形态，腮腺的体积和密度特性之前和放化疗在头颈部肿瘤术后患者

摘要

针对头颈部癌症(HNC)患者的多模式方法包括化疗(CRT)治疗。关于CRT副作用的一个普遍关注是由于暴露于电离辐射引起的唾液腺的结构和生理变化。本研究的目的是检查HNC患者CRT前后腮腺的形态、体积和密度。本研究共纳入49例单纯接受CRT治疗的HNC患者。98个腮腺在治疗前后接受对比增强计算机断层扫描(CECT)评估。采用Shapiro-Wilk检验，变量(crt前和crt后)呈正态分布。皮尔逊系数用于评估体积和密度之间的相关性。CRT导致了腮腺平均体积的显著下降(即腮腺体积的减少)。，原量减少20.5%; ）。CRT诱导右侧腮腺密度增加30.0%(7个Hounsfield单位)，左侧腮腺密度增加24.9%(8个Hounsfield单位)(7个Hounsfield单位)。和 ，分别）。CRT后观察到在形态和空间构型，增加的密度，和腮腺体积的显着损失的变化。也有在密度（差别 ）在患者xerostomic和nonxerostomic组间比较右侧腮腺。这些事实导致以尽量减少与治疗有关的口腔并发症，需要个性化的CRT规划。

1.介绍

头颈癌（HNC）的治疗需要多学科的方法，包括手术切除、放射治疗（RT）和化疗。研究表明，局部晚期HNC需要同步放化疗（CRT）。头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是一种起源于口腔、嘴唇、口咽、下咽、鼻咽或喉部的异质性疾病。在世界范围内，HNSCC是第六常见的肿瘤，占HNC病例的90%以上[1]。

考虑到RT早已治疗的患者HNC的主体，传统上涉及相关阶段的策略，其中所有的患者具有相同TNM分期收到相同的治疗中，作者提出了接近瞄准个性化的指导和RT [生物适应2，3]。

在过去的几年中，影像引导放射治疗取得了重大进展，可以确定HNC患者在接受调强放射治疗(IMRT)的典型过程中可能发生的危及器官的重要体积变化(OAR)。此外，文献还强调，许多医疗中心在对HNC患者进行原始RT计划时，没有考虑到由于体重减轻、水肿、炎症、肿瘤缩小和正常组织体积的变化而可能发生的解剖变化。因此，体积的变化会对肿瘤和正常组织的剂量产生深远的影响[4]。正常组织的体积被辐照由目标和RT技术[的大小来确定五]。

放射治疗一直受到技术进步的推动，大约50%的局限性恶性肿瘤患者在其疾病过程中的某个时间点接受了放射治疗[6]。近80%的HNC患者采用RT治疗[五]. 然而，尽管有了所有的技术进步，最大限度地增加对癌细胞的辐射剂量，同时尽量减少对周围健康组织的损害仍然是一个关键的挑战[7]。RT通过高物理能量沉积到细胞中[破坏癌细胞6]，并在同一时间引起了无数的上皮细胞和间质的变化（例如，纤维化）在周围，导致早期和晚期的不利影响RT [肿瘤中的正常组织8]。的辐射剂量，肿瘤的定位，和正常组织的旁肿瘤的敏感性是影响的不利影响RT [严重性的所有因素五]。RT可能导致口干症，吞咽困难，下颌放射性骨坏死，牙关紧闭，听力损失和辐射龋[五，9]。

研究比较了二维（2D）RT和IMRT中晚期干燥症的发病率水平。在2D-RT中，口干的发生率在60%-75%之间，而IMRT的发生率在40%左右[五]. 放射性口干症是由唾液分泌量减少（腺体功能减退）或唾液成分改变引起的，除影响口腔健康外，还可能影响吞咽和言语[五]. 口干是HNC患者最常见的放射性并发症，可显著降低患者的生活质量[10-13]。

考虑到HNC放疗时唾液腺常受到辐射，导致放射性口干[10]，本研究的目的是评估的形态，腮腺患者诱导CRT与HNSCC与对比度增强的计算机断层扫描（CECT）的帮助体积和密度的变化。

2。材料和方法

2.1。病人

本回顾性研究是根据协议号79765917.5.0000.5404提交并授权坎皮纳斯大学的研究伦理委员会。在研究中进行的所有程序均符合由机构和/或国家研究委员会，并与1964年赫尔辛基宣言为人类研究的道德标准，包括后来的修正或类似的道德标准。书面的知情同意书是由死者的人的所有病人和家属签字。阶段是根据由美国癌症联合委员会（AJCC）建立的标准来定义。所有患者均行头的CECT和颈部前和后CRT。

2.2。放射治疗

所有的49个例，通过使用常规的2D技术，其中两个侧向束附接到所述表面和上颈部，以及一个前束旨在覆盖下部颈部放射治疗。A total dose of 7,000 centigray (cGy) was given, divided into 35 fractions of 200 cGy each. RT sessions were performed once a day for five days a week until completing the entire cycle (7000 cGy).

2.3条。同期化疗

The patients received intravenous cisplatin (100 mg/m²在止吐和补水方案方面，所有患者在顺铂输注前分别静脉注射生理盐水3000 ml(0.9%)、甘露醇125 ml(20%)、恩丹司琼24 mg、地塞米松20 mg。0.9%生理盐水2000毫升(同样静脉注射)，口服地塞米松8 mg(每12小时)和甲氧氯普胺10 mg(每6小时)，每次输注后三天[14，15]。

2.4。图像采集

CECT扫描采用64通道计算机断层扫描仪(Aquilion型号，东芝医疗系统公司)，多层系统和视野(FOV)为320毫米，得到的切片厚度和重建间隔各为3毫米。扫描仪在120kvp和400ma下工作。

2.5。图像处理与分析

图像处理、可视化、音量和密度测量是在一台6英寸厚的联想笔记本电脑上进行的，该笔记本配备英特尔酷睿i7 64位处理器、车载视频卡、15英寸显示器，并在Windows 10®平台（美国微软公司）下运行。一名放射科医生对所有腮腺进行了描绘（即分割过程）。在分割过程开始之前，向检查者展示了病变扫描（不是来自研究样本）的示例。检查者校准后，对所有腮腺进行两次分割，以确保体积和密度数据不会因估计不当而失真。

分割处理是用软件InVesalius，版本3.1（CTI，巴西的Campinas）的帮助，这是免费提供的执行http://www.cti.gov.br/invesalius。分割是三维（3D）重建模型的生成的一个重要参数，因为它允许密度，体积，和目标的结构，如腮腺形态的评价（图图1（a））。

为此，确定了适当的阈值，以将感兴趣的结构与周围的结构分开。该工具基于一个灰度范围，该范围仅表示与要研究的结构(在本例中为腮腺)相对应的像素。当这个间隔不能充分确定时，要分析的结构可能会在重建过程中变薄、变厚，甚至被抑制，从而导致可能的误解。在本研究中，腮腺阈值是由经验确定的。腺体的精确轮廓是通过静脉注射造影剂来实现的。，612 mg/mL of iopamidol—an iodine nonionic contrast agent), which was administrated prior to the computed tomography (CT) scan. Through an accurate observation, it was possible to manually determine the gland boundaries in all CECT slices. The segmented structures were divided and highlighted with different colors (Figure图1（b））。

分割过程在CRT前后两个时间点进行。通过腮腺的分割，正确分析了腮腺的体积、密度、空间和形态变化的三维重建模型。腺体的体积以立方毫米（mm）计算和表示³）。的密度以Hounsfield单位（HU）等级测量的。此外，形态和空间变化进行通过评估上的3D虚拟模型的腺的解剖特点进行分析。控制CECT（后CRT处理）的随访期3和24个月（5个月中值）之间的范围内。

2.6。关键数据分析

探索性数据分析采用总结测量(即，mean, standard deviation, minimum, median, maximum, frequency, and percentage). Shapiro–Wilk test was performed and normal distribution of the data was confirmed. Volume and density of the parotid glands were compared before and after CRT by using paired Student’sŤ-测试，而性别则通过使用双尾学生的Ť-测试。用Student's法比较干造瘘组和非干造瘘组的体积和密度变化Ť通过使用方差分析（ANOVA）分析-test，和肿瘤阶段和位置。的年龄和与感兴趣的三个变量的变化间隔的相关性，通过使用Pearson相关系数评估。Pearson相关系数也被用来评估体积和密度之间的相关性。

由此产生的数据是通过使用SAS软件系统为Windows（统计分析系统），9.4版（SAS研究所有限公司，卡里，NC，USA）和R版本3.4.2提交给统计分析。（版权©2017年将R基金会统计计算，维也纳，奥地利）。

三。结果

3.1。临床方面的病人

在49例头颈部鳞癌研究中的人口，癌症疾病的详细资料，并CECTs列于表1。这49名患者中，45人为男性，四是女性。大多数患者是高加索人（ñ= 42)。肿瘤位于口咽部(ñ= 27)，然后是口腔(ñ = 11), larynx (ñ = 7）和其他站点(ñ = 4）。晚期患者（IVa和IVb）占大多数（82%）。

3.2。形态变化和空间迁移

crt前后CECT图像的视觉对比显示出重要的形态学变化。治疗后，大多数被分析的腮腺失去其凹凸性，并趋于平坦或凹形，提示CRT的直接影响之一涉及唾液腺的收缩。关于空间位置，CRT导致腮腺向中线和上方向迁移。

3.3。体积和密度分析之前和之后CRT

显著减少13.124毫米³接受CRT的患者腮腺总平均体积的20.5% ( ）。CRT对左右腮腺的影响相似;即。，Ťhe volumes were reduced by 21% (6.809 mm³）和by 20% (6.318 mm³)，分别( ）。CRT也会影响腮腺的密度;即。，Ťhe mean density increased by 7 HU (30.0% increase) and by 8 HU (24.9%) for the right and left parotids, respectively (和0.0079，分别;表2）。形态，在腮腺前后CRT的CECT图像体积和密度的变化在图中示出图2（a）和2（b）。

图示CRT前腮腺的三维表达模型3（甲）-3（d）。腮腺的3D表示模型腺体后CRT被呈现在图4（甲）-4 (d)。

3.4条。性别间的体积和密度比较

腮腺体积和密度变化的性别比较见表3. 此表显示了在三个变量：总体积、右侧体积和左侧体积的男性患者中，CRT后体积减少的变化更大(价值 = 0.001, 0.008, and <0.001, respectively). With regard to density variation, no significant difference was found between genders. However, it is important to highlight that there is a substantially higher number of males in our sample (ñ = 45）与女性相比(ñ = 4).

3.5。体积和密度与肿瘤位置和阶段

得到腮腺体积和密度值来评估肿瘤的位置和阶段之间可能的变化。解剖部位包括口咽（ñ = 27), oral cavity (ñ = 11), larynx (ñ= 7)，下咽(ñ = 3), and rhinopharynx (ñ = 1). No significant differences were found between tumor location with regard to volume and density variations in parotid glands. Meaning that according to this sample analysis, the head and neck sites where the neoplasm arises are not a factor responsible for causing density or volumetric changes in parotids. Similarly, no significant differences were observed between the groups of stages in relation to the assessed variables.

3.6。体积和密度与口干燥症的关系

患者分为口干型(ñ = 42）和非干造瘘(ñ= 5)组。在两例标本中，由于医学记录中缺乏这方面的信息，我们无法对口干症进行评估。对两组进行分析，以评估肿瘤体积和密度的可能变化及其与口干燥症的关系。非干口组右侧腮腺密度降低，而干口组密度增加(值= 0.003)。

4.讨论

RT被认为是治疗HNC的关键，尤其是在那些手术不可行的情况下。事实上，对于早期口咽鳞状细胞癌（OPSCC），这两种治疗方式在总生存率和局部无复发生存率（LRFS）方面的长期随访没有显示出显著差异[16]。然而，考虑到RT的副作用可能包括3级毒性，级4个放射性骨坏死颚，和辐射诱导的口干燥症，RT的HNC处理时的效果是不可忽略的[10，16]。事实上，我们的研究表明，一系列腮腺改变的CRT过程中出现，包括形态，体积，空间和密度相关的。严重性的关于CRT期间唾液腺损害的程度可以与所选择的技术如常规的2D-RT可能恶化相比IMRT [副作用相关联五]。

在这项研究中观察到的形态学改变发生因腮腺量显著下降，其重心向内侧和颅方向的位移。这意味着腺体的侧面和上下表面显著改变。在这项工作中看到的腺体的变形是按照以往的研究[10，17，18]。

这项研究中的腮腺萎缩导致了RT期间从凸面到凹面的转变，类似于Juan等人的报道。[19]。研究还表明，在治疗完成后的435天内，该腺体有重新形成凸起形状的趋势[19]。我们假设高剂量辐射的腮腺可能破坏腺泡和颗粒，这会导致血流速度的变化。此外，关于这些参数，并传递到腺体的辐射剂量之间的关系的信息很少强调进一步研究的必要性。事实上，这些关系的知识可以用于口干的RT后的严重程度的预测提供了有益的参考，因此，更好地了解这种并发症会如何影响长期幸存者的生活质量[20]。

我们的结果表明21％的腮腺的体积减少在两侧，这类似于由Cheng等人提出的结果。[10]，比Wu等人报道的结果低15%。[20]. 这些体积变化可能与多种原因有关，包括放射剂量、切片间隔、性别（大多数是男性）、肿瘤位置和RT技术。我们认为体积变化也与组织血管化程度的高低有关。腮腺血管化程度越高，其体积缩小越大，可能是由于组织氧合增加，导致腺体放射敏感性增高所致[21]。此外，腮腺的减小的体积可能是由于腺泡损失或纤维化19]。

关于密度的变化，在我们的研究中发现了一个显著的变化。事实上，观察到右侧腮腺增大30%，左侧腮腺增大24.9% (HU测量)，这与Cheng等人的研究结果一致。[10]，小仓等人。[11]，和Wu等。[20]。然而，Fiorino等人[22]和Xu等人。[23]发现，在腺体的密度降低。这种差异可以通过在辐射剂量的差异来解释。其他研究[10，11]结果表明，当剂量超过4.500 cGy时，唾液腺密度增加，这是我们研究的所有患者的情况。此外，报告密度值下降的研究表明，可能与腺体变形有关[22]。

关于密度变化和口干情况，我们的结果显示口干组右侧腮腺的密度增加，而非口干组治疗后的密度降低。这些发现与Pinna等人一致。[24，由于预防方法和个性化的CRT对预防和改善口干燥症非常重要。

有趣的是，以评估腮腺的体积和密度的变化，因为这允许基于CRT的变化在唾液腺将遭受的预测个性化的治疗方案。这些分析还允许识别患者更高或更低的放射敏感性模式，这使我们能够规划后CRT护理和进行个性化治疗。这种方法是必不可少的，以确保肿瘤位点正确接收的辐射剂量，同时防止在风险其他器官（例如，腮腺）接收来自他们的公差以上的辐射剂量。它突出唾液腺的那腺泡萎缩和慢性炎症是RT的标志[是很重要的25]因为口干症的治疗很少有效，所以预防是最重要的[26]. 然而，这些预防方法并不适用于所有的患者，这强调了个性化治疗的必要性，并进一步研究纳入新的生物学见解，以优化HNC的RT治疗指数[26]。

5个。结论

化学放射治疗对腮腺的形态有着严重的影响，体积损失和密度增加可以解释头颈癌患者唾液腺功能低下和口干的原因。预防方法和个性化的CRT治疗有助于预防和控制口干的影响，从而提高肿瘤患者的生活质量。

数据可用性

用来支持这项研究的结果的数据是提供给在合理的要求有兴趣的读者。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者都对这项工作作出了重大贡献，所有合著者都批准了本文的最终版本，并同意将其提交出版。

致谢

本手稿由FAPESP（圣保罗研究基金会）拨款2017/09550-4支持。

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