趋化因子和细胞因子的唾液生物标志物早期诊断口腔癌

文摘

趋化因子已被证明是重要的炎症和致癌作用和唾液中能够被测量和相对强劲的方法包括酶联免疫吸附测定(ELISA)。因此被假定口腔癌患者和口服潜在恶性病变中特定的趋化因子水平升高的口服液体,这可能是用作标记的恶性疾病的早期发现和发展为恶性肿瘤。唾液生物标志物的概念可以很容易地测量和显示疾病临床实践具有深远的影响和可能会打开新的战略诊断、预后和潜在治疗口腔鳞状细胞癌(OSCC)。本文着重于我们理解细胞因子和趋化因子和潜在的作用,他们可能在临床实践中。

1。介绍

口腔癌是第十一个全球最常见的癌症1]。口腔癌在澳大利亚约占2 - 3%所有癌症和大约1%的癌症死亡,与越来越发病率在过去的几十年中2]。最常见的口腔癌症是口腔鳞状细胞癌(OSCC),占90%的口腔癌(3),如果早期诊断的五年存活率约85% (4]。然而,口腔癌的早期阶段通常是无症状的。口腔癌是高死亡率,因为大多数患者寻求治疗只有当他们经历晚期症状(疼痛,持续的溃疡,不明原因的出血,或口服或颈部质量),在这阶段疾病是先进和存活率降低低15 - 50%。口腔癌的早期检测是因此派拉蒙对于提高生存率和患者预后的疾病。

目前诊断技术重点检测恶性和潜在的口腔癌变前的病变。早期病变可能存在unhealing病变,粘膜颜色变化,疼痛、压痛或麻木,凸起,或粗糙、增厚,陈年的,或侵蚀地区(5]。通常,癌变前的和恶性病变开始作为一个微妙的红色或白色补丁(erythroplakia或黏膜白斑病),最终形成溃疡,发展到一个外生型的质量(6]。定期全面的口腔检查表单的支柱口腔癌筛查和患者尤其重要的习惯和风险因素如吸烟、过度饮酒,和人类乳头状瘤病毒感染7]。

标准的视觉和触觉检查的优点是,它是简单的执行,不需要添加设备。然而,细微的病变可能通过未被发现,很难做一个视觉区分良性,癌变前的,恶性病变。辅助技术近年来已经发展为了便于使这种区别,提高口语考试的有效性。技术,如活体染色(甲苯胺蓝)和可视化代课(VELscope和ViziLite)突出异常黏膜通过定位组织进行快速的细胞分裂和区域的高代谢营业额(8]。另一个辅助技术采用transepithelial抽样口腔黏膜的细胞学的分析(OralCDx刷测试系统)。虽然有前途,这些新兴技术尚未重现的敏感性和特异性检测通过组织活检和组织病理学检查,这仍然是口腔癌症诊断的金标准(8]。

研究的一个新焦点是使用唾液诊断OSCC的早期检测,具有非侵入性、无毒的优点。蛋白质,信使rna、酶和化学物质提取唾液被发现在OSCC之间足够不同的水平和控制样品被认为是潜在的生物标记物(9]。这些生物标记物可能是重要的生理或病理状态指标和提供信息的检测早期和微分标记疾病。唾液生物标志物提供了一个简单、廉价、安全、疾病检测和非侵入性的方法(10]。有可能作为一种广泛使用的筛选工具,它不依赖于病变的定位诊断(11]。这个优势其他检测方法使唾液生物标志物筛选潜在识别患者恶性和潜在的恶性病变。

最近的研究评估了生物标志物的变化在口腔癌患者。使用生物标记数组从口腔冲洗40 HNSCC患者和39控制评估ELISA检测,它已被证明可以区分HNSCC病例和控制,特别是当病人人口也被认为是(12]。等离子体水平的进一步广泛分析48蛋白质(12 10 26细胞因子,趋化因子,生长因子)在111年治疗OSCC患者中,112名健康个体,和107个人潜在的恶性口腔粘膜病变显示,12个蛋白质的水平明显在OSCC患者血清特异表达13]。此外,最近的一个广泛的研究已经证实唾液生物标记的发展。本研究评估一个假定的小组在395例OSCC标记独立验证的5个队列中,发现他们是独立验证,可再生的,和健壮的一个参考实验室14]。因此,这样的研究显示特定管制蛋白质预测的潜在生物标志物在口腔癌。本文将讨论潜在的细胞因子和趋化因子的唾液生物标志物早期诊断口腔鳞状细胞癌。

2。细胞因子

细胞因子是一组小,主要分泌蛋白质影响细胞行为的多样化的多种方式。细胞因子的绑定到特定细胞膜细胞因子受体可以引发细胞内的一系列活动,如生长、分化、或死亡(15]。大多数细胞因子有多效性的影响;然而,一些通常被认为是作为促炎,如移行细胞(IFN -γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF -α)和interleukin-1beta (il - 1β)[16- - - - - -19),而其他人则与抗炎作用有关,如改变增长factor-beta-1 (TGF -β1)(20.]。

在过去的5年,相当大的努力一直在进行分析唾液蛋白质组。大量nonredundant唾液中的蛋白质被认可,有一个研究[21)报告超过1400,另一个(22)近2000,反映出唾液生物的多样性,可能识别和潜在的援助在一系列疾病的管理23]。

特别感兴趣的是使用唾液细胞因子水平作为标记的细胞增殖和口腔癌24]。研究最多的细胞因子包括表皮生长因子(EGF)、interleukins-6 8,血管内皮生长因子(VEGF)、interleukins-4和-10年,肿瘤坏死因子(TNF)和内皮素(24,25]。

几项研究已经评估了白细胞介素- 6 (il - 6),一个多功能的细胞因子,参与炎症和免疫反应,可以促进肿瘤细胞的生长以及增加转移率和免疫状态的改变26- - - - - -32]。有趣的是,il - 6似乎有不同的影响在不同的细胞群,刺激一些细胞类型而抑制其他银行(30.]。il - 6可促进肿瘤细胞增殖在一些肿瘤细胞系,包括人类颈癌介导恶病质(33]。相比之下,另一项研究表明,il - 6的表达及其受体可以抑制细胞增殖,与良好的预测乳腺癌患者(34]。il - 6也有显而易见的直接影响癌细胞通过p53肿瘤抑制基因的失活在人类多发性骨髓瘤细胞株内6/1。IL-6R超表达与更大的肿瘤和更高级的组织学分级有关(35]。无论il - 6的角色,有越来越多的证据支持更高水平的il - 6在口腔癌患者的唾液,以及口头潜在恶性病变,比正常对照组(36]。在最近的一次试验连续29为口腔癌患者接受治疗,结果表明:患者唾液il - 6的浓度远高于控制,这个浓度增加治疗期间回到基线水平放电(36]。

然而其他研究已经评估了一组促炎细胞因子作为恶性肿瘤的标记(27,37]。最近的一项研究评估il - 1的水平α、il - 6、引发、VEGF -α和肿瘤坏死因子-α在唾液,测量使用定量ELISA是一组18例舌鳞状细胞癌(38]。这些唾液生物标记被证明是增加口腔癌患者;显著增加患者的子群内寄生的舌癌和引发的水平;尤其是被证明与不良预后有关;,有趣的是还发现高控制那些每天吸烟和饮酒(38]。

然而,应该指出的是,il - 6水平升高,引发其他的研究中也发现了唾液的牙周炎患者(39,40]。本研究的主要限制是相对比较小的样本大小();然而,尽管引发牙周炎患者被发现高于健康对照组,这是发现在OSCC患者[水平显著更大41]。然而,如果这是真的,这应该可以区分一个炎症过程和肿瘤过程的il - 6和引发。Arellano-Garcia等人2008年的研究有多个重要的创新方面,包括这一事实表明,基于多路珠分析和ELISA一样有效量化的分析在唾液的蛋白质,引发和IL-1beta表达水平明显高于在OSCC患者(41]。虽然只有20个癌症患者,20年龄和性别匹配控制,不过这项研究清楚地显示潜在的选民唾液作为口腔癌症生物标记。

进一步研究评估唾液的TNF -水平α,il - 1α、il - 6和引发一群九OSCC患者与健康对照组(42]试图评估的相对影响牙周炎症通过使用修改后的牙龈指数与病人和控制样品(42]。研究发现,il - 6在统计学上显著高于在OSCC患者。有趣的是,一些患者无齿的,因此他们和他们匹配控制将有助于区分的作用相对唾牙周炎症趋化因子水平,事实上加剧了小样本大小OSCC患者(9)42]。

到目前为止,许多研究结果表明,唾液细胞因子水平很可能提供有用的信息存在的疾病,上皮细胞行为,当地的炎症反应和致癌作用。然而,需要更大的样本大小的研究探讨唾液细胞因子及其作用PML的诊断和OSCC同时能够处理明显的炎症和当地的混杂因子特别是牙周疾病。进一步研究的潜在的面板唾液细胞因子作为口腔癌筛查工具显然是持续的,热切期待的结果,因为这可能会产生深远影响口腔癌的早期检测,因此发病率和死亡率(11]。进行这样的研究的复杂性,这需要大量的口腔癌患者,患者潜在的恶性粘膜病,和充分的卫生控制以及non-neoplastic粘膜疾病患者。全面研究,深入分析这些唾液的多样性生物标记出现在健康和疾病,同时艰巨的和必要的。

3所示。趋化因子

的结构相关的细胞因子,趋化因子是总科分享的能力沿着浓度梯度(chemotactically吸引他们的靶细胞43]。正是通过这种能力,这些分子扮演不可或缺的角色在病原体的免疫细胞迁移到领域的挑战。趋化因子也协调具体的运动细胞参与炎症反应,随后导致细胞间的相互作用越来越多的免疫反应的关键(43]。

趋化因子是蛋白质,小重量从6到14 KDa。现在有超过50确定趋化因子和趋化因子受体(2044]。趋化因子和趋化因子受体可分为4主要结构家庭,依赖于n端附近的半胱氨酸残基的位置。这些家庭是CC,科学家,C,和CX3C, X表示数量之间的氨基酸半胱氨酸残基(45,46]。

趋化因子的分泌反应信号如促炎细胞因子如白介素(IL) 1、肿瘤坏死因子(TNF)和interferon-c (IFN-c),因此他们发挥重要作用有选择性地招聘单核细胞,中性粒细胞和淋巴细胞(47]。

一旦诱导,表达的趋化因子受体细胞的定向迁移发生在化学配位体梯度称为趋化因子梯度。这允许细胞走向高当地的趋化因子浓度(48]。趋化因子诱导趋化作用通过G-protein-coupled受体的激活(GPCRs),随后包括粘附分子和粘多糖(笑话)49]。趋化因子结合到特定的细胞表面的跨膜受体加上heterotrimeric G蛋白的激活导致激活细胞内的信号级联,促使迁移对趋化因子来源(趋化性)50]。这种交互导致多个信号转导通路被激活。与趋化因子系统相关的一个特点是它的冗余。它已经表明,一个配体可以绑定多个受体,进而趋化因子受体可以绑定多个配体(51]。此外,许多炎症趋化因子广泛的靶细胞选择性,与一定的表演细胞的先天和适应性免疫(51]。

趋化因子的作用可以分为两个主要家庭:那些诱导炎症刺激后,炎症趋化因子,和那些在组织结构上产生,归航趋化因子(52]。除了他们的角色在免疫系统中,趋化因子和趋化因子受体也参与许多疾病的病理,如感染(如hiv - 1 /艾滋病),自身免疫性疾病(如牛皮癣、风湿性关节炎和多发性硬化),肺部疾病(哮喘和慢性阻塞性肺病)、移植排斥、癌症和心血管疾病(53]。此外,似乎会有明显的重叠趋化因子的一些炎症趋化因子产生持续出现在身体的一些部位(54)和一些趋化因子为归航趋化因子可以调节炎性刺激(55]。例如,LARC / MIP-3α在稳态贩卖白细胞中所起的作用,以及作为炎症趋化因子在宿主防御(56]。

虽然趋化因子水平的检测酶联免疫吸附试验(ELISA)已成为一个敏感的和特定的方法来确定趋化因子在病人的液体,这是不能完全代表实际的炎症状况在活的有机体内。事实上,许多趋化因子被蛋白水解乳沟转译后的修改,可以呈现一个受体激动剂更积极的或不活跃,甚至主动趋化因子转换成完整的分子的受体拮抗剂(57]。

然而,使用ELISA,最近的一项研究评估口腔癌患者的唾液的存在炎症趋化因子(CXCL8 CXCL10, CCL2),自我平衡的趋化因子(CXCL4、CCL14 CCL18) (58]。此外,没有牙周炎患者被用作控制和发现等癌产生改变的趋化因子成分口服液体CXCL8显著增加,CXCL10,和之前CCL14疗法,治疗后发现没有复制(58]。然而,ELISA检测的水平很低,很可能更精炼的方法不仅可以显示完整的趋化因子,还有那些修改转译后的(58]。这些作者得出结论,可以预期,具体截趋化因子,以及蛋白酶参与这个截断,将与特定疾病状态。这些作者假定蛋白质组学分析生物体液将进一步我们对特定疾病的发病机理的理解,并提供解决方案为新的诊断和治疗方法58]。由于趋化因子在疾病可以偶尔参与过度招聘炎症细胞,预防这个招聘是一种有效的抗炎的策略。此外,趋化因子受体细胞密切参与招聘,连同CD4,已被证明是一个重要的辅助因子使hiv - 1病毒感染细胞(59]。因此,在对免疫系统产生深远影响的疾病,如感染艾滋病毒,有各种各样的潜在的干预,可以提供抗炎和抗艾滋病病毒传染性疗法,包括预防receptor-ligand交互,预防chemokine-glycosaminoglycan交互,干扰的信号通路诱导受体激活后,和修改贩卖受体通路(59]。

然而,这些假设潜在的干预需要相当大的进一步研究作为趋化因子的表达明显的冗余,和体内平衡和炎症趋化因子通路之间的重叠,使得他们困难的疾病的诊断和治疗的目标。此外,它已经表明,炎症反应的增强是由于协同活动的趋化因子白细胞游走(60]。因此,堵塞一个趋化因子表达下调可能其他的免疫反应,因为在其协同抑制作用与其它趋化因子(60]。因此,有必要完善我们的能力来评估趋化因子在疾病状态的存在,的存在和特异性趋化因子受体,和功能活跃的特异性趋化因子在特定疾病状态,之前能够定义选择性和具体的治疗目标。

显著改变我们对趋化因子的作用在OSCC的理解在一个相当短的时间内发生。相对较早的一项研究评估的存在一个特定的趋化因子CXCL12和其特定的受体(CXCR4),显示在口腔癌受体更普遍,转移,表明这个趋化因子/受体可能是肿瘤生长的重要调节,瀑特异性淋巴传播(61年]。进一步的深入研究的85例口腔SCCC利用免疫组织化学、rt - pcr、免疫印迹和评估不同的趋化因子的表达,CCR7及其配体CCL21, 85年口腔鳞状细胞癌患者(10]。结果表明,CCR7表达与淋巴结转移呈正相关,肿瘤大小、临床分期,这些作者认为这个趋化因子及其受体之间的相互作用诱导的淋巴传播可能是重要的。

趋化因子和趋化因子受体的机制参与口腔致癌作用已被广泛研究[19,62年- - - - - -64年]。CCL5(以前称为RANTES-Regulated在激活正常T细胞表达和分泌)被证明能起到至关重要的作用在人类癌症细胞系的迁移和转移,进一步表明CCL5 / CCR5轴增强口腔癌细胞的迁移,可能通过MMP-9 [65年]。253口腔癌患者的广泛调查,与347年控制,突变的存在(单核苷酸多态性)在特定的趋化因子配体和受体的基因(CCL5和CCR5)透露了一个有趣的二分法存在的突变增加患口腔癌,同时提高口腔癌的潜力与特定的趋化因子从转移文件很有可能加强保护66年]。为了整顿CC趋化因子受体特异表达(CCR5) /配体,最近的一项研究使用干扰素-α2 b (IFN -α2 b),已知上调CCR5表达(67年),在一个小群12口腔癌患者。这些调查显示,增强T-cell-mediated干扰素-肿瘤细胞死亡α2 b治疗和他们假定这个免疫疗法治疗可能与标准化疗相结合更好的临床结果(67年]。

SDF-1 / CXCR4(基质细胞衍生因子1 /趋化因子受体(C-X-C主题)4)途径已建议在肿瘤的转移性传播中发挥作用与肿瘤细胞迁移对SDF-1轴承趋化因子受体CXCR4。突变基因的一个特定的趋化因子受体(CXCR4)已经被指出有更高级的可能性增加口腔癌(第三和第四阶段的2.66倍)68年]。的研究与头颈部鳞状细胞癌71例,评估组织表达水平SDF-1和趋化因子受体CXCR4发现患者低SDF-1穷metastasis-free生存(),无病生存期()和总体生存率()[69年]。免疫组织化学最近的一项研究证实,这种关系表现出显著CXCL12和趋化因子受体CXCR4之间的关系被发现在潜在恶性病变和口腔癌70年]。一个在体外最近的实验表明,与合成生物学方法,信号的选择性抑制趋化因子受体CXCR4阻止肿瘤细胞的转移性传播(71年]。

以前,调查基于已知的趋化因子配体之间的协会CXCL13和口腔癌预后发现趋化因子配体/受体CXCL13轴/ CXCR5不仅是重要的癌症骨浸润和转移,但也可能是一个潜在的治疗目标,防止OSCC骨/骨质溶解[入侵72年]。

4所示。结论

目前的研究已经确定了管制在OSCC细胞因子以及口腔潜在恶性病变,健壮和可再生的方法对唾液,这些细胞因子的评估和快速唾液测试作为一个指示器的可能性的疾病和恶性肿瘤的风险。持续发展的方法将产生深远的影响口腔癌筛查和口腔癌的早期诊断,可能导致早期治疗和高水平的下降与OSCC相关发病率和死亡率。此外,有迹象表明,它可能会利用我们增强对趋化因子与疾病进展相关的理解,转移和骨入侵开发新方法治疗口腔癌。

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