文摘
子痫前期是一种常见的疾病,妊娠高血压和承诺的存在为特征的许多器官,包括大脑、二次广义内皮功能障碍。其病因尚不清楚准确,但它涉及的几个因素,突出肾素血管紧张素系统(RAS),这将有一个重要的角色在多系统参与的起源。综述了证据支持RAS的参与引发的疾病,除了参与该系统的组件,并最终产生大脑如何参与。
1。介绍
子痫前期是一个主要的并发症怀孕和对应于一个孕产妇和胎儿的发病率和死亡率的主要原因(1- - - - - -3]。这个条件产生一个妥协的许多器官,包括大脑引起癫痫发作,一个条件称为惊厥(4,5]。病理生理学是不清楚,但它涉及到不同的因素,如遗传、免疫和炎症6,7]。近年来有一系列研究连接肾素血管紧张素系统(RAS)与子痫前期(8- - - - - -10),在某种意义上,这个系统的变更将参与这一疾病的发病机制,因为这可能会引发不同的病理特征,包括大脑的参与。
2。RAS在正常怀孕
RAS系统功能作为一种重要的监管机构的血压、电解质平衡,和流体内稳态11]。这个系统包括活性肽血管紧张肽原,这是我,然后转化为血管紧张素活性肽血管紧张素ⅱ(Ang II)通过肾素和血管紧张素转换酶(ACE)的作用[12]。Angⅱ主要通过AT1受体发挥其作用,在不同的组织分布广泛,包括合胞体滋养层(10]。
在怀孕期间通常发生过度RAS的许多组件,在血液和组织。有一个增加血浆肾素主要是由extrarenal生产(13]。还有一个更高级的肝脏血管紧张肽原二级循环增加雌激素的生产。ACE是唯一的组件,可以减少在正常怀孕,但同样有较高的血浆浓度和二世(8,13]。
有upregulation RAS组件在正常怀孕,但是也有敏感性和减少二世,这些女性对这个分子的加压的效果,需要两次妊娠时静脉输注Angⅱ相比之下,女性达到类似血管舒缩反应(14]。
人们认为这可能与AT1的单体结构简单的怀孕期间,与heterodimeric结构观察的敏感性Angⅱ(15]。此外,雌激素产生转变血管紧张素肽的形成,减少的形成和二世和增加生产Ang -(1 - 7),它有一个血管舒张作用[16]。
此外,除了系统性RAS, RAS也存在于子宫胎盘的领土13]。这个单元包含一个胎盘部分,对应于胎儿组织,和蜕膜,孕产妇的起源,在RAS的所有组件都是分泌。因此,有两个RAS系统:胎盘、蜕膜。后者可能与乳素血管重建的螺旋动脉(17]。
3所示。子痫前期的病理生理学:RAS的角色
子痫前期对应于一个多系统疾病特点是增加外周血管阻力,增加了血小板聚集,系统性的内皮功能障碍(18]。对应于一个多因子的疾病,包括遗传和环境组件,有缺陷的extravillous滋养层入侵,受损免疫耐受之间的孕产妇、胎儿和胎盘组织和孕产妇炎性疾病(19,20.]。临床上它的特点是高血压和蛋白尿的出现从下半年怀孕,唯一有效的治疗方法是终止妊娠21]。
从生理的角度来看,子痫前期的定义是两个阶段的疾病(22]。第一个是胎盘阶段,发生在妊娠的前20周。的现象,重塑螺旋动脉的血管壁不正常发育,导致异常胎盘形成,从而促使缺血性胎盘(23]。第二阶段发生在下半年怀孕和被称为系统阶段。这是子痫前期的临床阶段,有一个夸张的孕产妇系统性炎症反应和内皮功能障碍作为一个中央元素(24- - - - - -26]。这两个阶段之间的一些介质,这是理解为分子发布的胎盘和能够传送这胎盘损伤和转化为系统性的参与。合胞体滋养层的介质大多数研究氧化应激,microfragments (STBM)和抗血管新生蛋白(27]。
有大量的证据支持血管生成因素引起子痫前期的角色,这些tyrosine-like可溶性因子(sFlt-1)和可溶性endoglin (s-Eng) [28,29日]。这些分子结合血管生成蛋白质如VEGF和阻止他们加入他们的膜内皮细胞上的受体结合,导致内皮功能障碍(30.]。是观察这些因素升高前约6 - 8周的开始,子痫前期的临床情况,和他们的血浆浓度与疾病的严重程度(31日,32]。在动物模型中已经发现,接种这些可以产生高血压、蛋白尿、和肝介入,子痫前期的症状特点33,34]。也观察到缺氧导致分泌的增加这些因素(35]。
在子痫前期患者,失调已经被观察到在RAS相比健康的怀孕。肾素的水平,和我,和二世在简单的怀孕(低于36]。尽管RAS组件的表达减少,在子痫前期患者的敏感性增加Angⅱ存在,表现出夸张的加压反应和二世。
4所示。在子痫前期AT1受体自身抗体
近年来,有大量的证据支持AT1自身抗体(AT1-AA)在子痫前期的发病机制。这些对应于免疫球蛋白自身抗体结合seven-amino酸序列出现在第二个细胞外循环的AT1受体(37,38]。他们出现在子痫前期患者的血浆和能够增加培养心肌细胞的跳动率(39]。许多研究论文表明,这些自身抗体在子痫前期患者升高,而不是简单的怀孕。
在体外和在活的有机体内在触发子痫前期研究确定其作用。这些抗体结合的AT1受体不同的细胞群,触发其病理作用[40]。已经观察到,在人类的滋养层细胞AT1-AA物质诱导活性氧的生成(ROS)细胞通过NDPH氧化酶激活(41]。此外,这些细胞刺激PAI-1的释放,导致滋养层减少侵袭性(42,43),产生一个缺陷的胎座。PAI-1的增加也观察到在系膜细胞,它能产生细胞外基质降解减少和增加皮下纤维蛋白沉积从而确定肾损害导致蛋白尿和肾小球滤过率下降44]。还观察到AT1-AA绑定到内皮细胞和血管,导致内皮损伤和血管收缩(45,46]。
所有这些行动可以解释内皮功能障碍,外周血管阻力增加,凝血系统观察子痫前期受损。
在动物模型中已经观察到的AT1-AA接种子痫前期患者能够繁殖疾病的特点(47,48]。在老鼠的报告显示,手术引起胎盘缺血可能引起AT1-AA水平上升,引发高血压和蛋白尿(49- - - - - -51]。也注意到,这些自身抗体刺激sFlt-1和s-eng胎盘的释放,引起内皮功能障碍的关键蛋白质(52,53]。
以同样的方式怀孕人类的研究表明,胎盘灌注异常,与子宫动脉的多普勒超声评估与等离子体浓度的增加有关AT1-AA在疾病的发病和原生质的水平的这些自身抗体与严重程度(54]。这些自身抗体的浓度高于重度子痫前期的情况下,也有一个线性相关与蛋白尿和高血压。这是进一步得到了证实,在病情较轻的病例中,温和的子痫前期、妊娠期高血压AT1-AA水平高于血压正常的怀孕,但低于重度子痫前期。因此,AT1-AA将是一个关键因素在子痫前期的发病机制和调节分泌的重要因素负责病理生理学(55]。
5。惊厥:脑血流量的自动调整损失和可能的RAS的角色
子痫前期的一个最严重的并发症是惊厥,而对应的上下文中出现癫痫患者高血压和蛋白尿(5,56]。然而,目前子痫是被视为一个更大的实体的表现比怀孕,称为后部可逆性脑病(总统),这是由其他疾病如高血压脑病或使用免疫抑制药物。在这些情况下有一个特点增加血压和/或内皮渗透性的改变(57- - - - - -60]。
总统的特点是明确的体征和症状的存在与特定的神经影像的存在。症状包括头痛、恶心、呕吐、视觉障碍、癫痫发作(61年,62年]。诊断是通过观察对称hyperintense病变MRI和双边parietooccipital水平,暗示vasogenic水肿(63年]。
确切的病理生理学总统并不确知的,但是被认为是由于血管的改变和脑灌注(64年]。血压的增加,大脑血管血管收缩反应,决定增加脑灌注压(CPP)。当这个CPP居高不下,它会产生一个压力传输到远端脑小血管,导致大脑血管内皮损伤和肌肉功能障碍领土(65年,66年]。这种现象被称为气压性创伤,对应于强迫扩张小动脉内皮细胞紧密连接远端打开,确定血脑屏障(BBB)的破坏,导致渗透率的增加,导致vasogenic水肿(67年]。
然而,并不是所有的总统与改变动脉压力。一项研究表明,子痫病例发生在血压正常的患者,和与严重的高血压相关的病例(68年,69年]。因此,自动调整的脑灌注继发于高血压并不能解释所有总统的情况下,这样破坏内皮渗透性的改变的BBB应该发挥重要作用[67年]。最近的一项研究表明,子痫前期独立于血压BBB通透性改变。在这份报告认定子痫前期患者血浆从BBB的渗透性显著增加,而等离子体从患者正常的怀孕70年]。这些发现支持总统的病理生理学的概念,是由血流动力学因素和因素改变内皮功能。
各种报告发现了RAS的参与在血脑屏障破坏其他医疗条件(71年]。因此,存在AT1-AA子痫前期患者可能发挥关键作用引发总统。结果表明,这些自身抗体产生的增加外周血管阻力和高血压,导致系统性通过ROS分泌内皮功能障碍,抗血管新生蛋白质(37,40),所以直接参与的条件可以引发总统。
6。子痫前期和子痫的预防管理
目前唯一有效的治疗子痫前期终止怀孕,在怀孕早期可能不是最好的选择,因为这将导致增加围产期发病率和死亡率二级早产(72年]。因此,重要的是要寻求从生理的角度来看,管理策略,从这个意义上说,RAS变更的管理似乎是一个合乎逻辑的选择,考虑到强有力的证据关于过度AT1受体激活在子痫前期。
对于子痫,预防和管理的首选药物是硫酸镁。这种药物可以减少癫痫发作的风险在重度子痫前期患者(73年]。它的作用机制并不完全清楚,但已被证明是能够减少CPP (74年]。然而,它应该为48小时,进行静脉注射,通常在病人住院,只持续很短的时间。
许多研究确定的洛沙坦(AT1受体阻滞剂)或中和抗体的AT1-AA (7-amino酸肽抗原决定基或7-aa)块AT1-AA的影响,进一步证实这些抗体的作用是通过激活AT1受体(z)。与手术引起胎盘缺血动物研究表明这些化合物的添加大大降低动脉压(49),但并没有观察到这种效应与血管紧张素转换酶抑制剂(75年]。在另一份报告,从孕妇AT1-AA纯化注射小鼠。他们引发高血压和蛋白尿,显著降低或取消管理洛沙坦或7-aa [47]。过继转移怀孕小鼠的研究表明,释放autoantibody-mediated造成的抗血管新生因子和促炎细胞因子受体被激活的7-aa或AT1受体拮抗剂10,37]。
AT1受体阻滞剂的主要问题是它们增加胎儿畸形的风险,如羊水过少,肺发育不全、瞬态肾功能衰竭,早产,波特综合症(76年- - - - - -78年),所以它应该避免在怀孕期间使用。然而,AT1受体阻滞剂可用于产后,考虑到目前约30%的惊厥发生在产后(56,79年]AT1-AA水平可以保持高很长一段时间(80年],AT1受体阻滞剂成为一个有趣的战略管理在产后期间高血压和减少子痫的发生率,以及控制血压;他们阻止内皮AT1-AA的作用,这在产后仍然存在。
中和抗体7-aa不抑制AT1受体的优势;他们只是块AT1-AA,不改变完全Angⅱ的作用。因此,它似乎是一个有用的策略,子痫前期的管理。然而,我们必须等待进一步的研究来确定其安全性的发展在怀孕期间。
7所示。讨论
在子痫前期有一个RAS的变更。AT1-AA的存在决定了引发的一系列行动组织和器官,会导致外周血管阻力增加,改变凝固,肾功能损害,系统性的内皮功能障碍。这些改变可以产生许多器官的承诺,包括大脑,产生一个总统。
阻断这些自身抗体使用洛沙坦或7-aa大幅减少AT1-AA造成的损害,创造一个机会,子痫前期的管理和预防并发症。