文摘

Bisphosphonate-related骨坏死的下巴(BRONJ)是最严重的副作用的患者接受磷酸盐(BPs)肿瘤疾病和骨质疏松症。本研究的目的是提出一个新的维度阶段分类,指导BRONJ患者的外科治疗,评估这种新管理的成功率。从2004年到2013年,203个肿瘤和266 BRONJ病变患者骨质疏松性指的是Odontostomatology巴里大学的单位。暂停个基点后所有患者接受手术治疗和抗生素治疗。外科手术辅以piezosurgery,其次是透明质酸盐的应用和氨基酸。新维分段显示手术方法的选择,并允许预测术后并发症和软、硬组织的愈合时间,指导手术治疗协议。这个协议对BRONJ可能成为一个成功的管理策略,考虑到低复发率和良好的稳定的手术后长期随访观察。

1。介绍

磷酸盐(BPs)的焦磷酸无机合成药物类似物可以分为两组,氮含量和non-nitrogen-containing个基点,对破骨细胞的不同机制(1,2]。这些化合物最初授权管理骨骼并发症的恶性肿瘤,包括先进的乳腺癌和多发性骨髓瘤,但现在他们也选择的药物管理的其他骨疾病如骨质疏松症、癌症血钙过多,佩吉特氏病,成骨不全症(3- - - - - -5)、主要和次要甲状旁腺功能亢进和其他条件,骨骼脆弱性特征(1]。BPs治疗最严重的副作用是bisphosphonate-related骨坏死的下巴(BRONJ),首先描述了2003年由马克思(6]。BPs减少骨重吸收和形成,导致骨骼脆性增加和骨折造成的无法取代旧骨年轻骨和修复Microtracks [7]。根据使用最广泛的定义,由美国口腔颌面外科医生协会(AAOMS)和修改Colella et al ., BRONJ暴露或坏死骨的存在为至少8周接触个基点和无放疗史患者下颌(6,8,9]。BRONJ可以发生在患者接受BPs治疗和似乎与前牙创伤性损伤;然而,自发的发生也被观察到6,10- - - - - -13]。已报告的发病率BRONJ由于静脉注射高剂量的aminobisphosphonates管理局(14,15),从0.8%到12%不等(16,17),而BRONJ协会和non-nitrogen BP是非常罕见的18),从0.01到0.34%16,17]。BRONJ发展上升的风险的存在长期的基点,同时用糖皮质激素治疗(19- - - - - -21),化疗(22,23),抗血管新生药物(24- - - - - -26),激素疗法或病人的共病,如免疫缺陷的存在,糖尿病,肥胖,高胆固醇血症和牙周病。

现有BRONJ分期系统众多,大多数的系统都是基于临床发现:鲁杰罗等人在2006年提出了一个临床分期系统识别三种不同的基于症状和体征的临床水平(27];然后,美国口腔颌面外科医生协会(AAOMS) 2009年实现分段阶段0 (16]。马克思在2007年(28)是唯一一个阶段分为子阶段根据病变大小;和Bedogni等人在2012年提出了一个结合临床和放射学分期系统把BRONJ患者分成组放射性调查结果的基础上(29日)(表1)。

所有这些分期系统是有用的从临床诊断的观点,但没有一个是手术的,所以没有人能指导外科医生BRONJ病人的管理。

仍有争议还适当治疗的患者受到BRONJ BPs停药,药物治疗,手术或其他治疗(高压氧治疗,臭氧治疗,激光治疗)。

BPs停药的基本原理是对口腔组织的中断的影响,但没有真正的好的影响BRONJ治疗与基点悬架已经在文献中报道(30.]。

一般药物治疗包括阿莫西林的组合(2 g /天)和甲硝唑(1.5克/天)至少两周覆盖大多数细菌分离(16]。这种疗法的主要限制是暂时的临床结果,其次是感染和症状的复发后几周(31日]。

在许多最近的研究,外科清创术或边缘切除,与抗生素疗法相结合,提出了更好的结果不仅仅是医疗。AAOMS建议关于手术是有限的第三阶段,但一些研究显示手术的最佳结果也在I期和II期(32]。在最后几年,还提出了其他非侵入性治疗方法,如高压氧治疗,臭氧疗法,可以改善血管流,和激光治疗,可用于生物刺激(低级激光疗法(低))或保守手术,通过骨蒸发Er:掺钕钇铝石榴石激光器,直到达到健康的骨骼30.]。本研究的目的是评估的结果在145年266 BRONJ病变肿瘤和手术后患者58骨质疏松性管理指导下新的维阶段分类。

2。材料和方法

从2004年到2013年,共有203名患者患有BRONJ被称为Odontostomatology单元包括巴里大学的回顾性研究。包含的标准是当前或以前二磷酸盐治疗由于骨质疏松疾病或癌症。病人放射治疗在口腔颌面地区,据估计总体平均寿命不到1年,或为全身麻醉禁忌症,被排除在研究之外。包括数据库记录的目的是为每一个病人,详细历史有关性别、年龄、主要疾病,基点,管理、剂量和治疗持续时间,暂停的疗法,临床阶段,大小,multifocality,合并症,网站,引发症状,标志和复发。

BRONJ病变都是表演的根据他们的大小选择和CT评价后,和手术方法不同阶段(表2)。

我们的治疗协议包括以下步骤:(我)影像学评估;(2)暂停BPs治疗如果系统性的条件;(3)头孢曲松钠和甲硝哒唑;(iv)外科清创术或根据阶段(图边缘切除5);(v)透明质酸和氨基酸的应用程序;(vi)组织病理学分析;(七)个基点恢复不是在手术后1个月;(八)临床和放射学随访。

影像学评估是通过选择考试和多层螺旋CT三维重建(图4),和所有病变以厘米足够的外科治疗(图1)。

当它是可能的,每个病人暂停BPs治疗手术前不少于3个月,和皮质类固醇和化疗被停职,也考虑到病人的一般条件和咨询与治疗的医生和病人。至少3周期的抗生素治疗。每周期由头孢曲松钠的组合(每天1克一次坜)和甲硝哒唑(500毫克,一天两次/ os)管理与10天8天的每次循环后中断。

边际骨切除血管包括至少1厘米的骨组织扩展深度和所有的边。切除的深度被查明出血评估骨骼组织。结构和皮质骨保存在那里,它是可能的。

手术辅以使用振动提示连接到一个高功率超声设备(piezosurgery)剩余切除骨成形术的利润率和医疗设备的应用程序由透明质酸和氨基酸(甘氨酸、亮氨酸、赖氨酸和脯氨酸)。

相同的医疗设备是放在病人的针(三明治技术),伤口冲洗后通过生理盐水和过氧化氢,至少一天三次,直到针移除。如果有窦上颌参与,Caldwell-Luc技术使用。

所有的样品都固定在10%中性缓冲福尔马林和发送到巴里大学的病理解剖学单位石蜡包埋,把薄在3μm,沾haematoxylin-eosin(图6)。进行了组织学检查使用尼康Eclipse E600显微镜(尼康公司(日本东京),配备氩和Helio-Neon激光,488 nm和543 nm波长的发射,它允许两个光学和激光共焦扫描显微镜(样品形貌)分析。尼康EZ C1软件(尼康公司,版本。2.10,Coord Automatisering)用于二维的图像处理。病人可能再次收到BPs治疗完成后软组织愈合,手术后至少1个月。每个病人接受了一个精确的临床随访每周第一个月然后clinic-radiographic随访1、3、6和12个月手术后(图2)。

20骨质疏松性患者,低级激光疗法(低)进行了首次在外科手术期间直接在剩余至关重要的骨头,然后每周3次三周软组织。每个低应用程序执行与二极管激光器(A2Glaser手术35)320年的纤维μ米,一个波长的海里,2瓦特的能量输出。它被用于脉冲模式(50 ms /关闭50 ms)和非焦点的方式,从组织2毫米1分钟,重复了三遍。

随访12个月后,我们定义“临床成功”作为治疗能够给出一个积极的结果而言,病人的生活质量(1)完全愈合没有症状或clinic-radiographic迹象;(2)从高到一个较低的阶段过渡BRONJ网站根据AAOMS分期(治疗改善);(3)与后果考虑骨愈合、牙周或牙科手术后赤字,

而我们定义“复发”的clinic-radiographic表示BRONJ在同一地点或相邻站点在12个月内的手术。

数据进入一个FileMaker Pro数据库和分析使用占据MP11。该协会在几个变量进行了测试使用测试或学生的以及,在适当情况下,多个逻辑回归模型应用于评估multifocality的决定因素,阶段,症状,体征。优势比(或),95%可信区间(CI),和的值以及计算,值≤0.05被选为统计学意义。

3所示。结果与讨论

3.1。样本特征

的203个患者中,有75.37%是女性;数据证实了盛行的BRONJ女性文学。年龄是38到94岁,平均年龄的年。203 BRONJ患者中,肿瘤诊断已经在71.43%的情况下,而28.57%的患者接受了个基点为骨质疏松症。

英国石油公司使用最多是zoledronate,其次是alendronate, clodronate risedronate, ibandronate和磷酸盐。标示外BPs 7骨质疏松患者的治疗管理。我们可以指出non-nitrogen-containing BPs疗法的作用,如clodronate BRONJ发展不应被低估。

BRONJ是由于口服的BPs在22.66%的病人样本的基点和注射用其他77.34%的病人的样本。个基点的平均持续时间疗法在演讲月,在骨质疏松性患者(个月)而不是肿瘤(个月;,)(表3)。

个基点治疗的平均时间暂停在手术之前个月。

在文献中报道,大多数病变在第二阶段AAOMS,因为BRONJ诊断通常是与症状的出现,而第二阶段的特点。

根据新维分段,大多数病变在第三阶段的肿瘤患者中,而骨质疏松性患者三分之二的损伤同样分为II期和III期,需要大手术。中等大小的病变厘米(范围0.6 - 8厘米),介质损伤数量每个病人(范围1 - 4)。

发病率在70.69% ()的骨质疏松患者和49.65% (肿瘤患者(的);)。在肿瘤和骨质疏松性患者,有一个更高的偏爱下颌骨参与而不是上颌骨位置(mandible-to-maxilla比1.8:1),和拔牙是最常见的触发因素。更常见的症状和体征发现疼痛和化脓,其次是感觉异常、瘘管、上颌窦的参与(表4)。

多元逻辑回归模型显示统计学意义关联维阶段III和BPs暴露的持续时间(;;)和复发(;;)。这些结果指出行列式的BPs暴露的持续时间延长的病变,主要病变复发的几率增加。此外,骨质疏松症患者显示多病灶的损伤几率的增加(;;)。结果可能与降低重要性给这种主要疾病的病人和牙医。为骨质疏松症患者通常不会报告BPs假设,忽略他们的不利影响,和,另一方面,牙医不注意病人的病史。

3.2。临床数据

管理协议我们建议BRONJ随访期间显示最佳效果,在所有的病人不少于12个月,超过30个月的80%的骨质疏松性患者。

损伤愈合的84.96%,而只有12.78%的病变复发。五六病变患者患并发症与肿瘤相关的疾病和化疗(表5)。在34病变涉及Caldwell-Luc上颌窦和治疗的技术,只有14.7%的复发。

风险和收益持续个基点的治疗应该计划在一个和多个学科相关的咨询,但是,根据AAOMS的意见书,BPs暂停,如果系统条件允许,可以表示即使在疾病的早期阶段,因为它可以稳定BRONJ网站,减少新病变发展的风险,减轻临床症状,改善手术后的愈合(16]。然而,长期停止BPs疗法会有严重的后果,如与肿瘤相关的血钙过多或增加骨骼事件影响转移的病人,多发性骨髓瘤,或骨质疏松症。

抗生素协会是强制性的记忆的三个周期的两个主要理论,“由内向外”和“由外向内”关于BRONJ病理生理学。“由内而外”理论,BPs抑制监测活动和抑制骨营业额,加上生理microdamage甚至局部感染的传播,主要死亡骨内的下巴,与随后的接触,而“由外向内”理论认为,在口腔黏膜可能会导致细菌的进入和局部感染,再加上可怜的骨重建,导致骨死亡。BRONJ可能源于这两种机制的结合,和hypovascularity也起着重要的作用33,34]。

头孢曲松钠和甲硝哒唑可以覆盖革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌,包括厌氧和形式放线菌。特别是,头孢曲松钠是首选的广谱和相对毒性,考虑到大多数的弱免疫系统防御BRONJ患者,尤其是肿瘤。

口的天然细菌污染表明每天小心当地灌溉在生理盐水和过氧化氢组成建议术后时期。

手术技术,足以维阶段,优化每个病人,特点是骨皮质保存;因此,它提高了伤口愈合并实现了reossification,多亏了脚手架功能也非常有用凝胶应用程序由透明质酸和氨基酸。

在文献中报道,piezosurgery允许完美的选择性和测微的削减osteotomized表面的完整性以最小的骨质流失,诱发早期增加bmp和蛋白质,控制炎症过程和刺激reossification。此外,空化效应以及抗生素疗法似乎适合减少微生物聚合参与BRONJ过程(35]。

腔内手术中凝胶填充,其次是应用程序相同的设备在缝合,有效加速软、硬组织愈合,尤其是在次要缺陷。事实上,在文献中报道,它可以提高血管生成,成纤维细胞和成骨细胞增殖,胶原蛋白生物合成,和生长因子的生产,就是明证MTT测试和碱性磷酸酶组织化学染色(36,37]。体内和体外研究表明,透明质酸在骨创伤愈合中扮演重要角色的增强成骨细胞分化的差别通过对这些BMP-2拮抗剂(38,39),而赖氨酸和脯氨酸是重要的代谢因素调节胶原基质合成在骨(40]。

这种消毒凝胶配方的透明质酸和氨基酸是一个便宜,生物相容性,生物降解,和有用的医疗设备,能够复位手术后的发病率为零。它显示即时止血剂和antioedema效果根据透明质酸的吸湿性能40]。此外,凝胶粘性一致性降低了细菌入侵,加快黏膜和骨愈合时间和切除缝合时间,甚至在涉及治疗上颌窦病变的Caldwell-Luc技术(表6)。

组织病理学检查显示macro-osteones远离彼此的存在在板层骨,增加分离的哈弗斯运河因为interosteonic沉积和新形成的骨与不同程度的钙化。丰富的炎性浸润大而不规则的再吸收板层骨的缺损和丰富的嗜碱细菌菌落穿插坏死碎片被发现。

在文献中报道,非手术激光的方法可以改善医疗和外科治疗的结果,由于低强度的属性在修复过程的刺激,骨细胞增殖和分化,淋巴和血液血管化(32]。20患者医疗、外科手术,和biostimulating激光疗法显示粘膜愈合时间和reossification时间的加速度,这表明低强度可能是一个有效的技术来支持BRONJ的治疗。这种技术的局限性是它需要一个伟大的合作多次到医院的患者手术后的前三周光疗。

病人手术后不能恢复BPs治疗直到面积愈合,减少新网站开发的风险。

4所示。结论

自维问题resective手术很重要,新维分段允许我们更好地确保病人管理考虑病变手术的角度而不是从临床方面。这个阶段的目的是充分BRONJ管理每个病人选择全身麻醉和有意识的镇静,抗生素的循环次数,抗生素的方式管理,适当的手术切口,手术的扩展访问,高贵的结构参与,和足够的伤口关闭(简单的皮瓣,皮瓣,或脂肪瓣),如肿瘤手术。此外,不可能把这些患者的骨移植物使管理变得更糟。因此,不同的手术方法影响软、硬组织愈合时间和术后并发症(如水肿、出血、伤口裂开、感染、感觉异常,和持续的宽骨缺陷),它变得更加可预测的。

目前的研究显示管理的有效性提出,由个基点的结合治疗中止,头孢曲松钠和灭滴灵,外科清创术或边缘切除根据阶段,透明质酸和氨基酸的应用程序,和恢复个基点不是在手术后1个月之前,由于高成功率和良好的稳定的外科站点观察后长期随访(图3)。

无菌凝胶透明质酸和氨基酸是一种新的基于医疗设备,生物相容性的,非常便宜,安全,和有用的在所有手术为了获得更快的软硬组织的愈合,伤口没有感染性并发症,由于机械保护。这可能是重要的尤其是BRONJ病变,往往容易出现困难,缓慢,复苏和复杂化。

利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的感知,或真正的利益冲突。