文摘
使用静脉注射磷酸盐(磷酸盐或zoledronic酸)是管理的基石的多发性骨髓瘤(MM)相关的骨骼疾病。然而,骨坏死的下巴(ONJ)是一种罕见的,但有时难以管理,磷酸盐治疗的不利影响。所有MM患者的回顾性研究磷酸盐处理在我们的部门,从2003年到2013年,国家和发达ONJ。根据入选标准,38例进行了研究。所有这些患者都尽可能保守治疗根据美国口腔颌面外科医生协会的标准。患者管理与观察,口服抗菌漱口水和洗必泰,口服抗生素,疼痛控制与止痛剂,非手术死骨切除术有或没有抗生素,同时管理或大手术或没有抗生素。病变的治疗是取得23例(60%)患者保守治疗措施;治疗12个月的平均时间(95%置信区间CI: 4-21)。磷酸盐注入的数量影响愈合的时间:中位数时间为病人治疗< 16注入是7个月,对于那些> 16注入是14个月。我们得出这样的结论:一种主要非手术的方法似乎是一个成功的管理策略对bisphosphonate-related ONJ。
1。介绍
Bisphosphonate-related骨坏死的下巴(BRONJ)是一种无血管的下颚骨坏死,主要与静脉管理磷酸盐也用口服磷酸盐。静脉注射磷酸盐用于管理骨病、骨转移引起的多发性骨髓瘤和其他实体肿瘤,例如,乳腺癌,前列腺癌和肺癌1,2]。个基点的主要作用是抑制破骨细胞功能和随后的骨吸收,导致损失的预防骨密度和骨相关事件,如病理骨折和疼痛,造成的潜在疾病(3,4]。许多癌症患者从治疗中受益的结果个基点。然而bisphosphonate-related骨坏死的下巴(BRONJ)被描述为一个不利影响这些药物在不同恶性肿瘤(5- - - - - -8),与负面影响病人的生活质量(9]。
骨坏死是临床的诊断,根据建议标准(10)需要的存在暴露出颚骨面积超过八周,患者在当前或以前二磷酸盐治疗,无放射治疗史的头部和/或颈部区域。
BRONJ范围的发生率大大由于各种因素,如类型的二磷酸盐,类型的癌症,政府,曝光时间,和注入的数量11- - - - - -14]。的风险发展中BRONJ多发性骨髓瘤患者接受静脉注射zoledronic酸或磷酸盐是相对较高的。先前的研究从我们的团队以及其他组已经确定了拔牙或慢性创伤引起的口腔黏膜的假牙不合身,口腔卫生不良,管理,每年数量和持续时间次唑来膦酸的主要触发因素ONJ的发展(12,15- - - - - -18]。然而,自发发展BRONJ也是可能的,据报道12,17]。
几种方法评估治疗的患者BRONJ和许多提出了管理策略。然而,似乎采取的预防措施是最有效的方式面对BRONJ。在我们的研究报告的结果我们一系列的MM患者ONJ并讨论管理问题。
2。材料和方法
一个回顾性研究多发性骨髓瘤患者被诊断出患有BRONJ从2003年7月到2013年9月,治疗的临床疗法(希腊雅典)。所有患者报告的症状和/或信号兼容发展的概率骨坏死的前瞻性评估。BRONJ由专门的颌面外科医生诊断(IM)按照下列标准:病人,没有头部和/或颈部放射治疗的历史,目前或以前接受磷酸盐和暴露出上颌骨骨和/或下颌骨超过八周。相关联的所有例denosumab坏死被排除在外,以及整个治疗的情况并不是由同一组,以避免数据还没有得到确认。
从105年的下颚骨坏死患者开出抗再吸收剂的治疗任何理由(固体肿瘤转移、多发性骨髓瘤等),三十八患者选择根据上述标准,也就是说,多发性骨髓瘤患者下颌骨坏死,造成静脉二磷酸盐治疗,治疗的时间在我们的诊所诊断的疾病。活组织检查是执行,如果排除myelomatous参与是必要的。所有物种手术切除(死骨清创术)也被评估。
骨坏死的阶段的确定是根据定义和分段系统发布的美国口腔颌面外科医生协会(AAOMS)意见书更新如下:阶段0,没有坏死骨的临床证据,但非特异性临床表现和症状;第一阶段,暴露和坏死的骨头在患者无症状感染没有证据;第二阶段,暴露和坏死骨感染就是明证的疼痛和红斑的区域暴露的骨头有或没有脓性排水;第三阶段,暴露和坏死骨疼痛,患者感染,和一个或多个以下:暴露和坏死骨扩展超出了牙槽骨的地区(即。,inferior border and ramus in the mandible, maxillary sinus, and zygoma in the maxilla) resulting in pathologic fracture, extra-oral fistula, oral-antral/oral-nasal communication, or osteolysis extending to the inferior border of the mandible or sinus floor.
标准化和全面的历史从每个病人在获得最初的咨询。数据抽象,使用标准化模板,收集患者信息,病史和牙科的历史,包括最近的拔牙。信息关于骨髓瘤治疗,例如,输液,BP曝光时间,时间治疗,死亡时间,也是评估。所有患者接受了全面的临床评价和全景和/或intraoral根尖周的射线照片,当一个com电子束CT扫描在某些情况下进行。根据一般管理提供了指导方针旨在减少症状和/或实现分辨率的病变。
协议我们自2003年以来遵循所有病人诊断为BRONJ数据的基础上建立了参考书目和随之而来的颌面外科医生的观察和个人经验(IM)。根据我们的协议二磷酸盐治疗在患者中断BRONJ在诊断时根据指南(14]。最初的管理在所有的情况下尽可能的保守。不管舞台,洗必泰冲洗是规定对于大多数患者和移动骨头的碎片管理非手术死骨切除术(简单删除移动骨头碎片),通常不需要局部麻醉。BRONJ患者和没有炎症的迹象,避免手术牙科治疗(拔牙、植入治疗,口腔外科过程),改善口腔卫生,使用口服防腐剂口腔冲洗(每月0.12%洗必泰3周,其他防腐剂为每月1周)被推荐。人工假牙患者建议删除它们,为了减少假牙的接触暴露的骨头和避免进一步损伤的粘膜。当炎症存在,抗菌化疗,通常为2周灭滴灵500毫克,一天两次或aminopenicillins结合甲硝哒唑在更严重的情况下15天。替代选择患者过敏aminopenicillin为10天,莫西沙星抗生素后效应使得这个等于15天治疗。根据文献,在患者中使用克林霉素BRONJ不是表示2005年之后12]。当骨头纺锤波在场,只有小清创术程序尝试,为了减少相邻软组织创伤。观察和/或小清创术程序也尝试,死骨的自发凋亡。当射线观察死骨片的外观,小手术局部麻醉下死骨切除术和抗生素治疗是未遂。病人在第三阶段或主要显示复发的患者接受手术治疗,也就是说,边缘骨切除术在全身麻醉下,抗生素治疗。
缺乏暴露坏死的骨头,没有任何的软组织发炎的迹象,完整的粘膜愈合,没有主观抱怨疼痛和/或麻木3个多月被视为完成治疗标准。
3所示。结果
共三十八多发性骨髓瘤患者被诊断出患有BRONJ, 25个男性(66%)和13个女性(34%)。病人的年龄时BRONJ诊断从29到83年不等,平均年龄为66年。26例下颌骨发达BRONJ 11上颌骨,和一个病人在下颌骨和上颌骨。33例患者(87%)治疗与zoledronic酸(Zometa;诺华制药公司,东汉诺威,新泽西,美国)4毫克每4周注入超过15分钟,1磷酸盐患者(Aredia;诺华制药公司,东汉诺威,新泽西,美国),90毫克注入每4周,4例(11%)接受zoledronic酸和磷酸盐。意味着英国石油注入数量25.5 (6 - 83)。BRONJ发展的触发因素是口腔外科,如拔牙在22例,慢性粘膜损伤5例人工假牙的牙周和/或根尖周的炎症4例。7例自发发展,在舌骨脊(表6个1)。
活组织检查和组织学评估的死骨进行在29例,证实了并发症。3例(8%)诊断为阶段0,8例患者(21%)与第一阶段,与第二阶段17例(45%),10例(26%)与第三阶段ONJ(表2)。
三只与观察患者治疗,口腔冲洗0.12%洗必泰3周/月,其他防腐剂每月1周,为了避免口腔菌群的失调,和病变的切除骨边缘。一个显示完整的治疗,一个保持稳定,没有任何炎症或痛苦,直到死亡的迹象,和一个病人发达ONJ的高级阶段(阶段2),使用抗生素治疗。十个病人接受每月0.12%洗必泰3周,其他防腐剂每月1周,和抗生素,每当出现炎症。八个病人保持稳定的平均随访24个月(3-48),一个是完全愈合后8个月,5个月后的后续治疗和一个病人发达ONJ的高级阶段,安排手术,每当他的健康状况允许。七个病人自发凋亡的死骨,他们都显示完整的愈合。后续是27个月(8-40)确认后愈合。没有观察到任何复发的病人,直到last-follow直到死亡。保守的死骨切除术后被试图同时下12个月的抗生素治疗16例。11例显示完整的愈合;一个案例中还没有完全愈合的时候过去跟进,一个病人在治疗后随访期间死亡,和三个案例进行了第二个小手术之前实现完整的愈合。 Major surgical intervention was attempted in 2 patients with stage 3 BRONJ. Complete healing was observed in both cases, although one patient underwent a second surgery after a period of 5 months, in order to reverse the failure of the first surgery. The other patient underwent two surgeries in different locations each time—one in the maxilla and one in the mandible, since he had developed ONJ bilateral in the maxilla and the mandible. Mean follow-up after healing in both cases was more than 6 months (Table3)。
在病人治疗声明(63%),切除骨边缘,死骨的自发凋亡,或死骨切除术,治疗12个月的平均时间(95% CI 4-21)。一个统计上的显著差异()被发现组间越来越小于16注入的磷酸盐,当平均时间为那些愈合16注入是7个月,平均时间为那些愈合16注入是14个月(;图1)。
4所示。讨论
BRONJ还待定的发病率。根据许多研究多发性骨髓瘤患者,乳腺癌,前列腺癌,接受静脉注射amino-BP治疗,发生骨坏死估计约4 - 11% (7,13,18]。在我们的研究中只包括多发性骨髓瘤患者,ONJ的发病率几乎是6%。发展的概率BRONJ范围由于各种风险因素。注入的数量和频率,但主要是英国石油公司的累积剂量,同BRONJ[的风险紧密相关12,19]。侵入性牙科手术,拔牙,植入治疗,口腔外科,以及粘膜创伤,可怜的合适的假牙已报告最重要的触发因素发展这种并发症。然而,自发发展BRONJ发生在大约20%的患者发展BRONJ [20.,21]。的确,在我们的研究中57.9%的患者骨坏死接受拔牙,13.2%慢性粘膜创伤通过人工假牙,10.5%的ONJ患者发达ONJ由于牙周和/或根尖周的炎症,在18岁,4%的病人发生自发,符合最新的评论。注入的平均数是25.5和英国石油公司接触的平均时间是36.5个月。在目前的研究中,病变发生更频繁地在下颌骨上颌骨(67%和33%)。这个比例也证实了几项研究[22- - - - - -24]。
BRONJ的管理是一个很难达到的目标仍然是有争议的,因为标准协议尚未建立共识。根据AAOMS的指导方针,治疗策略BRONJ强调主要是疼痛和炎症的消除和减少暴露的坏死骨,其次他们强调完整的损伤愈合。提出了几种方法,可以分为非手术和保守的(25- - - - - -27)和手术方法(28,29日]。
非手术治疗包括杀菌口腔冲洗、抗菌化疗,炎症发生时,非手术死骨切除术和/或清创术。大多数研究的结果(24- - - - - -27似乎是令人满意的。根据的一个最大Lerman patients-retrospective方面研究et al ., 71 - 80%的情况下,保守治疗改善或保持无症状和稳定25]。在我们的研究中63%的患者保守治疗措施(切除骨边缘,死骨的自发凋亡,或小手术治疗)实现完整的愈合,另外23.7%的保持无症状且稳定,而在5.2%的病人主要手术进行解释,因为保守治疗的失败。Van den Wyngaert等人表明,有几个因素,如ONJ阶段,病人的健康状况,曝光时间BP,类型的英国石油(BP)疗法,使用化疗ONJ之前,应该考虑为了继续ONJ的特效治疗方法,虽然似乎严格保守治疗并发症可导致较低阶段的治疗在大约一半的情况下(26]。同意上面的莫雷蒂等人的研究结果证实了管理疼痛微创治疗在超过60%的情况下,在所有的病人sequestrectomy-spontaneously或轻轻surgeon-achieved完成治疗引起的27]。本研究第一阶段患者的87.5%,59%的第二阶段,第三阶段的50%患者痊愈。
另一方面,激进ONJ的手术治疗,包括广泛的死骨切除术和有限的或广泛的骨切除,在几项研究显示,疗愈的BRONJ [29日- - - - - -33]。王尔德等人的研究结果显示,88%的患者,手术治疗,达到ONJ完全痊愈。然而,统计第三阶段ONJ的高失败率,大约36%,可能开始怀疑手术的效率,而适当的手术规划和高度的经验的决心切除利润率显然是作者指出。Stockmann et al ., 80名患者的研究,报告的成功率约为89%,术后14个月内下降到84% (31日]。库赫等人的审查的结果表明,当比较BRONJ的保守和手术治疗的结果,似乎没有区别的成功治疗(例如,60.5%和60.4%),尽管它看起来保守治疗后完全治愈BRONJ只是成功地低阶段的并发症32]。我们也得出结论(),英国石油公司注入的数量与平均愈合时间。病人小于16注入实现治疗在一半的时间,而病人超过16注入(7和14个月)。
其他治疗方法,如医用臭氧(34[]和ND: YAG激光刺激35,36)给ONJ患者管理的令人鼓舞的结果,但这些方法的经验是有限的。
在目前的研究中,主要的外科干预决定只在高水平的ONJ或在失败的情况下保守的措施。两个病人大手术取得了完整的治疗。由于磷酸盐治疗停药,很多情况下(7)的自发凋亡死骨已被观察到。死骨形成的平均时间是10.2个月,小手术干预的平均时间是15.6个月(15例)。它可能是一个合理的认为在这段时间骨头坏死地区营业额开始工作。当IV磷酸盐可以停止治疗,它是合理的保守治疗病人,直到死骨形成似乎开始的时间。因此,同意AAOMS指南,我们相信患者已经疲惫不堪的的成本效益ONJ的恶性倾向更为保守的治疗策略和满意的结果和手术干预应该执行只有在上述情况下失败的策略。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。