文摘
患者的下颌骨坏死磷酸盐是一种相对少见,但是众所周知的并发症在颌面部世界各地的单位。推测药物,特别是长期静脉输液二磷酸盐治疗,可能导致无菌性坏死的下巴。这叙事的文学的目的是阐述背后的病理机制条件并收集关于发病率的一个更新,相关风险因素,和二磷酸盐治疗骨坏死的下巴。综述了总共九十一篇文章。所有与裁判系统发表在国际知名期刊。我们可以得出结论,坏死病变后的下巴似乎在暴露的骨头,例如,拔牙后,而其他干预措施,如植入位置不增加骨坏死的风险。因为暴露在口腔中的细菌环境似乎必不可少的坏死病变的发展,我们相信条件实际上是慢性骨髓炎和应该被相应地治疗。
1。介绍
第一个报告描述骨坏死的下巴(ONJ) 2003年接受磷酸盐治疗的病人来了1]。自那以后这种情况,有时被称为BRONJ (bisphosphonate-related颚骨坏死),表明利息增加牙医和颌骨的外科医生。它被定义为一个区域的暴露出颌面部骨不愈合8周内一个病人正在接受二磷酸盐治疗头颈地区,没有辐射。临床诊断通常是。据信主要与高剂量静脉注射二磷酸盐治疗,但有时情况也发生在低剂量的患者骨质疏松性治疗。当前知觉在牙医和颌骨的外科医生似乎是低剂量的二磷酸盐治疗骨质疏松症与ONJ的发病率增加,而另一方面内分泌学家可能建议增加处方减少骨质疏松性骨折的发生率。本文旨在阐述坏死相关的致病机制背后酮糖的下巴和发病率、预防和治疗的条件。
2。方法
本文是作者叙事评论贡献。数据合成和分析:文章被采摘后根据相应的关键领域的焦点。
3所示。结果
9组成的九十一项研究包括评论,79年原始论文,2字母和1论文。
4所示。讨论
4.1。的结构和生物活性磷酸盐
开出抗再吸收药物的磷酸盐(BPs),特别在破骨细胞,从而维持骨密度和强度(2]。药物是用于许多迹象包括初级和二级预防和治疗骨质疏松症、血钙过多,多发性骨髓瘤,骨质溶解由于骨转移和佩吉特氏病3,4]
个基点作用于成骨细胞和破骨细胞。它已被证明在体外个基点促进人类osteoblast-like细胞的增殖和分化5),抑制破骨细胞。个基点是合成类似物的P-C-P债券而不是P-O-P债券无机焦磷酸,用作骨特异性放射性核素在99锝亚甲基diphosphonate (Tc 99 MDP)骨扫描。与焦磷酸、磷酸盐被酶水解耐击穿,这解释了他们的积累在骨基质和极长的半衰期(6]。P-C-P结构(图1)允许大量可能的变化,特别是通过改变两个侧链碳原子(R1和R2)。两个磷酸基的绑定到骨矿物质如羟磷灰石和一起R1侧链作为“骨钩。“羟基(OH)组或氨基酸组R1位置增加了亲和力为骨矿物质(钙,因此7,8)图1。
结构和R2侧链的三维构象开出抗再吸收能力的确定和增强约束力的羟磷灰石(7,9]。
众所周知,磷酸盐包含一个基本的初级氮原子的烷基链alendronate等强100倍的10 -在抑制骨吸收比前一代BPs像clodronate缺乏这一特性。化合物含有叔氮ibandronate和olpadronate等更有效的抑制骨吸收。Risedronate zoledronate最强有力的基点,含有一个氮原子在一个杂环(10]。
胃肠道吸收的口头管理基点低生物利用度为0.3 -0.7%11,12]。穷人的吸收个基点可能归因于他们非常贫穷的亲油性跨上皮屏障防止transcellular运输。因此必须吸收的BPs paracellular路线,这意味着虽然通过毛孔上皮细胞之间的紧密连接。
磷酸盐是完全电离在血液生理pH值(7.4)。因此,血浆蛋白结合高,如离子绑定。林和同事(13)表明,老鼠,alendronate与血清白蛋白结合,似乎这个绑定依赖血清钙含量和博士血浆蛋白结合在人类已经发现少alendronate显示分数22%到4%的大鼠(13]。
通过静脉注射单剂量的alendronate导致另一方面快速积累这种药物在骨组织中,大约30%在5分钟,60%在1小时14]。等离子体的半衰期是1 - 2小时,这种快速的消除是由于骨吸收和肾清除率。一旦纳入了骨头,磷酸盐再次解放只有当它所形成的骨再吸收。因此骨代谢的速率影响这种药物的半衰期(15]。
个基点的分布骨是由血液流动,有利于沉积在骨骼的网站接受积极吸收(14]。
口服和静脉注射管理基点是人体代谢16]。
4.2。的作用机制
骨吸收过程中,磷酸盐影响破骨细胞形成的折边的能力边界,坚持骨表面,产生持续的骨吸收所需的质子(17- - - - - -19]。
细胞吸收后,一个特征的形态学特征bisphosphonate-treated破骨细胞是缺乏一个折边的边界,从而降低了骨表面的粘附。磷酸盐也促进破骨细胞凋亡减少破骨细胞前体发展和招聘20.]。然而,暴露于某些磷酸盐后,抑制破骨细胞的质子泵H-ATPase磷酸酶和溶酶体酶也可能导致破骨细胞的吸收能力的丧失21,22]。
Clodronates是第一代,nonnitrogen-containing磷酸盐进入破骨细胞,纳入nonhydrolyzable版的三磷酸腺苷(ATP)和转换成methylene-containing (AppCp类型)类似物的ATP。积累这些有毒副产品干扰线粒体的功能,最终导致破骨细胞的凋亡23,24]。
相比之下,氮含量磷酸盐(如zoledronate和磷酸盐)法案通过抑制通过焦磷酸(FPP)焦磷酸合酶和geranylgeranyl (GGPP)合成酶,甲羟戊酸途径的两个关键酶。因此,破坏甲羟戊酸途径的氮含量磷酸盐治疗导致受损蛋白质prenylation和激活av小gtpase如Ras,ρ,Rac, Cdc42。小gtpase是重要的信号蛋白调节破骨细胞形态、细胞骨架安排,膜激怒,贩运和细胞生存10,25]。
有人建议,另一个基点的目标可能是成骨细胞,进而影响破骨细胞。这实验表明,BPs抑制nf -κB的表达受体激活剂配体(RANK-L)在大鼠成骨细胞细胞和增加osteoprotegerin的表达式(功能)在人类成骨细胞的细胞,这表明开出抗再吸收的影响的一个基点是由成骨细胞对RANK-L信号的影响26,27]。
4.3。系统性的磷酸盐和当地的交付
几个实验研究表明,系统性磷酸盐治疗减少牙槽骨丢失(28- - - - - -30.]。在动物模型中,一些调查表明,surface-immobilized磷酸盐治疗改善机械固定的金属螺丝bone-to-implant增加接触和撤军力(31日- - - - - -35]。单系统注入zoledronate展示了有前景的结果对初始固定cementless骨科植入物(36,37]。
本地应用程序的BPs总联合手术已经被证明可以减少迁移期间的金属假体以radiostereometry [38]。
在最近一系列的随机对照试验,局部治疗牙周炎的凝胶含有很高浓度的alendronate成功再生的很大一部分失去了骨头,而安慰剂(影响很小39- - - - - -41]。
16例患者的随机研究,一层薄薄的bisphosphonate-eluting纤维蛋白原涂层提高了牙科植入物固定在人类骨骼阿卜塔希et al。(42]。磷酸盐治疗局部管理的功效在植入治疗调查Zuffetti et al。43]。5年的随访,没有被记录在测试组植入失败。
4.4。颚骨坏死(ONJ)
从历史上看,下巴的骨坏死(ONJ)首次报道了职业暴露白磷,被称为“磷的下巴“(44,45]。ONJ也在骨硬化病,一种罕见的遗传疾病损害的骨吸收和重构46]。最近,ONJ的定义是头部和颈部放疗的并发症(47]。ONJ的定义是愈合的颚骨暴露超过8周在接受个基点的病人中,没有任何局部放射治疗。临床疾病表现为暴露的牙槽骨,牙切除等手术后变得明显或牙周治疗(48,49)图2。
可能出现的症状和体征在临床检测骨坏死的发展包括疼痛,牙齿移动,粘膜肿胀、红斑、溃疡。ONJ的发病率在骨恶性肿瘤的情况下,主要是接受高剂量静脉注射磷酸盐,大约是1 - 12% (48,49]。
小王和同事(50]发现ONJ的发病率在多发性骨髓瘤患者至少3.8%,2.5%的乳腺癌患者,2.9%的前列腺癌患者。在骨质疏松症,二磷酸盐颚骨坏死是罕见,发病率相关不得超过自然背景发生率。流行病学研究表明估计发病率小于1的情况下每100人000人年口服磷酸盐。
4.5。发病机理
ONJ的病因仍不确定。最初,当条件被称为bisphosphonate-related骨坏死的下巴(BRONJ) [48)与放射性骨坏死的相似性导致假设条件开始与颚骨无菌性坏死。因此,术语骨坏死否则保留用于无菌骨死亡通常是因为受损的血液供应。当时,这是猜测个基点通过对血管的影响可能导致骨坏死骨,可能通过抑制血管内皮生长(51]。
后,有人建议,条件不开始作为一种古典骨坏死但事实上骨髓炎从一开始(52,53]。
细菌污染与放线菌和葡萄球菌可能发挥作用在维护osteomylitic伤口,因为包含BPs颌面骨组织再吸收缓慢,可想而知,受污染的骨头不能删除足够快以防止慢性骨髓炎的发展。支持这一观点的事实类似病变治疗后出现anti-RANK-L抗体减少破骨细胞招聘(54]。因此,减少再吸收的活动似乎是一个关键因素这些病变的愈合能力受损55]。
我们建议这个词BRONJ应该避免,取而代之的是相关的术语二磷酸盐骨髓炎的下巴,BAOJ,更好地反映病因学的条件。
抗生素可以防止ONJ-like病变的发展在老鼠模型中(56]。一百二十只动物接受拔牙和接收地塞米松和磷酸盐在不同时期。动物接受了同样的治疗,除了添加青霉素显示ONJ-like病变比另一组的四倍。没有使用抗生素的临床研究与ONJ有关。然而,在临床情况下抗生素以来其使用条件被认为是骨髓炎的下巴。
二磷酸盐的抗血管新生作用仍不清楚,ONJ收益,尽管在某些情况下使用抗生素。一种解释可能是细菌污染的事实保持慢性骨髓炎的下巴。另一种解释可能是导致软组织的齿龈的微循环无法愈合。
糖皮质激素和化学疗法被认为是因素使ONJ或增加发展中ONJ的风险;英国石油(BP)治疗的持续时间也似乎与发展与再治疗方案的坏死的可能性与一个更大的风险55]。时间发展骨坏死输液zoledronate跌倒治疗后平均1.8年,在我之后。v磷酸盐2.8年口服BP疗法之后,像alendronate,平均时间为4.6年(57]。
大量研究探讨了BPs各种上皮细胞的毒性作用[58- - - - - -62年]。有明确的文档二磷酸盐毒性胃肠道上皮细胞(63年]。有人建议,高浓度的二磷酸盐在口腔(骨组织)破坏口腔黏膜64年]。失败的治疗软组织可能导致继发感染的潜在的骨头。然而,这一理论尚未接受调查。最近,拔牙后ONJ的老鼠模型,高剂量的alendronate (200μ克/公斤)没有造成ONJ-like病变(65年]。每天每体重剂量计算时,老鼠剂量比人类高出100倍剂量。
4.6。临床特点
皮质骨的血液供应来自骨膜和暴露底层骨中的骨表面显示坏死层。条件可以进步到一个更严重的骨损伤与神经障碍,移动牙齿,瘘管,最后断裂66年]。疼痛是常见的,这些患者的症状和体征往往明显不是英国石油公司(BP)治疗颌骨骨髓炎。射线照片显示僵化的骨头,僵化的板硬脑膜在个人的牙齿,和牙周韧带扩大但没有报告表明BP骨髓炎(相关的具体特征67年]。
4.7。发病率
英国石油(BP)的发病率相关骨髓炎可分为2组:高剂量。v治疗癌症患者和骨质疏松性患者。在系统回顾,卡恩等人发现,第一组的累积发病率从1%变化到12%后36个月的治疗(66年]。然而,大多数的病例报道有关静脉使用磷酸盐(zoledronic和pamidronic酸)控制转移性疾病或多发性骨髓瘤骨。ONJ的发病率在这些研究范围从4到10%1,68年,69年)和发病的平均时间从1到3年55,70年,71年]。
骨质疏松症是一种常见的和昂贵的条件是受损的生活质量(71年]。据估计,1000万人(> 50岁)在美国有骨质疏松症,到2010年(72年]。很少有研究报道ONJ的患病率在人接受独家口服二磷酸盐治疗。没有例ONJ Felsenberg等人报道了临床试验,涉及近17000名患者中(73年]。作者估计ONJ的全球报告率< 3/100,000年接触的72年]。在骨质疏松症患者,通过系统性回顾卡恩等人估计ONJ的发病率是每100000人年暴露(< 1例66年]。德国调查人员报告了类似的结果,由案件被德国中央注册中心(73年,74年]。通过上市后监测方法阿卜塔希等人发现了一个病例ONJ的952名患者,他收到了长期口服二磷酸盐治疗(75年]。此外,这些发现与那些来自澳大利亚的一项研究,确定ONJ情况下的全国性的颌面外科医生调查70年]。
引发发展中坏死骨BP似乎拔牙治疗病人。回顾114例相关的英国石油公司在澳大利亚ONJ拔牙后显示,73%的病例发生。ONJ的频率BP治疗骨质疏松性患者的0.01% - -0.04%,如果拔牙发生0.09% - -0.34%。在BPs骨恶性肿瘤的患者,拔牙后发病率为0.33% -1.15%和6.7% - -9.1% (70年]。
4.8。风险因素
有ONJ的一般和地方发展的风险因素。
一般风险因素包括恶性肿瘤,化疗,糖皮质激素治疗,大剂量或长期二磷酸盐治疗(48,66年]。
当地的风险因素包括解剖特点突出的骨密质薄的粘膜覆盖tori和外生骨疣意味着更大的坏死以及牙周疾病的风险,任何破坏粘膜衬里的外科手术,尤其是拔牙(48,67年]。在阿布和同事的实验研究75年),结果表明:拔牙后立即软组织覆盖防止ONJ完全同时所有noncovered站点发达ONJ骨质疏松性老鼠alendronate处理,图3。
(一)
(b)
(c)
磷酸盐的使用与一些病人ONJ的发展。接触长度似乎这种并发症的最重要危险因素,估计范围从1.6到4.7年,取决于BPs类型(55]。后续报道ONJ开发使用的最小时间是6个月(76年,77年]。Barasch和同事表明ONJ的风险发展开始后2年内治疗,癌症和癌患者,甚至显示,越强大的磷酸盐与ONJ相对短暂治疗后时期(76年]。此外,对于非癌症患者这种风险似乎5年后大幅增加。这凸显了5年的治疗后药物节日的重要性。在前瞻性研究巴米亚等人研究了ONJ的发生率为骨转移患者中磷酸盐。ONJ的发病率从1.5%上升时间接触患者治疗4到12个月7.7%治疗37到48个月77年]。
4.9。磷酸盐和口腔植入治疗
在系统回顾从2009年开始,马德里和Sanz [78年]包括研究患者一直在英国石油公司(BP)治疗1 - 4年前植入位置。没有一个发达骨坏死患者术后36个月,移植存活率从100%到95不等。这可能表明暴露/ noncovered骨是细菌入侵和一个osteomyelitic过程所必需的。
此外,在2010年的一项研究,Koka和同事发现移植存活率高二磷酸盐用户和使用者在绝经后妇女79年]。
4.10。治疗
ONJ的最佳治疗策略仍然是建立。停止BP治疗将是不够的。一个多学科小组的方法评价和管理条件建议包括牙医,颌骨的外科医生,肿瘤学家。在早期阶段,外科清创术和覆盖率已成功80年]。高压氧(HBO)是一种有效的辅助疗法在正常情况下,伤口愈合受损和HBO治疗的影响,讨论了几个调查人员(81年,82年]。作者表明,ONJ,辅助HBO2治疗缓解或改善患者的62.5%以上。在低强度激光疗法已被报道用于治疗ONJ通过改善修复过程,增加成骨细胞的指数,刺激淋巴和血液毛细血管增长(83年- - - - - -85年]。
节段性建议只对严重的病例(截骨术86年- - - - - -89年),由于相对较高的发病率和受损病人的生活质量(90年]。
在一项由Holzinger et al。91年),108二磷酸盐治疗的患者接受了手术,88例患者随访意味着一段337天。手术治疗改善了阶段从19%分配阶段,56%的第二阶段,完整的粘膜,59%和25%的III期到19%阶段我和13% II期和III期8%。改善疾病的阶段通过手术在统计学上意义重大。然而,选择手术和保守治疗是一个困难的问题,必须在个人的基础上。
最近已经有讨论关于“药物假期”的适用性减少长期二磷酸盐接触,避免潜在ONJ等不良事件。然而,鉴于骨长半衰期的磷酸盐(以年)是否暂时停止这些药物治疗可以减少相关的风险尚不清楚。这些问题需要进一步研究。
抗生素:应该采集样本进行文化和敏感性测试开始前ab治疗。传统上,选择的抗生素治疗骨髓炎将包括氟氯西林或克林霉素。
预防是减少ONJ的发病率和基石开始前英国石油(BP)治疗,病人应该被彻底的牙科评价识别和治疗任何潜在的感染源。BP开始治疗应该延迟4 - 6周,允许适当的骨愈合(90年]。
治疗bisphosphonate-related骨坏死的下巴通常是十分困难的。出于这个原因,预防中起着主导作用,这种情况的管理。
5。结论
目前的复习要点,基于实验和临床原始论文以及先前的评论,表明BP的颚骨坏死患者治疗似乎引发了暴露的骨头和随后的细菌污染,通常在拔牙后,下巴的无菌性坏死是不可能的。我们因此建议可以创造条件”二磷酸盐相关骨髓炎的下巴。”
利益冲突
两位作者宣称他们没有利益冲突。