文摘
生物活性形式的维生素D, 1,25 dihydroxyvitamin D (1,25 (OH)2D)及其受体,维生素D受体(VDR)扮演角色在维持口腔免疫力和牙周膜的完整性。观察横断面临床研究调查的结果之间的关联血清维生素D水平与慢性牙周炎的发病率和严重程度表明,也许由于免疫调节,抗炎,抗菌性能的1,25 (OH)2D / VDR信号,足够的血清维生素D水平对于维护牙周健康是必要的。在建立慢性牙周炎的情况下,补充维生素D与减少牙周炎的严重程度相关。横断面研究只提供弱证据对任何可疑的因果关联,因此价值,纵向队列研究、病例对照研究,或需要随机对照试验来确定是否缺乏维生素D为慢性牙周炎是一个风险因素,以及是否维生素D补充辅助以任何方式标准牙周治疗是有益的。在这篇文章中,我们将讨论维生素D的关系,口服免疫和牙周疾病和审查的理由使用维生素D补充剂来帮助维护牙周健康,作为标准的一个附属物牙周治疗。
1。介绍
慢性牙周炎是一种炎症性疾病引起的dentogingival细菌斑块和如果不及时治疗,会导致进步牙周组织的破坏,最终导致牙齿脱落。在主题与慢性牙周炎的子集,可能增加心血管疾病的风险,糖尿病,妊娠并发症1- - - - - -4]。牙周炎影响高达50%的成年人口(5- - - - - -7]。
维生素D有助于保持体内平衡各种生物系统包括神经肌肉、骨骼、皮肤、心血管和免疫系统。此外,维生素D肿瘤抑制,抗炎,抗菌性能8- - - - - -12)(图1)。虽然毫无疑问关于维生素D的重要作用在维持骨和钙稳态,其作用在其他生物系统不太明确的(13]。
横断面观察研究显示,维生素D缺乏可能与慢性牙周炎的风险增加有关1,6,14- - - - - -17),仅与维生素D补充剂,或与维生素D和钙可以帮助维护牙周健康,可能会增加矿物质密度的下巴,并可能抑制炎症牙槽骨吸收(15,18- - - - - -21]。此外,在受试者有足够的维生素D,外科治疗慢性牙周炎似乎比与缺乏维生素D[主题更成功22]。然而,结果一些纵向研究表明,缺乏维生素D的预测因素与慢性牙周炎(受试者的进步组织的破坏7维生素D),相反,充分性不防止慢性牙周炎的发展(23]。这些纵向研究没有提供任何信息关于维生素D水平与慢性牙周炎。这两项研究只处理一个选中的男人65岁以上的人口研究招募了一批“男性骨质疏松性骨折”[7),人口越来越多,选择的绝经后妇女参加“水牛OsteoPerio研究”(23]。
横断面观察性研究还表明,维生素D缺乏,独立于慢性牙周炎与增加心血管疾病的风险(9,10,24),但不知道是否赞同牙周疾病和维生素D缺乏造成累积的心血管风险。在任何情况下,没有强劲的以证据为基础的数据表明,补充维生素D能减少或心血管或任何immunoinflammatory疾病的严重程度(9,24,25]。然而,维生素D被用于预防或治疗的感染包括呼吸道感染(26],牙龈炎[27),和流感28和哮喘的管理29日]。由于气候变化和肤色的差异,根据公认的标准血清水平的维生素D,维生素D的缺乏是很常见的。事实上,如果缺乏维生素D被定义为血清25 (OH) D水平低于50 nmol / L,然后有40%的欧洲人可以被认为是缺乏(30.]。
标准治疗牙周疾病的关注减少dentogingival细菌负荷通过个人和专业的机械破坏生物膜,抗菌药物使用的局部或全身性,或通过下调immunoinflammatory反应药物以减少bacteria-induced炎症和逮捕牙周组织损伤的进展(31日]。如果维生素D被发现在牙周炎的预防和治疗有效,那么它应该被添加到阿森纳的生物活性药物。
在这个叙事评论中,我们描述的可能机制缺乏维生素D可能在慢性牙周炎的发病机理中发挥的作用,在维持体内平衡的口腔上皮和口服免疫的完整性。
2。维生素D和维生素D受体(VDR)
体内大约80%的维生素D来自紫外线B (UVB)全身皮肤photoconversion 7-dehydrocholesterol维生素D3(维生素d3),其余从动物食物来源的维生素D3或维生素D的2(维生素d2)。在现代的饮食,食品补充剂大幅增加的自然资源。这个词也指维生素D。维生素D2维生素D或3或两个,要么可以用于纠正缺乏维生素D (25,32]。
暴露在阳光下是至关重要的实现足够的维生素D水平(25,29日,33),但随着现有证据表明,过度暴露于阳光下引发皮肤癌的风险,这是常见的做法,以避免暴露在阳光或穿防护服,使用防晒霜保护因素当户外(高34,35]。在这种情况下,很难没有达到足够的水平的维生素D补充维生素D-related生理活动(25]。因为黑色素减少UVB的渗透进入皮肤,减少光生的维生素D,黑人比白人更经常缺乏维生素D (5,30.]。这可能提供最低限度的黑人比白人更大的慢性牙周炎的严重程度(5]。
维生素D2和D3生物活性,在肝脏转换成25 (OH) D然后转换主要由肾脏近端小管细胞的肾元到1,25 (OH)2D这是生物活性维生素D(图2)。然而,其他组织也可以一定程度上把维生素D2和D3生物活性形式(13,25,32,36]。
随着1,25 (OH)2D半衰期只有4个小时,25 (OH) D的半衰期2 - 3周内用于确定血清维生素D水平的维生素D代谢产物中运输循环维生素D结合蛋白,细胞到达他们的目标,他们结合蛋白的分离和进入细胞(8,19,25,32,37,38]。维生素结合蛋白的生化特性的原理运输车维生素D及其代谢物,确定自由免费的维生素D水平的组织(33]。
调节循环25 (OH) D的浓度,25 (OH)2D是一个复杂的过程,是调制由多个因素,包括年龄、阳光照射(持续时间和强度),饮食(油性鱼类如金枪鱼、鲑鱼、沙丁鱼;鱼肝油;酵母和真菌),血浆钙、甲状旁腺激素,直接反馈的1,25 (OH)2D,成纤维细胞生长因子23日(即疾病。,malabsorption syndromes, sarcoidosis, and impaired calcium metabolism), systemic inflammatory reactions, and medications (i.e., glucocorticoids, anticonvulsants, and barbiturates) [13,25,36,38,39]。老年人往往暴露在阳光和降低了生产能力生物活性维生素D代谢产物,从肠道吸收的维生素D,可能患有慢性疾病需要香烟烟雾治疗,他们在特定的维生素D缺乏的风险(12]。
根据内分泌学会临床实践指南(25),维生素D缺乏的定义是25 (OH) D水平低于50 nmol / L和不足25 (OH) D水平的52.5 - -72.5 nmol / L。缺乏维生素D的人,为了达到血液25 (OH) D水平高于75 nmol / L,他们应该对待每天6000国际单位的维生素D2维生素D或3维持剂量,紧随其后的是1500 - 2000国际单位/天(25,29日]。尽管约70 nmol / L的维生素D增强肠道的钙和磷的吸收和提高骨骼健康和肌肉功能,25 (OH) D的充足水平nonskeletal组织健康是未知的25]。最好的维生素D补充剂的临床结果,每日剂量比每周或每月高剂量(12因为每日剂量的结果在一个更稳定的血清和组织浓度(38]。
1,25 (OH)2D施加的大部分活动通过广泛的核维生素D受体(VDR)函数作为转录因子。VDR的异质二聚体形式类维生素a X受体(RXR),这VDR / RXR维生素D反应元件结合在目标基因,通过激活或抑制基因表达调控基因转录的8,10,40]。
1,25 (OH)2D / VDR / RXR-induced转录调节目标基因的转录辅活化因子和辅阻遏物招募了维生素D的反应元素。然而,VDR ligand-independent方式可以调节细胞功能(13]。1,25 (OH)2D / VDR和糖皮质激素受体胞内信号通路相声,这样增加水平的维生素D可能上调某些靶细胞糖皮质激素的响应能力;随着船舶和糖皮质激素受体分享一些转录辅活化因子,VDR可以促进糖皮质激素引起的某些基因的转录13]。
的1,25 (OH)2D / VDR信号通路与其他信号通路相互作用在许多生物过程的监管,包括钙和骨内稳态、炎症、细胞介导免疫,细胞循环过程,细胞凋亡8]。的1,25 (OH)2D / VDR信号通路有能力调解抗菌、抗病毒和抗炎活动(29日]。VDR多态性与几种疾病的风险增加有关,一些基因变异的响应比别人1,25 (OH)2D在抑制炎症过程,从而有利于皮肤炎症的发展条件(41和可能是慢性牙周炎5,42]。
1,25 (OH)2D / VDR在成骨细胞信号可能相互转化生长因子β干扰素、胰岛素生长因子1日,甲状旁腺激素和Wnt /β连环蛋白信号通路调节成骨细胞的生理活动13]。1,25 (OH)2D / VDR途径直接或间接可以调节成骨细胞和破骨细胞的分化和成熟,从而影响骨重塑。1,25 (OH)2D / VDR通路在成骨细胞增强成骨基因的表达如编码I型胶原蛋白,碱性磷酸酶、骨钙蛋白、骨桥蛋白驱动骨骼形成和移植随后由成骨细胞RANKL的表达促进了破骨细胞的分化和活动(13]。缺乏维生素D有可能干扰骨内稳态,但只要血清钙水平是正常的,骨代谢似乎并没有受到缺乏维生素D的影响(13]。
3所示。口腔粘膜免疫
口腔粘膜上皮细胞分离microorganism-ridden环境从底层的结缔组织。它作为物理屏障保护的深层组织的渗透水和多种水溶性分子,与它们相关的抗原入侵微生物和毒素,从轻微的机械损伤,43]。1,25 (OH)2D产生,VDR是表达的角化细胞的基底和尖尖的口腔上皮细胞层,和1,25 (OH)2D / VDR信号影响细胞增殖,分化和凋亡的角化细胞,和当地的免疫反应(8,44]。事实上,1,25 (OH)2D / VDR信号在口腔角质细胞介导抗增殖和prodifferentiation效果,和维生素D缺乏的实验室动物显示增加口腔上皮细胞的增殖没有任何形态和组织学异常(45]。
上皮和底层的口腔黏膜固有层填充的先天免疫细胞包括巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞,NKT细胞,多形核白细胞,和专用的抗原递呈细胞,所有相关的细胞因子和趋化因子43]。针对抗原刺激,激活角质细胞产生抗菌药物β-defensins和抗菌肽,可以调解immunoinflammatory反应(46]。唾液流,唾液分泌免疫球蛋白,观察牙龈沟液内细胞激素和其他物理和生物元素的口腔粘膜免疫(43]。
口腔粘膜免疫有许多功能包括口腔黏膜的殖民控制病原微生物,代保护immunoinflammatory反应对入侵病原体,免疫耐受的中介共生的微生物和外国抗原来自外生的来源,和中和有害的外源性抗原(47]。
口腔角质细胞和先天免疫细胞在口腔黏膜固有层的表达模式识别受体分子能够检测微生物和有害的内源性分子来自组织损伤。有几个家庭的分子模式识别受体包括toll样受体(TLR)家庭、c型凝集素受体家族,甘露糖受体家族(46,47]。toll样受体的刺激periodontopathic细菌违反crevicular上皮触发生产抗菌和趋化因子、炎症介质和细胞因子。所有这些诱导非特异性炎症反应和动员专用的抗原递呈细胞感染牙龈的网站。反过来,这些生物反应启动和驱动自适应immunoinflammatory反应(43,46,47]。
入侵的牙龈上皮periodontopathic细菌带来的角化细胞的激活,髓系树突状细胞和巨噬细胞。后通过通常公认的periodontopathic细菌分子模式,当地不成熟的髓系树突状细胞处理致病抗原并接受成熟,upregulation的表达主要组织相容性复合体(MHC)和costimulatory表面分子。表面的MHC分子,成熟的树突细胞的幼稚T细胞能有效提呈抗原引流淋巴结,启动cross-priming和调节T细胞免疫反应的生成43]。
然后影射淋巴结T细胞分化成抗原记忆效应CD4 +和CD8 + T细胞和调节性T细胞(Treg)。亚型和抗原T细胞反应的大小的淋巴结是由传染物的性质决定的,由细胞因子微环境概要文件,由特定的T细胞受体,通过细胞表面分子的形象表达的抗原递呈树突状细胞(43,47]。的一些效应T细胞仍将淋巴结,别人会进入血液循环,和那些达到口腔黏膜会参与当地效应免疫反应和免疫监视43]。
在淋巴结、il - 12和地震将生成一个Th1 - 2介导的免疫反应,正无穷,ϒ和肿瘤坏死因子;il - 4将生成一个Th2免疫反应介导的il - 4, IL-5, il - 6, IL-13;和肿瘤坏死因子-β,il - 1β,il - 6将生成一个Th17 IL-17介导的免疫反应,IL-21, il - 22生成(46]。此外,Treg细胞通过il - 10表达下调的感应T-cell-mediated淋巴结免疫反应和抑制t细胞的外围组织的活动,因此调解免疫耐受和防止upregulation immunoinflammatory反应(43,47]。尽管这个T细胞极化的过程,极化T细胞保留一些功能通用性,有能力产生细胞因子不考虑lineage-specific [43]。
在免疫内稳态,1,25 (OH)2D / VDR信号通路可以调节生产的促炎细胞因子- 2,IL-17和正-α;与顺向抑制抗原递呈的成熟树突状细胞抗原T细胞的活化和增殖能力下降;和促进Treg细胞的活性。这些调整生理免疫反应可以下调活跃T细胞介导immunoinflammatory反应和温和的自身免疫系统T细胞反应(9,11,48- - - - - -50]。
然而,尽管如此,因果关系的证据缺乏维生素D和immunoinflammatory疾病的发病率和严重程度较弱,和增加标准治疗维生素D补充或其生物活性类似物似乎并没有改善的疗效的治疗自身免疫性或immunoinflammatory疾病(9,51]。
此外,它已经表明,VDR多态性的存在(即外源性病原学的因素。,tobacco smoke and alcohol), is associated with increased risk of chronic periodontitis and other inflammatory conditions. Some genetic variants may be less responsive to 1,25(OH)2D抑制炎症,从而有利于bacteria-induced组织损伤,而其他变体与骨矿物质密度低,从而使牙槽骨容易受到细菌菌斑引起炎症性骨吸收(5,41,42,52,53]。
4所示。牙周炎
牙周炎是一种细菌菌斑引起炎症性疾病,其特征是cervicular液的分泌,增加牙周探测深度,在探索出血,肺泡顶骨质流失。发病机制与细菌之间的复杂交互代理和多因子的bacteria-induced immunoinflammatory反应,在固有的遗传倾向。危险因素如吸烟、不受控制的糖尿病,缺乏维生素D,和深牙周袋,有利于扩散periodontopathic细菌,所有有能力加重的疾病(图3)[52- - - - - -54]。
早期的代谢产物,主要是有氧细菌殖民者,与环境有机和无机化合物形成生物膜的细菌繁殖先锋。生物膜内的化学和物理性质的生态位有利于后期细菌扩散殖民者,包括厌氧periodontopathic细菌。生物膜是保留现场胶和粘性属性和提供了一些保护抗生素的细菌菌群对渗透(54]。
在牙龈健康,共生的细菌包括革兰氏阳性兼性球菌和棒和一些厌氧菌和牙龈组织在生物平衡。在当地微环境改变或宿主的免疫支持乘法的革兰氏阴性厌氧细菌物种,包括periodontopathic细菌Porphyromonas gingivalis,Aggregatibacter actinomycetemcomitans,普氏菌媒介物,梅毒denticolo,带来的扰动host-bacterial生物平衡(54]。
p . gingivalis,主要periodontopathic细菌,具有毒性的因素和微形结构包括gingipain,脂多糖(LPS),菌毛,外膜囊泡单独或结合使用会导致直接组织损伤(55]。后成为附加到牙龈sulcular上皮细胞,p . gingivalis进入细胞诱导改造的肌动蛋白和微管蛋白细胞骨架、细胞内增殖后,它的传播通过与周围细胞肌动蛋白的桥梁,从而感染上皮细胞。在感染细胞内,p . gingivalis能生存下来,最终诱导细胞凋亡,细胞溶解的感染细胞31日,55,56],那里入侵结缔组织细胞和牙槽骨的成骨细胞。p . gingivalis可以抑制成骨细胞分化,最终诱导细胞凋亡的感染,从而抑制骨转换(57,58]。
在慢性牙周炎,TLR2和TLR4的表达由牙周膜细胞调节响应periodontopathic细菌的优势(55]。脂多糖的p . gingivalis,通过TLR 2/4,触发激活转录因子NF -κB, AP-1(激活蛋白1),和STAT-3 transcription-3(核信号传感器和催化剂)。这些上调基因的表达编码炎症介质包括细胞因子、趋化因子、前列腺素和蛋白酶(31日,55,59),生成初始的炎症反应。这个反应会被激活放大和传播immunoinflammatory适应性免疫系统的细胞招募牙周感染网站(31日),导致边际牙槽骨丢失和牙周袋深度增加,pH值,和减少当地的氧化还原电势。所有这些在一起有利于厌氧细菌扩散,除非被治疗,细菌增殖的恶性循环,炎症,和进步会发生牙槽骨的破坏,最终导致牙齿脱落(54]。因此,虽然细菌确实造成了一定的直接组织损伤,大多数慢性牙周炎的损害是由immunoinflammatory反应在回应的挑战periodontopathic细菌(59]。
分子之间的相互作用模式的某些细菌和TLR1/2 periodontopathic先天口服免疫细胞包括单核细胞/巨噬细胞和角化细胞也可能诱发VDR的生产1的表达,25 (OH)2由这些细胞D。反过来,1,25 (OH)2D / VDR信号诱导基因的表达编码抗菌药物的抗菌肽βdefencin [1,10,51),可能提供了一些保护以防止细菌菌斑引起慢性牙周炎的发展(13]。
牙槽骨丧失所带来的慢性牙周炎是增加核转录因子的表达的受体激活kappa-Β配体(RANKL),由Th17-derived IL-17和TNF -α所有这些有能力直接或间接地促进osteoclastogenesis。厌氧细菌脂多糖,通过通常的刺激,移植由成纤维细胞RANKL的表达,成骨细胞,和/或通过T和B淋巴细胞,导致破骨细胞的分化和激活;Th17-derived IL-17也可以通过成骨细胞移植RANKL的表达和CD4 + T细胞;和肿瘤坏死因子-α由中性粒细胞、巨噬细胞和直接促进osteoclastogenesis Th1细胞。所有这些带来慢性牙周炎的支持牙槽骨的吸收特征(31日]。
慢性牙周炎在进步,传播periodontopathic细菌和炎症牙周组织的炎症介质并不少见。因此,在遗传易感性的一个子集的人调节immunoinflammatory响应,积极慢性牙周炎可以增加心血管疾病的风险,中风,糖尿病,血糖控制不足和妊娠并发症1,4]。事实上,据报道,在调整了混杂变量,以最小的牙周疾病相比,受试者先进牙周炎有冠心病的风险增加25%4]。
维生素D状况之间的统计协会由25 (OH) D水平和抗牙周疾病横断面研究中观察到的可能解释一些生物机制。首先,1,25 (OH)2D,维生素D的生物活性形式,通过其积极作用在维持钙和骨内稳态可以增加的齿槽骨矿物质密度,从而可以减少牙槽骨吸收,由此减少慢性牙周炎的严重程度,有助于维护牙周健康(5,11,49,60]。
其次,1,25 (OH)2D / VDR信号可以下调促炎细胞因子转录的基因编码,可以抑制cyclo-oxygenase-2 (cox - 2)和前列腺素途径,并且可以抑制基质金属蛋白酶的生产。综上所述,所有这些的影响1,25 dihydroxyvitamin D / VDR信号可能会减少bacteria-induced牙周疾病的炎症过程49,55,60]。
第三,1,25 (OH)2D / VDR信号在伤口愈合中扮演一些支持性的角色。它搭建起了角质细胞的增殖、分化和招聘的单核细胞/巨噬细胞在炎症阶段组织修复,和VDR-deficient实验室动物显示肉芽组织的形成障碍的特点是形成血管和细胞外基质含量低(61年]。因此,维生素D缺乏可能抑制牙周组织愈合。
最后,针对细菌刺激,1,25 (OH)2D / VDR信号激活的角化细胞,单核细胞,和牙周组织的巨噬细胞,可能诱发的生产抗菌代理人cathelicin和β-defensin [5,9,11,49),从而发挥作用在减少细菌的负担;和补充维生素D可能放大局部抗菌效应反应对periodontopathic细菌(5,49]。
5。评论
很难解释信息从观察横截面的临床研究慢性牙周炎的发病率和严重程度之间的关系和血清维生素D水平(6,14- - - - - -17,62年]。随访时间短,研究人口经常异构,和风险因素,如种族,年龄,吸烟是很常见的科目与低水平的血清维生素D和主题与慢性牙周炎(6,13- - - - - -15,17,62年]。此外,补充的钙与维生素D的影响研究的一些研究,因此排除了任何结论,单独使用维生素D的效果(63年]。
流行病学、程度、严重性和慢性牙周炎的发展速度是非常变量(63年,64年),组织破坏在慢性牙周炎是情景与短期疾病疾病活动和较长时间的静止,后续几年的时期是必要的检测维生素D补充剂是否可以减少风险和慢性牙周炎的严重程度(63年]。
观测的横断面研究,总体而言,最喜欢的调查维生素D和慢性牙周炎之间的联系,只提供弱任何因果关系的证据,和同样是可疑的价值在决定是否缺乏维生素D会增加慢性牙周炎的风险(5,65年]。纵向队列研究、病例对照研究,或需要随机对照试验证明任何因果关系或维生素D的值来确定在维护牙周健康或牙周治疗65年]。
在任何情况下,医学不是精确的科学,治疗方法根据循证研究尚未发现是完全有效的一个观察组仍有可能有利于普通人群的一个子集(66年]。因此,使用维生素D补充剂作为辅助标准牙周治疗应考虑与维生素D缺乏主题。
6。结论
研究调查维生素D之间的联系和慢性牙周炎不提供直接的实验证据之间的因果联系,维生素D缺乏和慢性牙周炎,或者维生素D补充有有益作用在治疗慢性牙周炎;这些研究确实提供了连贯和一致的证据的潜在作用的维生素D在维护口腔健康。然而,似乎没有理由维生素D筛查慢性牙周炎的人不是维生素D缺乏的危险。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。