大量的因素最重要的是参与代谢综合征的病理生理学与高血压有关,可能提供许多好处在高血压患者代谢综合征的管理。

为此,我们进行了一次大型的跨国研究评价moxonidine对血压的影响,人体测量,脂质和代谢参数的代谢综合征患者中遇到常规(现实世界)医疗实践。

2。方法

2.1。研究设计

MERSY是一个跨国公司,非盲、观察性研究计划持续时间6个月。参与医生被要求收集数据的最小三个连续控制的原发性高血压和代谢综合症患者,为谁moxonidine可能规定。

的主要目的是评估的长期安全性和有效性moxonidine高血压患者代谢综合征。二级目标是评估moxonidine在实验室的长期治疗的效果与代谢综合征相关参数。

Moxonidine规定0.2 - -0.4毫克的剂量是每天一次,要么作为单药治疗或辅助治疗在目前的抗高血压治疗(医生的)不足以实现个人血压目标或如果它是不可容忍的。moxonidine的首选维持剂量为0.4毫克/天,但医生允许启动治疗0.2毫克和2周后滴定至0.4毫克/天。基线的访问后,首次后续访问原定了1 - 3个月,根据治疗医师的惯例等磋商。最后一个访问计划6个月后开始moxonidine疗法。这项研究没有受过正式的机制来监控合规。

成人患者(年龄≥18年)的招生资格,如果他们有任何年级的原发性高血压,定义的2003年欧洲高血压学会的指导方针。新诊断为高血压患者或有BP水平高于目标尽管其他抗高血压药物的使用测量根据2003年指南的欧洲高血压协会或未能容忍当前抗高血压治疗。对澳大利亚,补充入选标准指定的年龄不大于75年,尽管并发高血压降压治疗的持久性。

代谢综合征的诊断标准是基于2005年提出的定义国际糖尿病联合会和由中央肥胖(定义为腰围≥94厘米Europid Europid女性男性和≥80厘米,与其他组)ethnicity-specific值加上两个以下:甘油三酯(TG)水平≥150 mg / dL(≥1.7更易/ L)或特定治疗血脂异常;高密度脂蛋白(HDL)胆固醇< 40 mg / dL(< 1.03男性更易/ L)或< 50 mg / dL(< 1.29女性更易/ L),或特定的治疗血脂异常;收缩压(SBP)≥130 mmHg或舒张压(菲律宾)≥85毫米汞柱,或曾经患有高血压治疗;空腹血浆葡萄糖(台塑)≥100 mg / dL(≥5.6更易/ L)或以前确诊2型糖尿病。如果台塑> 5.6更易/ L (> 100 mg / dL),建议口服葡萄糖耐量试验,但这不是强制性的。特定生活方式的修改意见并不是强制要求的协议。

唯一标准禁止病人参与本研究的存在禁忌症moxonidine,作为国家相关的总结中标识产品特征(SPC)。

2.2。统计和数据分析

从观察和经验在之前的上市后监测研究[21),估计需要2488名患者的研究人群满意的统计力量。为了让辍学和损失的数据,3600名患者的招聘目标,通过招募1200名医生,是指定的。

比较使用名义定性变量测试或确切概率法。顺序定性变量比较使用Wilcoxon测试或克鲁斯卡尔-沃利斯检验。定量变量使用方差分析比较。

英国石油(BP)、实验室和重量参数之间的访问使用协方差分析相比,与基线值作为调节变量。

心率(HR)的绝对变化之间的基线和postbaseline访问通过一个示例进行了综述和分析以及。所有测试都是双面的,意义宣布在5%的水平。

除了汇集结果,子群分析进行根据更年期状态(如由质疑),类型的降压方案(单药治疗或联合治疗),和(< 65年和≥65岁)。

数据管理和统计分析由中央集团Rueil-Malmaison,法国。执行数据输入使用9.0版本的访问。使用双数据条目。输入数据与用例记录表单数据验证当差异被发现在数据输入的两倍。质量控制是使用SAS 8.2版本执行。

2.3。疗效端点

主要疗效变量是应对抗高血压治疗的患者比例在研究过程中。响应被定义为实现系统性动脉BP < 140/90毫米汞柱从基线到每个后续访问。英国石油公司< 130/80毫米汞柱的极限为诊断为糖尿病患者在基线。

次要疗效变量由BP的绝对变化从基线到每个后续访问,实验室的绝对变化参数对代谢综合征(台塑、TG、总胆固醇、脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇,肌酐,尿白蛋白)从基线到最后的访问在6个月,和体重的绝对变化参数(身体质量指数(BMI)、腰围臀围的周长)从基线到每个后续访问。

2.4。安全的端点

可疑药品不良反应(萨德尔)定义作为响应的药物是有毒的和意想不到的发生在人类使用正常剂量的预防或治疗疾病或修改物理函数筛查在后续通过主动询问和最终的访问。每个萨德尔评估持续时间、严重程度(轻度、中度或严重),和严重性。医生的评估试验药物的因果关系的记录,是解决所有萨德尔的行动和每个事件的结果。特别规定了报告的萨德尔视为严重。任何怀孕期间确定研究离散事件记录和监控。

2.5。管理和伦理性考量

这项研究是按照我进行GCP(1997)和治疗产品管理(TGA)“注意良好的临床实践指南”(CPMP /我/ 135/95)注释与TGA评论(2000年7月)。患者可以随时退出研究,因为任何原因,指定或不明,不影响他们的医疗保健。医生不排除任何病人在任何时候如果这是判断病人的利益。

3所示。结果

3.1。病人资料和治疗

MERSY研究是在13个国家进行的2006年12月至2008年3月。图1说明了四个患者群体的推导过程。目前主要的数据分析报告intent-to-treat (ITT) ()和安全()的人口。两国(巴林和瑞士)没有招募病人。

主要人口ITT人口是表中描述的细节1和2。意思是BP在基线()/ (毫米汞柱。意味着SBP和菲律宾在年轻患者(< ~ 4毫米汞柱低比旧(65年)()/ ()毫米汞柱和()/ (毫米汞柱;),~ 1毫米汞柱低nonpostmenopausal女性(SBP毫米汞柱和毫米汞柱;),~ 5毫米汞柱高接收多个抗高血压药物治疗的患者比规定单一疗法()/ ()毫米汞柱和()/ (毫米汞柱;对单一疗法)。不同的国家民族立法杜绝一个完整的审计数据。

有统计证据的各种代谢syndrome-related代谢参数的变化根据年龄、治疗方案,和绝经状态,但除了台塑根据更年期状态(更易在绝经后妇女和Lnonpostmenopausal女性更易/ L) (),这些差异数值小(数据未显示)。

在月前基线访问,大多数患者()收到了英国石油公司控制可替换主体联合治疗。利尿剂是最广泛的处方类药物记录在这个子集的患者()。1200病人收到单药治疗,其中605已经收到一个血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(ARB), 199收到了钙通道阻滞剂,160已经开了β受体阻滞剂,和142年收到了一种利尿剂。719没有收到任何抗高血压药物的病人在这个月。

基线的诊断糖尿病在场ITT人口的47.1%(2623)来说,数据是可用的(),糖尿病患者比例通常记录在老年患者(年龄≥65岁54.2%和44.8%在< 65年),服用多种抗高血压药物(51.5%比28.7%与单一疗法),和绝经后妇女(50.5%比35.2%与nonpostmenopausal) (所有的比较)。

记录原因启动moxonidine治疗由缺乏有效性当前抗高血压药物(),目前抗高血压药物的不耐受(),或者一个新的高血压的诊断();138例被分类为“其他原因。“缺乏有效性当前的治疗在老年患者更可能的原因,绝经后患者,患者服用多种抗高血压药物,而新的诊断高血压比例nonpostmenopausal年轻患者更常见。

Moxonidine规定0.2毫克/天,1731名患者在基线的访问。规定剂量0.4毫克/天3635病人。在ITT群体来说,药物治疗的4118名患者的数据可以从过去的研究访问,20.0% ()被规定moxonidine 0.2毫克/天,76.3%是规定剂量高达0.4毫克/天()。病人的比例moxonidine作为单一疗法(19 - 20%)或作为多个联合治疗(80 - 81%)在整个研究中保持不变。

3.2。主要疗效终点

归类为应对高血压治疗的患者比例逐步增加在研究过程中,从24.2% ()首次在研究临床访问(1 - 3个月)到41.3% (在6个月)最后评估。(这完全由非糖尿病的患者实现SBP < 140毫米汞柱和糖尿病患者实现SBP < 130毫米汞柱)。应答率显著(在较年轻的患者中)和更高的老年患者(44.3%比33.4%),nonpostmenopausal妇女在绝经后妇女(52.8%比38.5%),和接受单药治疗的病人在那些接受多种药物治疗(55.7%比37.8%)。

SBP和菲律宾拒绝平均毫米汞柱,毫米汞柱,分别在这项研究中,如图2。平均脉压的变化毫米汞柱。如图3(一个)- - - - - -3 (d)一系列主要是温和的,但统计上显著的变化在血压变化记录在患者亚组。

3.3。次要疗效端点

治疗变化记录平均值的每一个提名实验室参数除了肌酐(表3)。台塑的比例变化判断子组之间没有显著差异(),尽管绝对值的差异。同样没有subgroup-specific变化趋势:总胆固醇、肌酐、尿白蛋白。

相比之下,TG和增加高密度脂蛋白胆固醇水平下降更明显年轻(和老)患者,并减少在TGs明显大nonpostmenopausal妇女和绝经后)()比较,除高密度脂蛋白胆固醇()。减少低密度脂蛋白治疗期间比年龄大的女性在年轻患者更明显()。

平均体重下降了-在学习和身体质量指数下降了——千克公斤/米²。意味着人力资源,评估安全的人口(),从次/分钟,次/分钟,平均减少-。

患者对治疗的评估“优秀”,“好”,“容忍”,或“坏”在44.4%,48.3%,6.4%,和0.9% ()的情况下,分别。治疗的分布调查人员的印象是相似的。

3.4。安全研究

在研究过程中,195名萨德尔被记录在132名患者(研究人口的2.2%)(表4)。这些事件,12(6例)被列为严重。只有不到一半导致研究终止;严重的萨德尔很小的数量()。事件造成至少5%的萨德尔总数由胃肠道功能紊乱(55事件;28.2%);神经系统疾病(53事件;27.2%);一般疾病和政府网站条件(29日活动;14.9%);和皮肤和皮下组织疾病(10事件;5.1%)。最常见的萨德尔与消化系统是口干(48事件在47个主题),而大多数的萨德尔与神经系统包括头晕(16事件对象)或头痛(13事件13科目)。 Nervous system disorders were the single largest category of events associated with study termination and the single largest source of events rated as severe ()。

12严重的萨德尔2每个被归类为神经系统疾病;血管疾病;感染和感染;或呼吸、胸和纵膈腔失调。剩下的四个严重萨德尔组成一个案例中每个类别的精神障碍;孕期、产褥期、围产期条件;肾和泌尿系统疾病;和心脏疾病。

在研究过程中没有死亡的报道。

4所示。讨论

这非盲IV期临床试验旨在评估moxonidine对英国石油公司和实验室的影响参数与代谢综合征相关治疗6个月后在一般治疗环境。我们试图扩大在以前的经验在一个国家21)通过招募病人来自11个国家的不同民族和种族概要文件。

MERSY研究的结果符合前面的经验与moxonidine高血压的管理(21- - - - - -24]。~ 16%增量应答率在我们的病人样本小于在安慰剂对照评估报告(25]。这样的差别可能是考虑到更复杂的预测病人的临床情况下,在基线治疗抵抗的高度,moxonidine最初的广泛使用剂量< 0.4毫克。然而,早期的研究(25]提供了一个有用的安慰剂对照基准评估响应的规模在我们的病人和说服我们,应答率是一个真正的改善效果似乎归因于moxonidine的使用。我们把密切相似的绝对星等SBP和减少类似我们的病人,在加缪的研究(21在这个背景下)也值得注意。血压下降的幅度优于通过其它抗高血压药物类别视为第一选择利尿剂等,特别是常用的附加治疗剂量。最近的报告证明未能实现血压目标尽管欧洲跨国调查中广泛使用的抗高血压治疗的患者代谢综合征凸显了需要更多的自信和有效治疗的血压越来越多的成年人(26]。MERSY试验数据支持这个观点,针对SNS集中可被视为应对这一需求的一部分。

而血压降低抗高血压治疗的主要目标,潜在影响代谢参数也需要被考虑。这样的考虑导致了广泛的建议在国家和国际准则,以避免β受体阻滞剂和利尿剂代谢障碍或糖尿病患者如果不显示额外的并发症。这些建议涉及的推理可以体重增加与β受体阻滞剂和代谢不良影响(如胰岛素抵抗和高尿酸血)遇到与β受体阻滞剂和利尿剂。相比之下,降压药,施加任何甚至有益的代谢影响,如钙通道阻滞剂(在这方面被认为是中性的)和肾活素血管紧张素系的抑制剂(血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和直接肾素抑制剂),已被证明能降低新发糖尿病的27在这种情况下),被认为是优先选择。

Moxonidine显然属于第二类,证实有效的降血压和有益效果的不同代谢参数。虽然moxonidine对个体代谢指标的影响在我们的研究中可以被认为是温和的,见过的所有更改的趋势是降低总体心血管疾病风险的一个概要文件,尤为明显的亚组分析。

在这种背景下,平均减少2.1公斤的体重患者值得注意和复制moxonidine在人群代谢综合征的早期研究[16,21]。减肥已明显与改进的CV和其他有关的结果,表明moxonidine之外可能有额外的有利影响血压降低,尤其是在超重或肥胖高血压主题或代谢综合征。最近撤出西布曲明(28)和其他主要减肥药强调愿望一个代理的这种效果。

一些证据表明交感神经激活特定的相关性在高血压的早期阶段7,8,11]。我们的数据可能会提供额外的支持,这些观察中,BP应答率显著()和更高的年轻人相比,老年患者(44.3%和33.4%)。有趣的是,降低低密度脂蛋白和TG ()和高密度脂蛋白胆固醇水平的增加()是在年轻比老年患者更明显。这些发现可能表明年轻受试者获得特定受益于集中阻滞交感神经的代理。

我们观察降低TG和体重与改善血压控制兼容的建议(29日],内脏肥胖和dyslipidaemia至关重要贡献者高血压在代谢综合征的阻力,但不是一个先验的证明这一观点。事实上,鉴于我们观察到有利的趋势在大多数的代谢指标衡量,代谢综合征的确切元素参与血压阻力可能非物质如果抑制交感传出中央成为降压策略的一部分。因此,它似乎合理的建议集中作用阻滞交感神经的药物如moxonidine可能被视为一个同样有效和有益的选择作为肾素-血管紧张素系统抑制剂的患者的高血压和代谢综合症,也许一个首选相比,钙通道阻滞剂,最有可能优于β受体阻滞剂和利尿剂,如果没有其他条件保证其使用。这个概念最近被证明了的有效性的结果肾脏去神经技术抑制交感神经系统的激活在肥胖患者抗高血压。尽管被应用在多个抗高血压药物,这种方法取得了平均降低血压32/12毫米汞柱,并显著改善血糖控制和胰岛素敏感性(30.]。

另外,尽管是间接的证据这一概念来自阿尔马兹研究[游15),葡萄糖的有益moxonidine对指数的影响在患者体内平衡是最明显的心率> 80次/分钟,视为增加同情推动的一项指标。我们没有分层的心率反应治疗MERSY但如果心率是一个有效的代理SNS状态,5次/分钟心率下降我们的群体可能是相关的总体影响moxonidine在我们的研究中。因为高心率可能导致心血管疾病的风险(31日,32],moxonidine降低心率的证明能力很可能是其治疗相关资料。考虑到越来越多的研究表明潜在的有利影响moxonidine BP和扩大代谢参数之外,额外的研究和荟萃分析可能是有用的现有的研究来证实这一概念的有效性。

Moxonidine耐受性良好,组合使用MERSY一线降压药的范围,就像在其他的研究中。更普遍的是,在MERSY moxonidine研究的安全性完全按照已知的药物的影响。萨德尔的总体发病率很低(< 2.5%)和萨德尔的性质观察与经验是相一致的。没有遇到之前报道的萨德尔在我们的研究。萨德尔的发病率最高moxonidine通常是在第一个星期的治疗,之后下降到非常低的水平。许多调查人员的独立决定开始治疗剂量< 0.4毫克/天可能是导致优秀的耐受性的moxonidine MERSY研究和可能被视为在临床实践技能的一个例子。

5。结论

总之,在这个大样本的高血压和伴随的代谢综合征患者,moxonidine增强血压控制单独或结合使用时,与改善代谢综合征的几个方面。Moxonidine期间良好的连续使用6个月。鉴于目前估计表明大约70%的所有事件高血压与超重或肥胖,似乎合理的推荐抗高血压治疗的目标潜在的病理生理学包括交感神经激活剂,特别是如果额外的好处可以实现对控制体重和其他代谢标记描述代谢综合征。

汇总表

知道是什么话题。(我)高血压通常与相关的并发症有关,尤其是代谢障碍。(2)抗高血压药物治疗应该是安全,耐受性良好,有效地降低血压和理想对并发症有有益的影响。(3)交感神经激活在血压升高过程中发挥作用和代谢障碍,可以有针对性的治疗。这个研究补充道。(一)使用集中代理咪唑啉受体激动剂moxonidine为6个月(0.2 - -0.4毫克每日一次),要么作为单药治疗或辅助治疗当前的不受控制的原发性高血压患者的降压治疗和标准代谢综合征,与(i)改善血压的控制,(2)中性或有益的趋势一系列代谢指标包括脂质分数和空腹血糖,和(3)的平均体重减少~ 2公斤。(b)抗高血压治疗中央代理阻滞交感神经的代理目标共同基础病理生理的途径是一种安全有效的治疗策略在一般治疗环境与潜在的额外的好处对于高血压人群的代谢障碍经常遇到。

确认

MERSY研究被雅培产品支持的行政和财务操作AG) Allschwil,瑞士。即Chazova也报告接收旅游支持/扬声器费用从雅培,阿斯特拉捷利康,勃林格殷格翰的发言,诺华,辉瑞,Servier,索尔维。m . Schlaich已收到从德意志Forschungsgemeinschaft研究给予支持,澳大利亚国家健康与医学研究理事会,澳大利亚肾脏健康,国家心脏基金会的澳大利亚,澳大利亚糖尿病,心脏孩子澳大利亚,雅培,Ardian inc .) /美敦力公司,和Servier和受到旅游支持/议长费/从雅培咨询费,Ardian,阿斯特拉捷利康,勃林格殷格翰的发言,MMI,诺华,欧姆龙,辉瑞公司Servier,索尔维。