文摘
感染的病因的作用bisphosphonate-related骨坏死的下巴(BRONJ)是知之甚少。大规模的流行病学描述的组织学和微生物BRONJ没有在文献中找到。在此,我们提出一个系统回顾BRONJ组织学和微生物(包括人口结构、免疫功能不全的协会,临床症状和体征、疾病严重程度、抗生素和手术治疗,和恢复状态)确认感染仍应被视为一个主要组件的多因子的疾病。
1。介绍
在20世纪早期,磷下巴的坏死或“磷的下巴”成为临床上无关的白磷禁止制造和进口后在欧洲和美国(1]。然后,在2003年,马克思描述一种以前未被认识的联系aminobisphosphonates (N-BPs)和ONJ重燃兴趣看似熟悉的病理生理学(2]。一千篇论文之后,N-BPs与ONJ是有据可查的。但不像白磷,N-BPs从人类接触不是那么容易消除。的好处N-BPs患有严重的骨质疏松症,多发性骨髓瘤和/或转移性肿瘤的骨经常大于小但ONJ的重要风险。最近,其他药物不磷酸盐(如denosumab)出现分享类似的表示和病理生理学,表明ONJ的临床相关性不太可能很快减少(3]。
在他的时间ONJ的机制仍然是难以捉摸的。各种假设和令人信服的数据表明,抑制破骨细胞,减少血管分布,直接组织毒性,受损的伤口愈合,微裂隙、炎症和感染可能都至少有一些作用ONJ [4- - - - - -9]。后者是越来越被认为是一个关键的组件在这个多因子的疾病。然而,是否存在争议(1)N-BP抑制骨重建结果与随后的感染或坏死(2)N-BPs在口腔黏膜的直接毒性作用使口腔病原体的入侵导致感染随后坏死(10]。
未来发展对上述争论可能会取决于细升值的独特设置BRONJ发生。口腔也许是最敏感的解剖位置骨感染的发展。
反复咀嚼,拔牙,牙齿植入,假牙,牙脓肿、根管手术,和/或其他口腔外伤通常允许nonpathologic口腔菌群直接访问下颌骨和上颌骨骨(10]。在健康个体,臀位在口腔黏膜可能会被适当的伤口愈合很快克服持续感染的可能性很小。然而,患者人群暴露于N-BPs通常是免疫功能不全的至少在几个方面包括恶性肿瘤之一,化疗,类固醇,糖尿病和吸烟。
然而,绝大多数的文献是有限的案例报告/系列相对没有注意应用组织学和微生物的发现。作者认为这可能是因为(1)口腔病原体的培养几个困难,(2)先前认为BRONJ主要是一个无菌的过程。研究了各种形式(即。,imaging) to describe bone abnormalities seen with BRONJ but thus far have not proved reliable in describing the infectious nature of the disease [11]。最新进展使用生物分子分析来描述BRONJ植物(生物通常无形的标准技术的殖民地)有缩小这种差距12]。宏基因组分析,信息,却不幸被限制相对较少数量的分析做出的解释更大的微生物样本模式与ONJ极其困难的。
在此,我们报告的总结当前微生物和组织数据(包括相关的人口数据)所有BRONJ病例的报告文学,试图描述微生物ONJ的病理生理学中扮演的角色。
2。材料和方法
入选标准指定的协议,用于当前系统回顾了提前和审查豁免UAMS IRB。
2.1。选择标准和搜索策略
评论文章编译来自多个以前公布的数据来源被排除在外。个案报告、病例分析和/或病例对照研究相关ONJ(用英文写)从2003年1月至2013年12月综述了组织学和/或微生物数据。电子数据库搜索PubMed / MEDLINE(英语语言限制)对于任何发表的病例报告,案例系列,和/或病例对照研究。各种安排的“骨坏死”与自由文本(下巴,颚骨,下颌骨,上颌骨,二磷酸盐,zoledronic酸,zoledronate,磷酸盐,alendronate,ibandronate,risedronate,骨髓炎,感染,组织学,微生物学,文化,分子,宏基因组,bioprofiling)输入到搜索引擎。标题和摘要然后扫描可能符合条件的研究。剩下的文章阅读完全确定包含地位。
2.2。数据提取和分析
数据是根据以下类别进入Microsoft Excel(简洁):(1)普遍:文章名称、病例数;(2)人口和历史:性别、年龄、牙科触发的历史,N-BP路线,和BRONJ阶段;(3)临床表现:骨暴露,疼痛、红斑、脓,和其他extraoral表现(淋巴结病、肿胀、窦道等);(4)治疗:抗生素路线/持续时间、手术类型;(5)结果:复苏状态,恢复时间;(6)相关并发症:化疗,类固醇,糖尿病,吸烟,和肿瘤疾病;(7)微观识别放线菌通过hematoxylin-eosin(圆))、克和/或定期acid-Schiff (PAS);(8)组织学描述:标本数,坏死骨,细菌殖民化,炎性浸润,骨质溶解,和不规则/贝壳形边界;(9)文化结果:增长,没有增长,孤立phylotype的名字。上面列出的每个编号的变量被定义为报道,nonreported,和,意思是,标准差,值,下四分位数,上四分位数、最小和最大。汇总统计数据进行分析。
3所示。结果
3.1。搜索和研究夹杂物
超过1000篇文章最初确定的PubMed / MEDLINE搜索。排除非英语文章后,动物研究、评论文章、175篇论文被认为是合格的,仔细阅读全文。文章没有组织学或微生物数据被排除在外,这导致55文章包括814名患者。合格的出版物的数量每年呈钟形分布峰值数量的报告在2009年(图1)。范围从26岁到89年男女比例为1:1.7 (264,445)。95年(18.0%)和516年(81.8%)有口服或肠外N-BP暴露,分别。之前报道的危险因素/协会与肿瘤疾病包括392名(81.8%),488年(81.6%)与最近的历史dentoalveolar过程中,245(63.7%)接受化疗,133(52.3%),类固醇,32例(30.8%)烟草使用者,与糖尿病(图38 (27.9%)2(一个))。疾病的严重程度(BRONJ阶段》)是记录在210例25.7% (I), 57.6% (II), 16.7% (III)。临床表现包括疼痛(82.7%,)、骨接触(70.9%,)、红斑(83.6%,)、脓(64.5%,101年),和其他extraoral表现(57.8%)(图2 (b))。
(一)
(b)
3.2。组织学和微生物学
593人(91.4%)至少有某种程度的组织数据(图3(一个))。坏死骨375个(85.1%)有样品以及炎性浸润和细菌殖民270年(81.6%)和172例(80.3%)病例,分别。19(69.8%)报告骨质溶解或“蛾吃”外观和另一个17(84.3%)描述不规则或“贝壳”边界。
(一)
(b)
(c)
显微鉴定放线菌发生在248年(68.8%)例(图3 (b))。166例获得文化只有96人(57.8%)报告增长(60.48%)或没有增长(39.6%)。
不包括放线菌,链球菌是最常见的生物从19(54.7%)报告病变(图3 (c))。其他殖民地种植(虽然更频繁)包括在内假丝酵母(4),葡萄球菌(3),克雷伯氏菌(3),Eikenella(3),嗜血杆菌(1),梭菌属(1)埃希氏杆菌属(1)混合口腔菌群(不是另有规定)在另一个43例报道。
3.3。治疗和预后
350(60.7%)的情况下接受了抗生素治疗(PO 83.0%,持续时间w,射程-24 - 1.5 w;4 16.9%,持续时间w,范围1 - 6 w)。几篇文章提到的抗生素管理,但不幸的是特异性的路线(191例;持续时间w - 24 w)。不幸的是,抗生素冲洗时经常报道很少是指定到一个特定的病人/队列,不能量化。240(66.8%)例保守治疗手术(即。,superficial debridement, removal of bony sequestrum) involving local anesthetic and another 90 (22.3%) were treated with more radical measures (i.e., deep debridement, resection, etc.) under general anesthetic.
完全恢复,部分复苏,并在108年没有恢复报告(73.5%)、85年(47.0%),67名(24.7%)患者,分别。积极成果据报道在另一个59号(53.4%)的患者。在所有情况下显示时间描述的复苏w(范围1-52 w)。
4所示。讨论
据我们所知,这是最大的和最完整的回顾性分析BRONJ在组织学/微生物水平。本文的目的是(1)教育前/当前诊断和治疗的临床实践,(2)总结组织学和文化的结果,和(3)该信息的上下文中BRONJ意识和研究的十年。这项工作是有限的罕见的组织学和微生物报告病例报告/ case系列,它们在历史上的很大一部分BRONJ文学。可能overreporting次要选择性偏差的结果不能排除。最后,大部分数据来源于文章不可能分配一个组织学样本/文化特定的病人。因此,在数据集没有进行直接比较。
4.1。一种多因素疾病
Favia等人与扫描激光显微镜观察骨暴露N-BPs显示最少的监测活动之后,新形成的沉积,厚骨,减少血管供应(13]。骨重塑出现惊人相似的马赛克模式标本佩吉特氏病(另一个患者人群倾向于发展骨髓炎)(14]。他们建议N-BP诱导改造的叶子蛀牙骨从骨髓分离导致坏死和后续从殖民细菌感染。目前报告绝大多数支持的存在感染与细菌殖民化与炎性浸润(81.6%和80.3%)的设置骨坏死(85.1%)。然而,这些发现并不排除并发殖民的可能性和/或感染,甚至促进N-BP重塑过程中可能出现的骨头。
4.2。放线菌、口腔菌群和生物膜
丝状,厌氧菌放线菌长期以来一直与坏死的骨头中发现BRONJ病变,但细菌的确切作用还不清楚15]。殖民据报道在不同频率从39.0%到高达100% (9,10]。在这个范围中,248(68.8%)的样品显示的微观证据放线菌殖民和/或感染。广泛观察到的文献中可能解释为(1)疾病的阶段,组织样本进行了分析,(2)标准的变化决定的放线菌(即。,H&E, PAS, Gram stains, and/or necessary presence of tissue reaction), and (3) the stage of disease in which a tissue sample was analyzed [16]。魏等人显示基于核糖体rna基因的测序更少放线菌殖民比报道与传统方法(12]。这种差异可能解释为缓解丝状放线菌是观察到的微观分析相对于其他口腔菌群导致较高定性报告与基于基因的技术与能力检测微生物大量的定性和定量。
虽然有趣,但知道的临床效用放线菌殖民丰富BRONJ病变迄今为止是有限的(17]。然而,卡普兰等人关于抗生素治疗的回顾性分析放线菌细菌负荷(殖民地的数量/表面积的组织)显示直接histomorphometric参数之间的相关性放线菌殖民地和临床过程18,19]。组织学标记的含义BRONJ与临床疾病的患者人群兴奋,甚至可能有实用BRONJ研究的其他领域。
Ganguli等人表明,羟磷灰石(HA)涂层与N-BP磷酸盐是60倍更容易受到细菌殖民化比HA (20.]。科斯等人推测它可能是北半球3(+)组磷酸盐作为一个空间因素促进锚定HA (21]。此外,他们建议离子性质甚至可能吸引细菌直接静电相互作用(提供一个机制来增加致病性)。因此,除了骨重塑,N-BPs可能促进增长并选择特定的微生物区系。在我们的报告中,不到十phylotypes上指定文化(绝大多数研究只是报告口腔菌群混合NOS)很难独自欣赏文化的多样性。文化无关bioprofiling技术强调大量微生物,更重要的是,表明BRONJ phylotype比在对照组明显不同(12]。
目前尚不清楚生物出现在文化或观察组织学(即使不同控制)相比,参与疾病的致病性或只是简单的礼物。最近的基础科学,以及临床经验表明,后者正日益成为不可能。Tsurushima等人经病理检查osteonecrotic病变从Wistar鼠(以前接触zoledronic酸)和观察到显著更大区域的坏死骨标本接种Aggregatibacter actinomycetemcomitans生理盐水相比控制(15]。这将表明,某些phylotypes主导在牙周疾病和BRONJ病变,至少,协同作用与N-BPs加剧骨骼重建和疾病进展。例如,一个丰富的高链球菌和其他耐酸细菌被认为是诱发因素骨头坏死(甚至可能提高增长的其他耐酸细菌)(12]。链球菌是最常见的phylotype生长在文化报道的54.7%。这一发现是一致的(在文化无关方法是什么12]。
链球菌并不是唯一的已知的致病性。Mawardi等人观察小鼠模型梭菌属(1文化从我们检查报告)可以直接导致BRONJ病变和伤口愈合延迟上皮(既解决政府广谱抗菌素政权)(22]。
最新数据表明,个人phylotypes,然而,可能不是那么重要相比,微生物区系作为一个整体如何相互作用。Sedghizadeh等人首次描述生物膜的微生物主要是细菌的各种物种(偶尔酵母)嵌入在BRONJ病变的细胞外基质(23]。此外,生物膜没有出现在控制骨组织。革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的生物膜包括需氧菌和厌氧菌和兼性厌氧菌(即。典型的口腔菌群)。不幸的是,没有使用常规病理技术描述生物膜。微生物群落之间的复杂交互的进一步描述在这个级别可能代表BRONJ感染病理生理学研究的下一阶段(24]。
在某些情况下,Sedghizadeh et al。描述coaggregation(即。,direct cell-to-cell recognition) of genetically distinct cell types [23]。特别感兴趣的,应该强调,观察coaggregation之间放线菌物种和球菌的形式。我们建议这个细胞间识别链球菌(最phylotype报道了文化和文化无关分析)是重要的。放线菌细胞间识别可能是另一种机制来解释为什么卡普兰等人能够关联histomorphometric参数(例如,放线菌细菌负荷与临床病程)[19]。例如,10年期回顾性分析可能是一个潜在的治疗为主链球菌感染(削弱酸性效应导致和加剧骨坏死)同时使用放线菌响应性等的标志。
此外,不太可能链球菌在这方面是独一无二的。众所周知,放射菌病感染,主要是一个幼童腹壁薄弱不足为奇,同一植物敏感抗生素将镜子对治疗的反应的趋势。这是符合青霉素主要抗生素(60%的病例)中使用卡普兰研究治疗感染。未来的研究应该评估的潜力放线菌作为一个可能很容易地识别和廉价的生物标志物对生物膜的存在(例如,放线菌殖民地的表面生物膜与细胞间接触,最近离开生物膜脉冲冲击后,等)和BRONJ疾病负担。
4.3。免疫功能低风险因素
二磷酸盐接触预防骨质破坏肿瘤患者的疾病仍然是最大的风险因素增加了2.7 - 4.2倍的可能性发展中BRONJ [25]。在我们的研究中,注射用磷酸盐发生在81.8%和口服18.0%尽管肿瘤疾病占81.8%病人的人口。恶性肿瘤常需要免疫抑制状态包括化疗(63.7%,接触)和/或类固醇(52.3%;)在临床过程。其他已知的免疫抑制状态与BRONJ包括吸烟(30.8%;)和糖尿病(27.9%;)[26]。说明了上述协会的累积效应的观察增长的微生物水平假丝酵母(通常只出现在口腔菌群在免疫抑制状态)在10%以上的文化。
4.4。BRONJ临床表现与急性感染
最常见的临床表现BRONJ在我们分析疼痛(82.7%)和红斑(83.6%),其次是骨接触(70.9%)、脓(64.5%),和其他extraoral表现如淋巴结病、肿胀,引流脓肿(57.8%)。因此,一些患者中最常见的临床表现,BRONJ也是典型的急性感染的迹象。微生物感染是一个诱发因素在慢性,未确诊的颅面疼痛,这些患者经常误诊与三叉神经痛或非典型面部疼痛(留下潜在的感染治疗)27]。文献表明,保守的方案(即。,nonsurgical treatment of infection with antimicrobials) have been effective at decreasing pain associated with BRONJ in the majority of the patient population [28]。
4.5。治疗和预后
治疗建议BRONJ病变取决于医生的临床疾病的阶段和专业知识。AAOMS指南建议那个阶段我(25.7%的数据)只需要抗菌冲洗。在第二阶段(57.6%的数据),青霉素是推荐经验覆盖,除非相关规定否则过敏或文化的结果。耐火材料情况下可能受益于报道相结合,长期保险,或静脉抗生素治疗。
最近报告自2009年指南更新显示,联合手术治疗(去除坏死骨)以及抗菌冲洗和经验全身性抗生素覆盖(治疗感染,可行的骨)完成有关在70 - 87%的患者治疗疾病的阶段I和II (29日]。类似的73.5%(主要是疾病的阶段II)显示广泛的治疗后完全恢复我们的报告结果通常报告后一个月内启动治疗。病人在第三阶段(16.7%的数据)可能会受益于外科清创术结合某种形式的抗生素治疗。深清创术、切除或其他主要的外科干预措施进行了90例(22.3%)。
5。结论
系统综述的组织学和微生物数据后,相关的感染病因在BRONJ病变不应该被忽略。作者建议获得),不是和革兰氏染色剂(通常是积极的放线菌殖民地)的需求(即组织反应。,inflammatory response or fibrosis) in the immediate vicinity to differentiate colonization versus infection when BRONJ biopsy tissue is obtained and/or reported. Refractory cases nonresponsive to antibiotics may benefit from an antifungal medication. Future research should examine the role of放线菌细菌负荷作为一个潜在的疾病负担,BRONJ生物标志物的临床过程,生物膜的存在。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。