与骨坏死的下巴:考虑开出抗再吸收治疗(Denosumab)和治疗效果的一个新的后13年经验

文摘

与骨坏死的下巴(MRONJ)是一种严重并发症的患者开出抗再吸收治疗骨肿瘤的接收本地化和骨质疏松症。本研究的目的是评估MRONJ的临床病理学特征在一群患者开出抗再吸收药物的新(denosumab)和相应的最大13年随访后的结果。总体而言,244名患者受到MRONJ治疗从2003年到2015年。临床和放射学检查后,根据维分期系统病变都上演了然后手术治疗。所有denosumab-related病变分为二期或三期,因此或多或少需要侵入性手术方法,尽管许多最近的研究结果,提出了一个保守的医疗方法,早日解决MRONJ denosumab的病人。在当前系列,86.9%的治疗病变显示完整的临床和放射治疗,而13.1%的复发;复发都不能中断化疗的患者中发现,类固醇,开出抗再吸收药物的和/或政府由于他们的一般条件。总之,所有的口腔专家应该意识到MRONJ开出抗再吸收药物的患者中采取新的风险;此外,我们的协议基于外科治疗的指导下维分段可以被认为是有效的复发率低。

1。介绍

颚骨坏死(ONJ)是一个著名的开出抗再吸收或抗血管新生疗法的并发症的管理骨质疏松症和其他癌症相关的条件,包括恶性高钙血症和骨转移固体肿瘤,如乳腺癌、前列腺癌、肺癌和管理溶解病变在多发性骨髓瘤的设置1]。这种病变最初称为bisphosphonate-related骨坏死的下巴(BRONJ)之后通常管理不同类型的磷酸盐(BPs)。随后,随着开出抗再吸收或抗血管新生的新类的药物,如denosumab舒尼替,贝伐单抗,和ipilimumab,引起类似的并发症(2- - - - - -4),美国口腔颌面外科医生协会(AAOMS)在2014年建议命名的变化到与骨坏死的下巴(MRONJ) [5]。

此外,AAOMS已经修改了MRONJ定义来区分从其他骨骼异常,这种情况,因此,病人可能被认为港口MRONJ如果所有存在以下特征:当前或之前开出抗再吸收或抗血管新生药物的治疗,暴露坏死骨或骨,可以探索通过intraoral或extraoral瘘颌面部地区持续超过8周,无放射治疗史的下巴,或者明显的转移性定位下巴(5]。

焦磷酸BPs是nonmetabolized类似物,防止osteoclast-mediated骨吸收(6]。开出抗再吸收剂的过去,他们代表了一线管理绝经后骨质疏松和骨转移治疗的固体肿瘤(7]。介绍了最近,额外的分子,比如denosumab,前皮下注射单克隆抗体对核转录因子的受体激活κB配体(RANKL),抑制破骨细胞的功能和相关的骨吸收。

转移性骨疾病患者denosumab接受120毫克每4周皮下注射,而60 mg皮下每6个月用于骨质疏松症患者的管理/骨量减少。denosumab的半衰期是26天,而BPs的半衰期范围从10到12年。此外,不同于个基点,denosumab骨头似乎并没有积累,从而导致许多作者认为denosumab-related MRONJ不太积极,需要更为保守的治疗方法(8- - - - - -10]。

MRONJ通常遵循口腔手术或创伤性损伤;然而,MRONJ也发现没有经历任何侵入性牙科手术的患者在治疗期间与基点或denosumab [11]。

仍有争论的治疗MRONJ关于药物停药,药物治疗,手术或其他治疗(12]。也提出了各种各样的治疗方法,包括保守的医疗管理,主要是抗生素的重复周期,不同类型的手术(外科清创术或边缘切除),或其他非侵入性疗法,如高压氧,臭氧疗法,和低级激光治疗(促生13]。

AAOMS提出了分期系统,选择最好的治疗策略(5阶段I和II MRONJ]:患者的治疗需要使用保守的方法来防止病变的发展,限制并发症与慢性感染有关。这样的治疗包括保守的清创术骨死骨,当地的灌溉与聚乙烯吡咯酮碘,每日用0.12%洗必泰漱口水冲洗,抗生素治疗,疼痛控制(5]。在第三阶段病变的情况下,边际切除或手术清创总是表示,手术的目的应该是消除坏死骨,作为异物,从而增加感染的风险(1]。

弗朗哥等人(2014年14)提出的一维分段MRONJ更适当地评估治疗策略(表1)。

本研究的目的是报告所有MRONJ的情况下,从2003年到2015年,对待Odontostomatology单位巴里大学的,与特定的关注那些发生在denosumab-treated病人,并强调我们的治疗策略后13年经验的结果。

2。材料和方法

患者诊断为MRONJ,称为Odontostomatology单位巴里大学的,意大利,从2003年到2015年,在治疗上目前或以前开出抗再吸收药物的基点和/或其他肿瘤疾病或骨质疏松症,与口腔接触的坏死骨或骨,可以探测通过持续时间超过8周瘘,包含在本研究;病人接受放射治疗口腔颌面地区排除在外,导致244 -案例研究队列。

为每个病人详细的病史记录,与相关的特定原发病和治疗(开出抗再吸收和/或抗血管新生药物)的基点,,治疗剂量和持续时间,其他并发症,及相关药物管理。随后,骨头坏死和临床症状进行评估的迹象,加上网站和病变的大小和可能的触发事件。后影像学评价,包括orthopantomography和增强多层螺旋计算机断层扫描和三维重建,所有病变都举行(数字1和2)根据AAOMS [5)标准和维分段(14),后者用于随后的手术方法的选择。咨询与治疗医生,病人开出抗再吸收/反血管增生的暂停任何BPs /管理不少于3个月前手术治疗;化疗和激素政府暂停手术前3 - 5天,直到伤口愈合,减少复发风险。患者服用至少3周期的抗生素疗法治疗之前,包括在头孢曲松(1 g /坜的组合。每日)和甲硝哒唑(500毫克/ / os一天两次)与10天8天的每次循环后中断。手术治疗是基于维分段:I期病变外科清创术,小型开放手术piezosurgery骨骼II期利润率,和广泛的开放手术广泛切除骨(图2)和骨piezosurgery利润率III期病变(14];凝胶复合透明质酸和氨基酸被缝合针上的残骨腔和减少伤口愈合时间。组织病理学检查的所有手术标本被发送。

每个病人接受了一个精确的临床随访每周第一个月然后clinicoradiological后续1、3、6和12个月手术后(数字1和2)。如果认为有必要,患者重新开出抗再吸收/的BPs /抗血管新生治疗手术后不少于1个月。

为期一年的随访后,病变被认为是成功治疗如果他们完全愈合基于临床或辐射特性,或者如果病变可能是前台的AAOMS标准(数据显示1和2);MRONJ clinicoradiological随访期间发生在同一网站被认为是“复发”。

本研究进行了符合赫尔辛基宣言的原则,我们的机构的伦理委员会批准(研究数字4599,普罗特。公元1528 /);患者知情同意发布在诊断和治疗程序和可能的使用生物样品的研究目的。

3所示。结果

总体而言,244名患者受到MRONJ(184女性,男性60)治疗Odontostomatology部门从2003年到2015年大学的巴里。其中,72名(29.5%)患者骨质疏松性,而172例(70.5%)肿瘤患者不同的恶性肿瘤:乳腺癌75例受53多发性骨髓瘤,23由前列腺癌,肺癌6,6白血病/淋巴瘤,肾癌5,4的甲状腺癌。给病人开出抗再吸收药物的不同类型的zoledronate是最常用的,其次是alendronate, denosumab, clodronate, risedronate, ibandronate,磷酸盐,如表中所示2。

此外,开出抗再吸收药物的注射用的是由187名(76.6%)患者57例(23.4%)和口服。同时,54例(45肿瘤,9骨质疏松性)提出了多个MRONJ病变,因此,207年共有322个病变治疗,在上颌下颌骨和115。表3和4说明病变的分期之间的相关性(根据AAOMS标准(5)和维分期系统(14开出抗再吸收剂的])和不同的使用。

我们也评估了45例的分布受多个MRONJ根据演讲和报告的结果综合图3。

手术标本的组织病理学分析强调MRONJ的典型特征,正如已经报道(15]:大量的骨头坏死,没有残余骨细胞和成骨细胞,大而空的哈弗斯运河,大量炎性细胞浸润,和一些嗜碱细菌菌落穿插坏死碎片。nonnecrotic组织含有大量的骨头,越来越小的哈弗斯运河,更大,更厚的骨单位,骨细胞的直径大,相对缺乏osteoclast-like细胞相对较小的尺寸,和减少骨髓空间被发现(图4)。组织病理学检查显示完整的重叠形态改变发生在患者的病变denosumab,相比,那些被个基点。

在随访期间(意思是:16个月,范围:10-37)280年治疗病变(86.9%)显示完整的临床和放射治疗,而35个病灶(13.1%)复发。在复发,1例病人中检测出denosumab denosumab病变(6%),其余的病人在BPs (BPs病变的15%);6例死于并发症与肿瘤相关的疾病。复发都观察到病人不能中断化疗,开出抗再吸收药物的皮质类固醇和/或政府由于他们的一般条件。

4所示。讨论

这一目标开出抗再吸收剂的破骨细胞,从而抑制骨吸收和随后的骨质流失,目前被认为是治疗和预防骨转移的基石的固体肿瘤和骨质疏松症(16,17]。在过去,静脉注射和口服BPs被认为是黄金标准治疗的条件;最近,其他分子已经提出,如人类单克隆抗体denosumab完全,2010年FDA批准的用于治疗和预防骨质疏松和骨转移的肿瘤患者。

尽管BPs nonmetabolized焦磷酸的类似物,虽然denosumab单克隆抗体与受体激活核因子-κB配体(RANKL),共享相同的作用机理,包括抑制破骨细胞的功能和相关的骨吸收。

几个临床试验表明,denosumab比个基点更有效预防skeletal-related事件在转移性骨疾病患者和减少在骨质疏松性骨折患者的风险(18- - - - - -22]。此外,denosumab半衰期的数周,而不是通过肾脏、消除不同于个基点,这主要是分泌肾,绑定到羟磷灰石,可能仍然隐藏在骨头多年(23];因此,denosumab的影响发生更快、更药检后迅速恢复,从而使这种药物更好的治疗选择,尤其是对患者更容易出现BPs-related并发症,如MRONJ或肾功能受损。

例denosumab-related MRONJ已报告在随机临床试验治疗转移性骨病患者(18- - - - - -20.,24- - - - - -28),其中大部分是与已知的危险因素有关,包括在入侵牙科手术和口腔卫生不良24),和治疗的持续时间29日]。

目前的研究是基于322年244例受分析MRONJ病变,治疗从2003年到2015年,他经历了开出抗再吸收药物的不同管理,要么不经肠道(76.6%)或每一个操作系统(23.4%)、zoledronate是最常见的管理(63.1%),尤其是在肿瘤病人。

表3和4显示的分布研究开出抗再吸收药物的情况下根据的类型和病变的严重程度上演根据AAOMS [5)和佛朗哥et al。14]。尽管统计分析是不合适的,由于denosumab有限数量的病人,可能会吸引一些初步考虑。在我们的经验中所有denosumab-related病变分为二期(12.5%)或三期(87.5%)与临时系统,因此需要手术治疗,这对III期病变更有侵略性。此外,34个病人复发在228年被发现在BPs复发率(14.95%),这种并发症发生只在1例16 denosumab复发率(6.25)。

这样的数据,但需要强大的统计确认大系列,似乎表明MRONJ病变引起的病人在denosumab更频繁地发现在第二和第三阶段,根据分期系统。此外,我们没有知识的先前的报道处理MRONJ病变治疗患者的复发率基点或denosumab;然而,目前的研究结果表明,这样的不良事件是很罕见的(15%)的病人在BPs甚至罕见的在那些denosumab (6%)。如此低的复发率也支持我们小组提出的分期系统的有效性(14)选择最合适的治疗根据病变的延伸。

尽管第一MRONJ案例被报道在十年前,这种疾病的病理生理学尚未完全阐明。改变骨重塑,监测或血管生成抑制5),和相对减少血管MRONJ病人已报告尽可能致病的因素(30.]。Favia等人建议,减少血管生成个基点后治疗不强制ischemic-necrotic发生变化,后者可能发生结果的扩张nonosteonic骨室,由于减少监测效果没有并发和充足的血液供应增加15]。在当前的研究中我们可以发现类似的组织病变的形态学变化BPs-related患者和denosumab-related MRONJ;在这些前提,我们可以假设上述机制可能pathogenetically参与的起源denosumab-driven下颚骨坏死。

最近的研究比较MRONJ癌症患者的发病率由denosumab或zoledronate显示略有增加发病率前组(1.7分别为-1.8%和1.3%)(24,31日]。此外,患MRONJ也显著增加的风险在开出抗再吸收治疗骨转移的病人收到任何疾病,患者相比受到骨质疏松症/骨量减少(32),从而表明伴随或额外的治疗,如化疗或开出抗再吸收剂的剂量的增加可能是负责这样的风险增加。虽然缺乏统计确认,这项研究的结果提供额外的证据,这样的假设,也表明,同样也适用于接受denosumab治疗的患者。

众所周知,denosumab半衰期较短日(26日乖离率)与BPs(10 - 12年)相比,它不积累到骨头,成为惰性后6个月内上届政府。几项研究表明,患者在denosumab出现那么严重MRONJ病变比BPS药物停药,入侵牙科手术前或后发展,有效预防此类病变(5,33),可能显示更快的解决MRONJ,患者相比zoledronate [24]。Stopeck等人也认为MRONJ发生在患者denosumab更频繁地在轻度或中度严重程度和可以通过口腔冲洗保守治疗和抗生素,或者偶尔,通过手术治疗(即有限。死骨切除术,清创术和刮除术)(18),而其他的研究报道自发解决MRONJ 7日,11日,15日和18个月后停药denosumab [25,26,34]。

当前研究的结果并不完全同意上述报告数据:denosumab被发现在舞台上没有病人0或我,他们都是被或多或少的侵入性手术,其中一些还开发了MRONJ复发后治疗,虽然在BPs比病人更低的利率。更重要的是,缺乏相关的形态学差异denosumab MRONJ病变发生在患者,与那些个基点相比,显然给了支持一个共同负责骨坏死和随后的重复感染发病的机制。如果这些数据将得到进一步的支持,denosumab-related MRONJ值得保留的注意力一样BPs-treated病人,至少在临床管理和手术治疗方面更大的病变,上演了根据我们提出的模型。同时,预防或早期识别患者接受治疗的MRONJ denosumab应该依靠相同的工具采用那些被个基点,包括病人和实践者denosumab-related意识不良事件和口腔卫生和膳食补充剂的功效(如钙和维生素D)预防。此外,经常性denosumab-related MRONJ只发生在癌症患者,更加频繁,在那些无法停止伴随治疗(抗肿瘤药,类固醇,等等。),指着长期随访这些病人的需要。

最后,我们有显示(图3)持续下降发生的多个MRONJ病变在过去12年;这种良好的趋势可能归因于预防的积极作用,应鼓励进一步的传播数据MRONJ全科医生和牙医。

5。结论

自2003年首次报道,成千上万的病例MRONJ已经发表在《英国文学,但MRONJ的发病机制,治疗方案,患者的结果仍然复杂和多因子的连续开出抗再吸收药物的引进新,如denosumab,使得情况更糟。denosumab患者在我们的经验中,提出了一般与阶段ii iii病变,因此不仅要求手术治疗和保守的管理,在许多先前的研究报道。针对本研究的局限性,主要是由于限制的患者数量在denosumab发达MRONJ,细心的其他系列的描述情况下可能需要确认我们的初步研究结果。这样的新研究应该可能确认有效预防的作用至少检测损伤更小的尺寸和降低复发率和提出分期系统的驱动选择手术和非手术治疗方案。

伦理批准

本研究进行了符合赫尔辛基宣言的原则,作者的机构伦理委员会批准(研究数字4599,普罗特。公元1528 /)。

同意

患者知情同意在诊断和治疗过程和发布这些数据的使用和可能使用的生物样本用于研究和科学出版物。

信息披露

患者纳入本研究的数据匿名处理。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

引用

1. r·e·马克思,y Sawatari, m·福丁和诉Broumand”Bisphosphonate-induced暴露下颚骨(骨坏死/骨硬化病):风险因素,识别、预防和治疗,”口腔颌面外科杂志》上,卷63,不。11日,第1575 - 1567页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. y Fleissig、大肠Regev和h .雷曼“舒尼替相关颚骨坏死:病例报告,“口腔外科、口腔医学、口腔病理学和口腔放射学,卷113,不。3,pp. e1-e3, 2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. s .奥托·s·鲍曼,m·艾伦菲尔德和c . Pautke”成功的手术管理颚骨坏死的由于RANK-ligand抑制剂治疗使用荧光引导骨切除,”Cranio-Maxillofacial外科杂志》第41卷。。7,694 - 698年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. s e·c·皮查多s . c . c . kuyper和j·p·r·范Merkesteyn Denosumab骨坏死的下颌骨:一个新的实体?病例报告。”Cranio-Maxillofacial外科杂志》第41卷。。4,pp. e65-e69, 2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. s . l·鲁杰罗t·b·道森j .幻想曲et al。”美国口腔颌面外科医生协会意见书上与骨坏死的下巴- 2014更新”口腔颌面外科杂志》上,卷72,不。10日,1938 - 1956年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. 罗宾侬g . Ficarra f . Beninati i . et al .,”的下颚骨坏死患者牙周磷酸盐治疗的历史,”临床牙周病学杂志,32卷,不。11日,第1128 - 1123页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. g . h . Nancollas r, r·j·菲普斯et al .,“小说见解磷酸盐骨:行为的差异与羟磷灰石的互动,“骨,38卷,不。5,617 - 627年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. a . Stopeck m·雷德·d·亨利et al .,“成本效益的denosumab vs zoledronic酸预防skeletal-related事件实体肿瘤患者骨转移和在美国,“医疗经济学杂志,15卷,不。4、712 - 723年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. r .男爵,s .法拉利和r·g·g·罗素“Denosumab和磷酸盐:不同的作用机制和效果,”骨,48卷,不。4、677 - 692年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. j . Uyanne c·c·卡尔霍恩和公元勒,“Antiresorptive毒品骨坏死的下巴,“北美的牙科诊所,卷。58岁的没有。2、369 - 384年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. 洛杉矶Assael,“新基础理解骨坏死的下巴,“口腔颌面外科杂志》上,卷62,不。2、125 - 126年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. g . Ficarra和f . Beninati Bisphosphonate-related下颚骨坏死:一个更新在临床、病理和管理方面,“头部和颈部病理,1卷,不。2、132 - 140年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. p . Vescovi和美国Nammour Bisphosphonate-Related骨坏死的下巴(BRONJ)治疗。一个评论,”密涅瓦Stomatologica卷,59号4、181 - 213年,2010页。视图:谷歌学术搜索
14. 弗朗哥,米科利,l . Limongelli et al .,“新维分段bisphosphonate-related骨坏死的下巴让指导手术治疗协议:266年肿瘤病变和骨质疏松性患者的长期随访巴里大学的,“国际牙科杂志文章ID 935657卷,2014年,10页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. g . Favia g . p . Pilolli, e . Maiorano”的组织学和histomorphometric特性bisphosphonate-related下颚骨坏死:分析31例共焦激光扫描显微镜,”骨,45卷,不。3、406 - 413年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. m . Kajizono h·萨达y Sugiura et al .,”发病率和危险因素下颌骨坏死的晚期癌症患者治疗后zoledronic酸或denosumab:回顾性队列研究中,“生物和医药公告,38卷,不。12日,第1855 - 1850页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. m·g·克里斯,s波诺维奇,s .亚当斯et al。”2010年临床癌症进展:年度进展报告从美国临床肿瘤学会对抗癌症,”临床肿瘤学杂志,28卷,不。36岁,5327 - 5347年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. a . t . Stopeck答:立顿,j j。身体et al .,”Denosumab相比zoledronic酸治疗骨转移的晚期乳腺癌患者:一项随机、双盲研究中,“临床肿瘤学杂志,28卷,不。35岁,5132 - 5139年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. d·亨利·s . Vadhan-Raj诉Hirsh et al .,“推迟skeletal-related随机事件3期研究denosumab和zoledronic酸在晚期癌症患者中:从实体肿瘤患者的分析数据,”支持性护理在癌症,22卷,不。3、679 - 687年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. k . Fizazi m .性格外向,史密斯m . et al .,“Denosumab与zoledronic酸治疗与castration-resistant前列腺癌骨转移的男人:一个随机,双盲研究中,“《柳叶刀》,卷377,不。9768年,第822 - 813页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. 答:立顿,k . Fizazi a t Stopeck et al .,”的优越性denosumab zoledronic酸预防的skeletal-related事件:3关键的组合分析,随机,第三阶段试验,”欧洲癌症杂志,48卷,不。16,3082 - 3092年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. l .太阳和s . Yu”疗效和安全性denosumab和zoledronic酸骨转移患者:系统回顾和荟萃分析,“美国临床肿瘤学杂志》上,36卷,不。4、399 - 403年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. r·g·g·罗素:b·瓦p.h. Ebetino和m·j·罗杰斯“磷酸盐的作用机制:异同及其潜在的对临床疗效的影响,“国际骨质疏松症,19卷,不。6,733 - 759年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. f·萨阿德,j·e·布朗,c . Van Poznak et al .,”的发生率、危险因素和颚骨坏死的结果:综合分析从三个失明active-controlled III期试验癌症骨转移患者,”《肿瘤学,23卷,不。5,1341 - 1347年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. j·马伦,k Ettinger、e·瑙曼和o . r . Beirne”的关系denosumab药理学和骨坏死的下巴,“口腔外科、口腔医学、口腔病理学和口腔放射学,卷114,不。6,671 - 676年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. n .大贺典雄y山崎、k Tsuboi和y北川,“治疗骨坏死的下巴(ONJ)停药后denosumab骨转移的结直肠癌患者:一个案例报告和假说,”精华国际,46卷,不。7,621 - 626年,2015页。视图:谷歌学术搜索
27. a . t . Stopeck k . Fizazi j j。身体et al .,“安全的长期denosumab疗法:结果从打开的标签扩展阶段两个阶段研究患者的转移性乳腺癌和前列腺癌,”支持性护理在癌症,24卷,不。1,第455 - 447页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. p . Diz j·l·Lopez-Cedrun j . Arenaz和c·史卡利,“Denosumab-related骨坏死的下巴,“美国牙科协会杂志》上,卷143,不。9日,第984 - 981页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. m . r .史密斯,f·萨阿德,s Oudard et al .,“Denosumab和骨骼metastasis-free生存在男性nonmetastatic castration-resistant前列腺癌:探索性分析基线前列腺特异性抗原倍增时间,“临床肿瘤学杂志没有,卷。31日。30日,第3806 - 3800页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. c . a . Migliorati m·m·舒伯特d·e·彼得森和l . m . Seneda”Bisphosphonate-associated下颌骨坏死和上颌骨骨:一个新兴的口头支持癌症治疗的并发症,”癌症,卷104,不。1,第93 - 83页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. W.-X。气,L.-N。唐,a n。他,y姚明,z沈,“颚骨坏死的风险在癌症患者接受denosumab:七个随机对照试验的荟萃分析,“国际临床肿瘤学杂志》上,19卷,不。2、403 - 410年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. t·b·道森”的频率与骨坏死的下巴及其相关危险因素,”口腔颌面外科诊所北美,27卷,不。4、509 - 516年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. d·d·达姆和d·m·琼斯”Bisphosphonate-related下颚骨坏死:一个潜在的替代药物假期”一般牙科,卷61,不。5,33-38,2013页。视图:谷歌学术搜索
34. k·h·泰勒、l . s . Middlefell和k·d·后桅“骨坏死的下巴anti-RANK配体引起的治疗,”英国口腔颌面外科杂志》上,48卷,不。3、221 - 223年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2016詹弗兰科Favia等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。