文摘
衰老是一个多因子的过程往往表现为生理功能逐步下降,尤其是(年代)。老化,往往伴有心血管和肾脏疾病的发病率增加。克罗索是一种新型的抗衰老基因编码一种蛋白质与多个多向性的功能包括一个新兴在cardiorenal疾病中的作用。老鼠缺乏这个基因显示人类表型的过早老化的特点是弥漫性血管钙化,改变钙/磷代谢,缩短寿命。克罗索主要表达在肾小管但也存在循环血液中检测可溶性形式,与系统性影响。减少可溶性克罗索已经与肾脏疾病有关,hyperphosphataemia,增加氧化应激、内皮功能障碍、弥漫性血管钙化。相反,过度的克罗索促进cardiovascular-renal保护。克罗索的大多数研究进行了体外和动物实验但新兴数据从人类研究表明,克罗索可能是一种可改变的因素参与心血管和肾脏疾病的发病机制在高危人群。进一步的数据需要确认如果这部小说蛋白质可以成为治疗工具,可用于预防或减缓cardiorenal疾病的进展。
1。介绍
老化是一个复杂的现象产生的遗传和环境因素之间的相互作用(1]。先进的年龄是伴随着更高的心血管疾病的风险因素如糖尿病患病率,高血压,慢性肾脏增加心血管发病率和死亡率的风险。这些危险因素与内皮功能障碍有关,通常先于明显疾病的发展(2]。内皮功能障碍主要是由于减少一氧化氮和增加氧化应激也促进发展和动脉粥样硬化和血管钙化的发展3]。血管老化的特征是动脉硬化和钙化4]。在的情况下,比如糖尿病,是不成熟的血管老化与心血管和肾脏疾病风险增加有关。进一步的标记血管钙化出现独立预测心血管结果hyperlipidaemia等传统危险因素,吸烟,糖尿病,高血压,和疾病的家族史。血管钙化的机制,导致发展是复杂的和最近详细审查5]。
克罗索基因编码一种新型蛋白质调节多种功能,意外地发现Kuro-o和他的同事们在1997年和女神命名的旋转生命的线程在希腊神话中6]。
在老鼠中,克罗索基因的缺失导致表型的过早人类老化包括血管钙化,与hyperphosphataemia钙/磷代谢改变,缩短寿命。
克罗索蛋白质中存在两种形式:一种我跨膜蛋白(1014个氨基酸),大量细胞外域和短细胞内部分(10个氨基酸),主要表达在肾小管,和循环可溶性因子检测血液和生物体液(在较小程度上其他7]。
可溶性克罗索是由胞外蛋白水解劈理域的跨膜形式(130 kDa同种型)的membrane-anchored蛋白酶ADAM10和ADAM17或替代信使rna剪接(同种型70 kDa) (7,8]。这种蛋白质的系统性影响似乎主要是由于循环形式。跨膜蛋白形成一个复杂与纤维母细胞生长因子(FGF)受体和工作作为一个专为FGF23 coreceptor, bone-derived激素诱发磷酸盐排泄到尿液(9- - - - - -11]。
这一事实FGF23需要克罗索绑定到其受体解释了为什么克罗索,FGF23-deficient老鼠显示相同的表型(12,13]。观察到hyperphosphataemia克罗索FGF23-mutant老鼠是由于维生素D过多症,增加肾sodium-dependent磷酸盐转运蛋白的表达/活动。Klotho-deficient老鼠显示更高水平的FGF23,有趣的是,和低磷饮食减少FGF23的水平和结果的救援过早老化的特点(13,14]。这表明FGF23本身不能促进phosphaturic效应缺乏克罗索(9]。
克罗索/ FGF23信号诱发phosphaturia通过抑制sodium-dependent磷酸盐转运蛋白IIa (NPT2a)表达在肾小管细胞的刷状缘膜。可溶性克罗索也被发现调节磷酸直接运输,在肾脏近端小管的deglycosylation NaPi-2a转运蛋白(15]。由此产生的减少的数量和活动NaPi-2a促进phosphaturia FGF-23独立。可溶性克罗索还能抑制类型III sodium-dependent磷酸盐转运蛋白(Pit1和Pit2)表达和协调磷酸盐吸收(15]。
高FGF23水平在慢性肾脏疾病患者是由于肾清除率下降,也可能代表一个补偿性响应hyperphosphataemia [16]。
最近的观测数据表明,FGF23与可能代表一个独立的心血管风险因素和慢性肾脏疾病患者全因死亡率阶段4和5(表皮生长因子受体30毫升/分钟)(17,18]。
减少克罗索表达在慢性肾脏疾病可能是一个重要的事件导致上述FGF23积累是补偿机制来减少磷水平的增加由主克罗索。最近的数据似乎支持这一假设,克罗索水平变化先于磷酸盐水平变化,FGF23平衡的关键驱动因素在肾脏疾病(19]。
2。克罗索在心血管和肾脏疾病的作用
克罗索表达式是由生理和病理因素影响。在大鼠肾就这种基因的表达是产前生活中最小的但增加出生后(20.]。减少肾、血清和尿液克罗索已经观察到的水平与正常老化和疾病的特点是不成熟的血管老化等肾脏疾病以及糖尿病和高血压等疾病的动物模型(21- - - - - -24]。表1总结相关的条件和疾病减少克罗索的水平。
相反,有证据表明在动物就这种基因超表达的可溶性可以逆转老化过程,并提供cardiovascular-renal保护可能通过诱导抗氧化应激和保护组织免受氧化损伤(25,26]。
在本文中,我们将总结研究的关键领域公认的克罗索在预防或延迟cardiorenal进展中的作用。我们执行一个酒吧地中海/ Medline搜索术语克罗索,心血管疾病和肾脏疾病从2000年到2010年与关注最近的机械和概念验证研究评估的角色克罗索cardiorenal预防和治疗的疾病。
3所示。Nephroprotective克罗索的影响
克罗索主要表达在肾远端管状细胞(6]。动物研究表明,这种蛋白质的nephroprotective影响大多归因于其可溶性形式的抗氧化性能27]。正如前面介绍的,克罗索是一个关键的中介的磷酸盐在肾元平衡。
克罗索肾远端小管表达减少,尿液和血液的老鼠受到双边肾缺血(28]。有趣的是,注入一个携带克罗索基因的腺病毒(导致可溶性克罗索的释放到循环)或政府就这种基因重组可溶性蛋白诱导缺血性侮辱打消了之前的增长阻力指标损伤(也许可以肌酐和变弱28- - - - - -30.]。克罗索表达式也下调在自发性高血压动物模型,和克罗索的交付已经证明可以预防高血压的发展,肾损害,蛋白尿(31日,32]。提出了一些机械的解释这些观察,这些中心减少肾超氧化物的NADPH氧化酶活性和抑制活性氧的主要来源(ROS)都参与肾脏疾病的发病机制。观察到nephro-protective效果似乎至少在一定程度上独立于急性(早期)克罗索对系统性血压的影响。然而,就这种基因治疗并预防自发性高血压的进展(32]。
克罗索的nephroprotective效应也被测试在肾小球肾炎动物模型(33]。克罗索的转基因超表达肾炎导致的小鼠模型增加了生存,阻力指标变化,也许可以减毒肾小球和和减少蛋白尿和血液尿素氮(33]。
体内,腹腔内可溶性管理局克罗索重组蛋白,诱导后单侧输尿管梗阻,防止急性肾纤维化的抑制TGFβ1信号[34]。专门克罗索II型受体结合(TGFβR2)抑制活化的I型受体(TGFβ(R1)磷酸化Smad2/3蛋白质转录因子调节TGF的表达β1目标基因)[34]。
研究在人类减少克罗索所报道的,两个组织(跨膜)和可溶性形式,在急性和慢性肾脏疾病。Koh等人研究了10个病人的肾脏与慢性肾脏疾病的临床和组织学诊断证明,克罗索蛋白质的表达显著降低相比,健康控制(35]。
有有限的研究评价血清和尿液的变化水平克罗索的人类;山崎和他的同事们首先建立一个小说化验检测循环血清克罗索(24]。181年亚洲健康0.1和88岁之间的志愿者,克罗索的血清浓度范围从239 - 1266 pg / mL。水平较高和较低的老年人和年轻的学科与血清肌酐水平负相关(24]。
尿液减少克罗索水平据报道在急性肾损伤患者和慢性肾脏疾病患者(28,36]。胡锦涛等人最近发现在不同程度的慢性肾病患者39克罗索尿液中处于较低水平。克罗索的尿水平下降是早期阶段1的下降与表皮生长因子受体(36]。
克罗索可能是急性和慢性肾损伤的早期临床生物标志物CKD的减少先于其他的标记/因素的变化在肾功能衰竭的进展。然而,进一步长期前瞻性研究需要建立克罗索的效用/值作为急性和慢性肾脏疾病的早期标志。
4所示。克罗索的血管保护作用
可溶性克罗索墙有一个重要的角色在维持内皮体内平衡和促进健康的脉管系统(37- - - - - -39]。在实验模型中,克罗索基因的缺失与内皮功能障碍和弥漫性血管钙化36,38]。最近的实验研究证实,可溶性克罗索可能作为体液因素,保护血管系统(39]。
内皮功能障碍的结果之间的不平衡的释放血管舒张药和血管收缩的因素,早期介入心血管疾病的发展和恶化。这破坏了平衡主要是由于一氧化氮(NO)的生物利用度降低,因为失活的ROS (3]。不仅没有产生血管舒张,还阻止粥样硬化机制通过抑制平滑肌细胞增殖和抑制粘附分子的表达和血小板聚集2]。
斋藤等人证明,克罗索杂合的突变小鼠endothelium-dependent主动脉和小动脉的血管舒张反应乙酰胆碱是减毒和尿的排泄减少一氧化氮代谢产物(37]。克罗索杂合的突变小鼠ischemia-induced血管受损,伴随着减少内皮祖细胞的数量,这是很重要的在修复受损的血管,在外周血40]。
克罗索基因传递,由adenoviral向量,在动脉粥样硬化大鼠模型,增加endothelium-dependent没有合成和避免不利的血管重塑37]。
克罗索也参与内皮炎症的调制,证明体外Maekawa et al。在人类脐静脉内皮细胞(HUVECs),可溶性重组蛋白可能抑制表达粘附分子参与血管疾病的发病机制,如细胞内粘连molecule-1 (ICAM-1)和血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1) [41]。
胡锦涛等人记录,克罗索是直接抑制血管平滑肌细胞(VSMC)钙化。作者在一个优雅的小鼠模型,克罗索缺乏与更严重的钙化有关,检测水平的可溶性克罗索,和更高的血清水平的磷,而克罗索超表达是伴有钙化,保存克罗索和正常肾功能水平(36]。在体外重组可溶性克罗索阻止了VSMC钙化引起的高磷酸盐通过抑制磷酸钠转运蛋白Pit1和Pit236]。然而,是否VSMC表达内源性克罗索是不知道,这仍然是一个重要的领域进行进一步的研究。在人类中,克罗索在CKD的尿水平降低可能至少部分解释相关的血管钙化,心血管风险的预测。缺乏可溶性克罗索是血管钙化的致病机制的一个重要因素,它的替换可能是未来潜在的治疗方法在CKD患者的血管风险管理36]。
5。结论
可溶性克罗索是一种新型的体液因子,对氧化应激产生了耐药性与衰老有关诱发cardiovascular-renal损害和一些病理条件。有新兴的证据强调克罗索必不可少的参与钙/磷代谢和血管完整性的维护。图1总结的潜在机制Kotho可能承受cardiorenal保护。可溶性克罗索的下降水平代表了一个负面事件发生在cardiovascular-renal疾病的早期阶段,克罗索可能被认为是一个有用的生物标志物预测动脉粥样硬化和血管钙化。进一步长期临床研究需要建立这个令人兴奋的新的潜在标志的作用和cardiorenal疾病的预测。
