大脑血管紧张素ⅱ的角色认知功能和痴呆

文摘

大脑的肾素-血管紧张素系统(RAS)一直强调病理作用,中风,痴呆、神经退行性疾病。特别是在痴呆,流行病学研究表明预防RAS封锁对认知障碍的影响阿尔茨海默病(AD)。此外,基本实验表明大脑血管紧张素ⅱ的作用在神经损伤,神经炎症,认知功能变弱,RAS封锁在啮齿动物痴呆认知障碍模型的广告。因此,RAS法规预计将有治疗潜力的广告。在这里,我们讨论血管紧张素ⅱ作用的认知障碍和广告。血管紧张素ⅱ2型受体(结合₂),主要是通过与1型受体(绑定₁)。在₂受体信号在防止多器官损伤中发挥作用。直接在₂受体激动剂现在可以预计将减少炎症和氧化应激增强细胞分化。我们和其他组织报告说₂受体激活增强神经元分化和神经突大脑的产物。还在这里,我们审查的影响₂认知功能的受体。RAS调制可能是一个新的老年痴呆症的治疗选择包括在未来的广告。

1。介绍

肾素-血管紧张素系统(RAS)在大脑中是众所周知的参与系统性血压控制,包括脑血流量的调节1]。血管紧张素ⅱ,一个主要玩家在主要通过血管紧张素1型(RAS₁)受体,扮演着一个重要的角色在组织功能障碍的病理生理学2,3];因此,通过在RAS的封锁₁受体拮抗剂(arb)、血管紧张素转换酶抑制剂(acei),广泛用作抗高血压药物,有望防止多器官损害。认知损害和痴呆是常见的严重的健康问题,影响老年人的生活质量。之前的报告显示用降压药治疗防止损伤的可能性的生活质量,包括认知能力(4,5]。可能有益的RAS封锁对认知功能的影响也被强调在临床领域(6,7]。李等人最近的流行病学研究显示,男性受试者接受ARBs药物表现出显著减少发病率和阿尔茨海默病(AD)和痴呆的进展与acei和其他心血管药物治疗(8]。此外,戴维斯等人也报道称,诊断出患有痴呆的病人少arb和acei处方。有趣的是,逆ARBs广告还强关联与acei [9]。相比之下,Ohrui等人证明,长期使用acei对广告的发展可能有保护作用,可能通过直接作用于大脑中的RAS (10]。subanalysis的认知和预后研究老年人(范围)试验中,ARB治疗高血压药物,坎地沙坦,显示更少的减少特定领域关注和情景记忆等认知功能(11]。然而,几乎所有的大型临床干预试验显示在痴呆的发生率无显著差异arb和acei治疗和安慰剂组。单独的替米沙坦,结合全球端点试验(ONTARGET)和雷米普利平行替米沙坦随机评估研究ACE偏狭的学科与心血管病(超越)试验显示没有明确对认知结果的影响(12]。RAS封锁的原因未能阻止老年痴呆症可能短期观察长期临床前阶段的痴呆;然而,详细的解释不清楚。另一个原因是高血压患者的选择、心血管疾病发病率高,在这些试验。大量的这些患者可能发展为痴呆,最有可能的,并有很强的血管支撑。在这些试验中,血管性痴呆和广告不是很杰出,因为大多数研究关注于subanalysis痴呆。按照审查凯赫和Passmore RAS多功能的参与不仅在血管性痴呆,也在广告(13]。因此,在这种特定群体与心血管风险,痴呆亚型的区别是非常重要的在比较老年痴呆症的发病率。

血管紧张素ⅱ对认知的影响研究在基础研究。虽然血脑屏障是所有RAS组件不透水,当地大脑RAS可能的神经系统的生理和药理作用[14]。加尔省了血管紧张素ⅱ的矛盾作用在动物研究[记忆和学习15]。血管紧张素ⅱ增强记忆和学习在啮齿动物16,17),但其它的研究表明,血管紧张素ⅱ减少认知(18]。评估自相矛盾的血管紧张素ⅱ对认知功能的影响,因此,我们进行认知测试小鼠连续激活血管紧张素ⅱ,使用转基因老鼠携带人类肾素和血管紧张肽原基因(hRN / hANG-Tg) (19]。有趣的是,hRN / hANG-Tg小鼠的回避率没有增加14周的年龄;然而,从8到13周的年龄往往高于野生型老鼠。这些发现表明,血管紧张素ⅱ的急性或亚急性效果可提高认知功能,但长期治疗与血管紧张素ⅱ可以排气神经功能和导致认知障碍。血管紧张素ⅱ诱导脑血管重构,促进血管炎症和氧化应激反应,并导致监管障碍的脑血流量(CBF) [20.,21]。此外,在大脑血管内皮功能受损在angiotensin-II-dependent高血压的遗传模型22,23]。另一方面,Lanz等人表明,血管紧张素ⅱ诱导维持中枢神经系统(CNS)炎症通过转化生长因子- (TGF)β在一个实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元)小鼠模型24]。此外,血管紧张素ⅱ诱导的星形胶质细胞衰老,这是参与通过过氧化物生产与年龄有关的神经退行性疾病(25]。相比之下,一个集中活跃的血管紧张素转化酶抑制剂,培,据报道,防止慢性中央低灌注大鼠认知障碍(26和阿尔茨海默病模型小鼠27]。这些报告表明,连续通过刺激血管紧张素ⅱ刺激损害认知功能₁以“环境退化的神经元”受体如CBF减少和氧化压力的增加,大脑的中枢神经系统炎症和细胞衰老。这样的多重刺激,血管紧张素ⅱ诱导认知损伤后神经元变性。

2。血管紧张素ⅱ对淀粉样蛋白的影响β代谢和胆碱能系统

有两个主要提出pathomechanisms广告;淀粉样蛋白级联假说和胆碱能假设。淀粉样蛋白β(一个β)是一个39-42氨基酸肽,由解理的淀粉样前体蛋白(APP) [28]。一个β(1-42)导致神经退行性异常,导致临床广告(29日]。尽管在血管紧张素转换酶的影响β代谢是一个热门话题在RAS和广告之间的关系30.),血管紧张素ⅱ似乎没有直接影响β分泌或分泌酶活动通过激活的₁受体(31日]。另一方面,RAS可能影响的封锁β新陈代谢。例如,ARB、缬沙坦能够减弱淀粉样蛋白寡聚化β肽为高分子量寡聚肽(32]。此外,缬沙坦治疗也破坏了淀粉的发展β介导Tg2576老鼠认知障碍,阿尔茨海默病模型;然而,据报道,这种有益的影响不是ARBs与其他治疗观察。我们之前报道β第1 - 40()浓度ddY老鼠的大脑接受intracerebroventricular注入的β第1 - 40()显著减少了治疗ARB,替米沙坦(33]。此外,而是等人报道,鼻内洛沙坦对管理局直接通过其神经保护作用β减少和抗炎作用在中枢神经系统(34]。这些结果表明,arb治疗可能有有益的影响β通过未知的机制在全身的脑损伤β通过抑制血管紧张素ⅱ代谢。另一方面,brain-penetrating acei联合培等防止老鼠与intracerebroventricular认知障碍β第1 - 40()注入通过衰减的氧化应激和海马星形胶质细胞的激活35]。ACE活性增加海马这些广告由培治疗小鼠和镇压。尽管有人担心acei可提高大脑β从基础研究(1-42)沉积36因为一流的转换β(1-42)在阿尔茨海默病的发展中起着决定性作用,β第1 - 40 ()(37),最近的飞行员的临床试验显示,雷米普利抑制脑脊液(CSF)的王牌活动,但没有影响脑脊液β(1-42)和认知38]。其他RAS组件的影响涉及angiotensin-II-generating酶在认知也被讨论。一个β间隙等多种降解酶是诱导neprilysin (NEP),降解酶,endothelin-converting酶。血管紧张素ⅱ,生成血管紧张素和血管紧张素的降解tonins,组织蛋白酶,chymases王牌。在组织蛋白酶G基因多态性,血管紧张素的生成酶,显示无显著联系广告(39]。在我们的知识,没有报告研究了tonin之间的关系,chymase,和痴呆;然而,抑制血管紧张素生成酶可以抑制β退化。因此,它是难以评估的影响β代谢的药物抑制血管紧张素ⅱ的基础上降低血管紧张肽原。进一步的调查是必要的理解之间的关系血管紧张素ⅱ,王牌,其他降解酶,Aβ新陈代谢。

在胆碱能假设,广告也以神经元的损失,特别是表达尼古丁乙酰胆碱受体(乙酰胆40,41]。改善认知赤字的广告,一个很有前景的药物目标目前正在接受调查的神经元烟碱alpha7乙酰胆碱受体(α7乙酰)(42,43]。虽然很少有报道之间的关系α7乙酰和血管紧张素ⅱ,马雷罗的小组证明血管紧张素ⅱ街区nicotine-mediated神经保护反对β通过激活酪氨酸磷酸酶(1-42),SHP-1 [44]。他们还表明,血管紧张素ⅱ抑制α7 nachr-induced JAK2-PI-3 K级联的激活在PC12细胞₂receptor-induced SHP-1激活(45]。然而,在₂receptor-induced SHP-1激活也诱导小脑发育和神经分化(46,47]。此外,β在触发₂受体齐聚在海马体(48)和损伤耦合的毒蕈碱的乙酰胆碱受体(mAChR) heterotrimeric GTP-binding蛋白(Gαq / 11) (49]。因此,在₂受体可能与胆碱能系统交互;然而,血管紧张素ⅱ的实际效果由乙酰胆碱受体(图仍然是一个谜1)。

3所示。神经与血管的血管紧张素ⅱ的影响单位

Nonneuronal如血管细胞和神经胶质细胞(星形胶质细胞、小胶质细胞和少突神经胶质)组成的“神经血管单元”,可能扮演了一个重要的角色在疾病发病机理50]。尤其是CBF函数音乐会作为神经血管单元的一部分维持体内平衡的脑微环境(51]。Iadecola和他的同事证明,血管紧张素ⅱ增加活性氧的生产(ROS)在脑微血管通过gp91phox (nox-2), NADPH氧化酶亚基(20.,51]。此外,最近他们也证明了输液加压的血管紧张素ⅱ诱导的衰减缓慢增加的CBF诱导神经活动(须刺激)和endothelium-dependent血管舒张,没有海拔平均动脉压(MAP) (52]。这种血管紧张素ⅱ的影响减少血液供应,有助于增加对痴呆。有趣的是,这angiotensin-induced脑血管失调在雌性与雄性老鼠(减毒53]。这种两性异形的大脑血管对血管紧张素ⅱ的反应可能涉及性别差异在认知障碍的流行病学研究报告(54]。另一方面,武田等人证明了ARB olmesartan改善淀粉样蛋白β全身的功能充血引起的损害须通过减少氧化应激刺激在大脑微血管55]。最近,张等人报道,血管紧张素ⅱ增加脑微脉管系统通过诱导氧化应激和炎症导致immune-endothelial互动,导致BBB通透性的增强56]。因此,angiotensin-II-induced氧化应激在功能障碍可能有关键作用的神经血管单元(图1)。

另一方面,一些报告显示血管紧张素ⅱ的影响星形胶质细胞神经炎症,神经损伤和星形胶质细胞衰老。例如,Lanz等人显然表明,血管紧张素ⅱ作为旁分泌中介,通过TGF -维持中枢神经系统的炎症βupregulation在星形胶质细胞(24]。我们还报道,醛固酮分泌血管紧张素ⅱ诱导的星形胶质细胞增强神经损伤导致血管紧张素ⅱ(57]。此外,刘等人表明,血管紧张素ⅱ诱导星形胶质细胞衰老通过过氧化物生产(25]。这些发现星形胶质细胞功能障碍引起的血管紧张素ⅱ也解释了关键作用的血管紧张素ⅱ功能障碍的神经血管单元(图1)。

4所示。的影响在₂认知和受体痴呆

血管紧张素ⅱ的主要行动是由₁受体,而第二个受体亚型的作用称为血管紧张素ⅱ2型(在₂建议)受体是保护大脑的(58]。在大脑中,₂受体表达不仅在血管壁,而且相关领域的学习和对电动机的控制活动(59,60]。老鼠的删除₂受体被报道表现出认知功能与野生型小鼠相比差60]。Reinecke等人证明了刺激的可能性₂受体可能促进细胞分化和再生神经组织(61年),在₂受体刺激支持神经元生存和神经突的反应产物ischemia-induced神经损伤(62年]。我们还证明了₂受体信号增强的神经分化和修复受损的DNA通过神经分化的诱导因素,甲基methanesulfonate-sensitive 2 (MMS2),这是一个泛素接合酶变异(47]。此外,Gallo-Payet等人,血管紧张素ⅱ诱导神经分化和神经突生长报道通过增殖蛋白激酶(63年)或一氧化氮(64年)在₂受体激活,参与小脑发展(65年]。因此,直接在₂受体刺激预计将对认知功能有有益的影响。我们检查了直接的刺激的可能性₂新生成的直接在受体₂受体激动剂、复合21 (C21),将增强认知功能(66年]。每日腹腔内注射C21 2周显著增强空间学习评估的莫里斯在C57BL6小鼠水迷宫测试,但并没有观察到这种效应₂receptor-deficient老鼠。C21治疗增加脑血流量评估激光散斑flowmetry和海马field-excitatory突触后电位。此外,治疗C21防止认知能力下降在阿尔茨海默病小鼠模型intracerebroventricular注入的淀粉样蛋白β第1 - 40 ()。在₂受体活化据报道,刺激/ cGMP,不得调解的释放血管放松和血液流动间接通过调制缓激肽释放的67年]。在我们的模型中,C21-induced认知增强被共同服用icatibant的减弱,血管舒缓激肽B₂受体拮抗剂。因此,直接激活的₂受体通过增加微循环改善空间学习,部分是通过调制缓激肽。的预防效果₂受体信号在痴呆总结在图2。临床使用C21预计将一个新的痴呆患者的治疗选择。

5。结论

与血管紧张素ⅱ连续刺激可能会损伤神经元通过多个级联₁受体刺激。另一方面,刺激₂受体有望防止神经损伤和认知障碍(图3)。然而,很难进行临床干预研究来证实动物研究的结果因为认知障碍的长期发展。此外,在临床实践中,它是不可能排除的降压效果RAS封锁在高血压患者认知。然而,RAS调制可能是一个新的老年痴呆症的治疗选择包括在未来的广告。因此,假设RAS监管影响未来的认知功能应该与精心设计的临床研究证实。

缩写

广告:	阿尔茨海默病
ARB:	血管紧张素ⅱ1型()受体阻断剂
受体:	血管紧张素ⅱ1型受体
受体:	血管紧张素ⅱ2型受体
王牌:	血管紧张素转换酶
CBF:	脑表面血液流动
hRN / hANG-Tg:	人类肾素和血管紧张肽原基因
拉:	肾素-血管紧张素系统
如果:	小干扰
MMS2:	甲基methanesulfonate-sensitive 2。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

承认

这项工作是支持由教育部、科学、体育、日本文化和m . Mogi j . Iwanami和m . Horiuchi。

引用

1. m . de Gasparo k . j .土t . Inagami j·w·赖特和t·昂格尔,“国际药理学联盟。二十三。血管紧张素ⅱ受体。”药理评价,52卷,不。3、415 - 472年,2000页。视图:谷歌学术搜索
2. r·e·schmied k . f . hilger m . p . Schlaich b·m·施密特,“肾素-血管紧张素系统和心血管疾病的风险,”《柳叶刀》,卷369,不。9568年,第1219 - 1208页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. j . Iwanami m . Mogi m .自制,m . Horiuchi”抑制肾素-血管紧张素系统和靶器官的保护,”高血压的研究,32卷,不。4、229 - 237年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. r . Fogari和a . Zoppi降压药对老年人的生活质量,”药物和老化,21卷,不。6,377 - 393年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. a·弗莱彻,“高血压管理的生活质量。”临床与实验高血压,21卷,不。5 - 6,961 - 972年,1999页。视图:谷歌学术搜索
6. j·w·赖特和j·w·哈丁,“大脑RAS和阿尔茨海默氏症,”实验神经学,卷223,不。2、326 - 333年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. m . Mogi和m . Horiuchi血管紧张素ⅱ受体拮抗剂对老年痴呆的影响。”高血压的研究,32卷,不。9日,第740 - 738页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. n·c·李,李,r . a . Whitmer et al .,“使用血管紧张素受体阻滞剂和痴呆的风险在一个以男性为主的人口:前瞻性群组分析,“英国医学杂志2010年,卷340,p . b5465。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. n·m·戴维斯,p . g .凯赫,y Ben-Shlomo,和r·m·马丁”协会的降压治疗阿尔茨海默氏症、血管性痴呆、和其它痴呆,”阿尔茨海默氏症期刊》上,26卷,不。4、699 - 708年,2011页。视图:谷歌学术搜索
10. t . Ohrui t .松井,m . Yamaya et al .,“血管紧张素转换酶抑制剂和阿尔茨海默病的发病率在日本[7],”美国老年病学学会杂志》上,52卷,不。4、649 - 650年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. b . k .来自f·哈林顿,k . a . Wesnes i g .麦基斯和g·a·福特,”坎地沙坦和认知下降的老年高血压患者:substudy试验范围,“神经学,卷70,不。19日,1858 - 1866年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. c·安德森,k . Teo高p . et al .,“肾素-血管紧张素系统封锁和心血管疾病的高危患者的认知功能:从超越ONTARGET研究分析数据”《柳叶刀神经病学,10卷,不。1,利润率达到,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. p·g .凯赫,p . a . Passmore“肾素-血管紧张素系统在阿尔茨海默氏症和抗高血压药物:血管紧张素假说的当前站?”阿尔茨海默氏症期刊》上补充2卷。30日,S251-S268, 2012页。视图:谷歌学术搜索
14. j·w·赖特和j·w·哈丁,“大脑renin-angiotensin-A新的看一个老系统,”神经生物学的进展,卷95,不。1,49 - 67年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. p·r·加尔省”,血管紧张素ⅱ作用的认知和行为,“欧洲药理学杂志,卷438,不。1 - 2、1 - 14,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. 诉吉奥吉夫和d . Yonkov血管紧张素ⅱ参与学习和记忆。即相互作用的血管紧张素ⅱ沙拉新。”方法和结果在实验和临床药理学,7卷,不。8,415 - 418年,1985页。视图:谷歌学术搜索
17. a . Kułakowska w . Karwowska、k . Wiśniewski和j·j . Braszko”洛沙坦影响行为的影响在大鼠血管紧张素ⅱ,”药理研究,34卷,不。3 - 4、109 - 115年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. 诉Raghavendra k Chopra, s . k . Kulkarni“胆碱能系统参与losartan-induced便利的空间工作记忆和短期,”神经肽,32卷,不。5,417 - 421年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 美国Inaba m .自制m . Furuno et al .,“连续激活肾素-血管紧张素系统损害认知功能在肾素血管紧张肽原转基因老鼠,”高血压,53卷,不。2、356 - 362年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 周k . Kazama j . Anrather p . et al .,“在大脑皮层血管紧张素ⅱ损害血管耦合NADPH oxidase-derived自由基,”循环研究,卷95,不。10日,1019 - 1026年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. y (a . t . Whaley-Connell k . Chen等人“NADPH氧化酶导致血管炎症、胰岛素抵抗,和重塑转基因鼠(mRen2),“高血压,50卷,不。2、384 - 391年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. s . p . Didion、c·d·西格蒙德·f·m·Faraci”受损内皮功能在转基因小鼠表达人类肾素和血管紧张肽原,“中风没有,卷。31日。3、760 - 765年,2000页。视图:谷歌学术搜索
23. f . m . Faraci k . g .夯击m . l . Modrick c·d·西格蒙德·m·j . Ryan和s . p . Didion“大脑血管血管紧张素ⅱ的影响:从遗传模型的新见解,“脑血流量和新陈代谢杂志》上,26卷,不。4、449 - 455年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. t . v . Lanz z丁,p . p . et al .,“血管紧张素ⅱ维持大脑炎症小鼠通过TGF -β”,临床研究杂志,卷120,不。8,2782 - 2794年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. g . Liu n . Hosomi h . Hitomi et al .,“血管紧张素ⅱ诱导人类星形胶质细胞衰老通过活性氧的生产,”高血压的研究,34卷,不。4、479 - 483年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. t . k . Yamada Horita, m .高山et al .,”一个集中活跃的血管紧张素转换酶抑制剂的影响,培,在慢性脑认知能力hypo-perfusion老鼠,”大脑研究,卷1421,不。1,10 - 120,2011页。视图:谷歌学术搜索
27. s . s . k . Yamada田高桥et al .,”一个集中活跃的血管紧张素转换酶抑制剂的影响,培,认知能力在阿尔茨海默病小鼠模型,”大脑研究C卷,1352年,第186 - 176页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. j·w·e . Van Nostrand Davis-Salinas,淀粉样蛋白和s . m . Saporito-Irwin。β蛋白诱发脑血管细胞病理学阿尔茨海默病及相关疾病,”纽约科学院上卷,777年,第302 - 297页,1996年。视图:谷歌学术搜索
29. j·哈迪和d·j·阿,”阿尔茨海默病的淀粉样蛋白假说:进展和问题的道路上疗法,”科学,卷297,不。5580年,第356 - 353页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. k .邹和m . Michikawa血管紧张素转换酶作为一个潜在的目标治疗阿尔茨海默氏症:抑制或激活?”在神经科学评论,19卷,不。4 - 5,203 - 212年,2008页。视图:谷歌学术搜索
31. b . r . Wang j .问:“张y . d, d·l·朱和j.p.史”,血管紧张素ⅱ并不直接影响β分泌或β- /γ分泌酶活性通过激活血管紧张素ⅱ1型受体,”神经学字母,卷500,不。2、103 - 107年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. l . j . Wang Ho l . Chen等人“缬沙坦降低大脑β淀粉样蛋白水平和改善阿尔茨海默病小鼠模型的空间学习,”临床研究杂志,卷117,不。11日,第3402 - 3393页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. k . Tsukuda m . Mogi j . Iwanami et al .,在淀粉样蛋白——“认知赤字β老鼠又被预处理改善低剂量替米沙坦的部分原因是过氧物酶体proliferator-activated受体-γ激活。”高血压,54卷,不。4、782 - 787年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. l .而是r·克莱因l·r·汉森et al .,“保护作用的鼻内洛沙坦在APP / PS1转基因阿尔茨海默病小鼠模型,”抗衰老研究,13卷,不。2 - 3、195 - 201年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. y . f .咚,k . Kataoka y Tokutomi et al .,“培,中央活跃的血管紧张素转换酶抑制剂,防止认知障碍在阿尔茨海默病小鼠模型,”美国实验生物学学会联合会杂志,25卷,不。9日,第2920 - 2911页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. m . l .卷边和d·j·阿兹”淀粉样蛋白β蛋白质是由细胞退化的血管紧张素转换酶(ACE)和升高的血管紧张素转化酶抑制剂,”生物化学杂志,卷280,不。45岁,37644 - 37650年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. Maeda k .邹t . A .渡边et al .,”一个β42-to-Aβ40 -和在不同领域的血管紧张素转换酶血管紧张素转换活动,“生物化学杂志,卷284,不。46岁,31914 - 31920年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. w·沃顿,j . h . Stein c Korcarz et al .,”雷米普利在个人的影响阿尔茨海默氏症的风险:飞行员临床试验的结果,“阿尔茨海默氏症期刊》上,32卷,不。1,第156 - 147页,2012。视图:谷歌学术搜索
39. t . j . Bhojak s . t . DeKosky m . Ganguli和m . i Kamboh”组织蛋白酶G基因的遗传多态性和阿尔茨海默氏症的风险,”神经学字母,卷309,不。2、138 - 140年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. a . Kadir也o . Almkvist a墙,b . Langstrom和a . Nordberg“PET成像的皮质11 c-nicotine绑定与注意力的认知功能在阿尔茨海默氏症,”精神药理学,卷188,不。4、509 - 520年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. s . d .白金汉a·k·琼斯,l·a·布朗和d . b . Sattelle“烟碱乙酰胆碱受体信号:角色在阿尔茨海默氏症和淀粉样蛋白神经保护,”药理评价,卷61,不。1,页39 - 61,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. h . y . Wang D·h·s·李·m·r·D 'Andrea p·a·彼得森r . p .柄,a, b .那个宿舍叫赖茨。”β-Amyloid1-42结合α7烟碱乙酰胆碱受体具有高亲和力。阿尔茨海默病病理意义,”生物化学杂志,卷275,不。8,5626 - 5632年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. h·r·Parri c·m·埃尔南德斯和k . t .戴尼”研究更新:alpha7烟碱乙酰胆碱受体机制在阿尔茨海默氏症,”生化药理学,卷82,不。8,931 - 942年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. 肖,m . Bencherif和m·b·马雷罗”,血管紧张素ⅱ块nicotine-mediated神经保护β淀粉样蛋白(1-42)通过激活酪氨酸磷酸酶SHP-1,”神经科学杂志》上,23卷,不。35岁,11224 - 11228年,2003页。视图:谷歌学术搜索
45. m·b·马雷罗和m . Bencherif收敛α7烟碱乙酰胆碱receptor-activated抗凋亡和抗炎通路:核心作用JAK2激活STAT3和NF -κB。”大脑研究C卷,1256年,页1 - 7,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. l·r·赛甘·r·s·比利亚雷亚尔,g . m . Ciuffo”at₂受体招募c - src, SHP-1和FAK在激活angⅱPND15老鼠后脑,“国际神经化学,60卷,不。2、199 - 207年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. j·m·李·m·Mogi k Tsukuda et al .,“血管紧张素II-induced神经分化通过血管紧张素ⅱ2型(AT₂) receptor-MMS2级联2 receptor-interacting蛋白质之间的相互作用和Src同源性2 domain-containing酪氨酸蛋白磷酸酶1”分子内分泌学,21卷,不。2、499 - 511年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. 阿布达拉,h .不,a . El Missiry et al .,“血管紧张素ⅱ受体at₂寡聚物调节蛋白功能障碍在阿尔茨海默病动物模型,”生物化学杂志,卷284,不。10日,6554 - 6565年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. p . j . Tienari b·德斯特鲁大肠Ikonen et al .,”β淀粉样蛋白域淀粉样前体蛋白对轴突排序至关重要,”EMBO杂志,15卷,不。19日,5218 - 5229年,1996页。视图:谷歌学术搜索
50. c . Iadecola”之间的重叠神经退行性痴呆的发病机制和血管因素,”Acta Neuropathologica,卷120,不。3、287 - 296年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. l . h . Girouard公园,j . Anrather p .周和c . Iadecola“血管紧张素ⅱ变弱endothelium-dependent通过nox-2-derived自由基反应脑微循环,”动脉硬化、血栓和血管生物学,26卷,不。4、826 - 832年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. c·卡彭g . Faraco l .公园x曹,r . l . Davisson和c . Iadecola“脑血管功能障碍引起的缓慢加压的剂量的血管紧张素ⅱ先于高血压的发展,“美国Physiology-Heart和循环生理学杂志》上,卷300,不。1,H397-H407, 2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. a . h . Girouard Lessard c·卡彭,t·a·米尔纳和c . Iadecola“神经血管功能障碍血管紧张素ⅱ诱导的小鼠大脑皮层性二态的,”美国Physiology-Heart和循环生理学杂志》上,卷294,不。1,H156-H163, 2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. g·a·劳克林l . k . McEvoy d·冯·Muhlen et al .,”弗雷明汉心脏协会的性别差异与认知衰退风险评分社区长者没有临床心脏病,”身心医学,卷73,不。8,683 - 689年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. 竹内武田,n .佐藤d . et al .,“血管紧张素受体阻滞剂阻止β-amyloid-induced认知障碍与恢复相关的神经与血管的耦合,”高血压,54卷,不。6,1345 - 1352年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. m·张毛y, r·f·Tuma, s·h·拉米雷斯和t . Chabrashvili“血管紧张素ⅱ诱导脑微血管通过氧化应激炎症和血脑屏障通透性增加,”神经科学,卷171,不。3、852 - 858年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. l . j . Min m . Mogi j . Iwanami et al .,“血管紧张素ⅱ和aldosterone-induced神经元损伤神经元通过astrocyte-dependent机制,“高血压的研究,34卷,不。6,773 - 778年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. m . Horiuchi m . Mogi和m .自制“血管紧张素ⅱ2型受体在大脑中,“肾素-血管紧张素-醛固酮系统杂志》上,11卷,不。1、1 - 6,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. m .自制h·w·刘,r . Chen等人“可能抑制血管紧张素ⅱ2型受体的局灶性脑缺血刺激,”循环,卷110,不。7,843 - 848年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. j . m . Mogi j . m . Li Iwanami et al .,“血管紧张素ⅱ2型受体刺激防止神经损伤的转录激活甲基2显示出敏感,”高血压,48卷,不。1,第148 - 141页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. k . Reinecke r .卢修斯a . Reinecke Rickert, t . Herdegen t·昂格尔,“血管紧张素ⅱ加速体内大鼠坐骨神经功能恢复:at₂受体和转录因子的作用NF-kappaB,”美国实验生物学学会联合会杂志,17卷,不。14日,第2096 - 2094页,2003年。视图:谷歌学术搜索
62. j . Li j . Culman h . Hortnagl et al .,“血管紧张素受体at₂防止脑ischemia-induced神经元损伤,”美国实验生物学学会联合会杂志,19卷,不。6,617 - 619年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. l . Gendron l . Laflamme n .瑞瓦德·c·艾瑟琳说,m . d .但是,他和n . Gallo-Payet”信号从at₂(血管紧张素2型)的血管紧张素ⅱ受体抑制p21 (ras)并激活MAPK(增殖蛋白激酶)导致NG108-15形态神经元分化细胞,”分子内分泌学,13卷,不。9日,第1626 - 1615页,1999年。视图:谷歌学术搜索
64. 象牙海岸,l . Laflamme m . d .但是,他和n . Gallo-Payet“一氧化氮,一个新的第二信使参与血管紧张素ⅱ的作用NG108-15神经元分化的细胞,”内分泌研究,24卷,不。3 - 4、403 - 407年,1998页。视图:谷歌学术搜索
65. f .象牙海岸,t·h·l . Laflamme j·m·盖洛和n . Gallo-Payet”at₂受体的激活血管紧张素ⅱ诱导神经突microexplant文化产物和细胞迁移的小脑,”生物化学杂志,卷274,不。44岁,31686 - 31692年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. f . Jing, m . Mogi a .坂田et al .,“直接刺激血管紧张素ⅱ2型受体增强空间记忆,”脑血流量和新陈代谢杂志》上,32卷,不。2、248 - 255年,2011页。视图:谷歌学术搜索
67. o . Johren a Dendorfer, p . Dominiak“心血管和肾脏功能的血管紧张素ⅱ2型受体,”心血管研究,卷62,不。3、460 - 467年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2012正树Mogi等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。