小分子核糖核酸在头部和颈部癌症

文摘

小分子核糖核酸(大鹏)是小非编码单链rna,长约19-25核苷酸。他们已经被证明能够改变mRNA表达;因此一些致癌或肿瘤抑制的性质和受细胞和表观遗传因素。许多癌症的分子致病通路大鹏展翅的发现以来已经被修改。头颈部鳞状细胞癌(HNSCC),第六世界上最常见的癌症,最近与人类乳头状瘤病毒(HPV)的感染。米尔表达谱中改变从异生癌,一些变化是特定于潜在的风险因素。这种差异尤为重要在患有乳腺癌HNSCC主持人大鹏在哪里调制的病毒,创建一个不同的剖面HPV-negative HNSCC。唾液,作为一个容易收集近端biofluid包含许多大鹏展翅,提供了一个有吸引力的无创性检测HNSCC和判断预后的诊断工具。此外,大鹏可能发挥作用在分析残余肿瘤外科利润率的扩展和发展的小说miR-based治疗目标和代理。

1。介绍

头部和颈部癌症(HNC)是第六届世界上最常见的癌症1aerodigestive呼吸道),指的是癌症,包括唇、口腔、鼻腔、鼻旁窦、咽、喉、口咽、喉咽,唾液腺,局部淋巴结(2]。90%的HNCs是鳞状细胞癌(HNSCCs),源自于这些地区的粘膜衬里(2]。80 - 90%的这些相关长期使用酒精和烟草,尽管30 - 50%已经与人类乳头状瘤病毒(HPV) (3),16型是最常见的类型中发现HNSCC [2]。其发病率有显著的地理变异,东南亚,太平洋地区,拉丁美洲,和中欧和东欧的部分地区呈现发病率高于其他地区;例如,在印度HNSCC是最常见的癌症类型,占所有恶性肿瘤的40%4,5]。吸烟与头颈部鳞状细胞癌相关的5年生存率仍然是30 - 50%,与幸存者经历贫穷的生活质量(3]。此外,HNSCC通常不是在疾病的早期阶段发现,他们可能不会显示临床症状(3,6]。因此与恶性病变的早期发现和诊断方法潜在的(7- - - - - -9小说)、预防措施和治疗方法是帮助提高治疗效果和患者的生活质量。

大鹏很小,单链RNA分子第一次被发现是在1993年,线虫幼虫发育的影响秀丽隐杆线虫通过调节翻译通过反义RNA-RNA互动(6,10,11]。2013年6月,1600年miRBAse数据库记录智人大鹏(12]。尽管非编码,他们被认为影响许多人类基因组蛋白质编码的基因的表达(3]。大鹏与信使核糖核酸的翻译和退化,影响器官发育、细胞分化、增殖、凋亡和应激反应(10,13- - - - - -15]。多个大鹏可以针对一个信使rna,而米尔可以影响许多基因的mRNA转录(3调制),暗示他们在肿瘤发展的细胞水平的特定致癌基因或肿瘤抑制基因(10,16]。

大鹏转录的RNA聚合酶II (RNA聚合酶II),主要生产大鹏(pri-miRs)转换为前体大鹏(pre-miRs) Drosha(一种核糖核酸酶III核酸内切酶)和迪格奥尔格综合征临界区基因8 (DGCR8) [10,17]。pre-miRs(70 - 100元长)被运送到了细胞质和5间的加工帽子(一种核糖核酸酶III酶)和TRBP(帽子伙伴)形成双链RNA (ds),大约22元长(10,17]。这个dsRNA由成熟的米尔和互补链(米尔*)(10]。大鹏*通常退化但也可能功能(10]。成熟的大鹏可以调节蛋白质编码mrna的翻译碱基配对部分互补的区域(10]。它识别特定序列,使用Argonaute 2 (Ago2) TRBP, RNA-inducing沉默复杂(RISC;multiprotein复杂负责特定站点目标mRNA的劈理),它会降低信使rna抑制它的翻译(10,17]。大鹏还发现了干扰RNA RISC-independent方式绑定函数(诱饵活动)(10,16,18]。

米尔表达在转录和转录后的调控水平,由细胞因素(包括原癌基因(致癌蛋白诱导oncomir表达式),p53(肿瘤抑制蛋白诱导肿瘤抑制大鹏)和E2F)或缺陷在米尔生源论机械(Drosha DGCR8, 5间,小礼帽,TRBP,和Ago2) (16,19]。米尔表达式在癌症的变化可能是由于改变激活基因转录监管机构的发起人(16,20.(例如,HIF-1α(21)和PKCα(22]),表观遗传调控改变DNA甲基化和组蛋白脱乙酰酶抑制导致降低或失去了表达(16,23),单核苷酸多态性(snp)在米尔pri - pre-miRs以及生物转化途径的基因(24- - - - - -26],损失或获得染色体材料自米尔编码基因通常位于脆弱地区与口腔鳞状细胞癌(OSCC) [16,27- - - - - -29日),或撤销对米尔生物起源的关键基因30.]。

尽管潜在的恶性口腔病变OSCC的转化率(31.4%)(31日),临床和组织学特征作为预测的潜力有限的转换和不帮助早期诊断HNSCC [32]。已经表明,多达50%的HNSCCs可能出现明显临床正常粘膜,从而构成一个固有的诊断挑战[33]。虽然是确定潜在的恶性口腔病变(最常见的是黏膜白斑病和erythroplakia)和不典型增生上皮在统计上更容易发展成癌症,实际的机制知之甚少,这不是不可避免的,发育异常的病变进展癌症(33]。因此在临床诊断HNSCC、疾病分期常常是先进的,和预后差(34,35]。组织切片的组织病理学解释可以是主观的,因此容易相当范围的解释(35]。同样,没有明确的,验证预测标准存在发育异常的病变最有可能随时间进展癌症(33,36]。由于科学知识的当前状态,发育不良的存在只能用于显示,口服病变恶性病变的风险增加(37]。尽管相当先进的诊断工具和治疗在过去的三十年里,HNSCC患者的死亡率仍然很高,和目前的治疗方法仍与许多相关不良反应和生活质量下降38]。

2。利用大鹏HNSCC的早期诊断

过度的oncomirs肿瘤导致肿瘤形成通过抑制肿瘤抑制基因和/或基因控制细胞分化或凋亡。例如,p53由miR-372/373基因被抑制。其他已知oncomirs mir - 17 - 92, miR-21, mir - 155 (3,19,32,39]。一些大鹏致癌管制上的属性(15,40]。例如,upregulation mir-21导致抑制细胞凋亡的41导致差别),而对这些药物抗性(42]。相反,大鹏展翅的肿瘤抑制如果正常行动反对瘤形成(例如,let-7 miR-15a /启用以来,miR-34a, miR-143/145) (19,43]。

大鹏是特定于组织和绑定到3′翻译(3′utr)地区的目标mRNA (s),导致深刻的控制基因表达在转录后的级别(6,13,14,19,44]。值得注意的是,一些大鹏可能致癌的一个细胞或组织类型但tumour-suppressive在另一个,这取决于组织背景和目标基因(19]。因此特定米尔模式可以用来区分癌细胞和正常细胞,以及确定起源的组织与未知的主肿瘤癌,形成早期诊断手段HNSCC [14,43,45,46]。有人建议,可以作为诊断标记特定的大鹏HNSCC诊断,如过度miR-21和-205 (15,47]。Avissar et al。48)声称的敏感性92%,特异性93%分类HNSCC使用mir - 221的表达比mir - 375。此外,大鹏也可以区分亚型的特定类型的癌症和精确的致癌异常(16]。

大鹏也可以用作诊断转移性疾病的指标(15]。癌症恶化的特点已经被描述为自足的生长信号,无知的抗生长信号,细胞凋亡逃避,无限复制的潜力,持续的血管生成,和组织入侵和转移(49]。图1显示了管制大鹏在癌症发展的每个阶段,从正常上皮转移性癌(3]。巴克et al。50发现miR概要文件是不同的和特定的HNSCC扁桃体,舌头,和鼻后的空间。此外,作者建立了米尔主要癌症之间表达谱及其节点转移性疾病的含义是一致的米尔概要文件可以用作诊断工具,以确定淋巴结的转移从口腔,特别是当米尔的主要肿瘤不能发现了一个显著的优势分析(15,16,50]。相反,回族等。51)没有发现明显的表达谱之间的三个子调查下咽部,口咽和喉。这种相互矛盾的数据可能是由于技术问题以及不同的阶段,从多个解剖网站评分,抽样但表示需要进一步分析40]。

大鹏进一步在决定预后的重要性与头颈部鳞状细胞癌患者的生存15]。例如,有人建议mir-21的高表达可作为一个独立的预测扁桃体鳞状细胞癌患者的生存和显著降低与头颈部鳞状细胞癌患者的5年生存(41,52),同时降低mir - 205表达(53)和增加mir - 451表达(51)已经显著相关的局部区域复发HNSCC无论在诊断和治疗疾病严重程度。

大鹏也可以用作生物标记物在体液,如血液和唾液,因为他们已经被证明流通稳定健康和癌症患者(15,16]。这种稳定是由于他们包含在脂质和脂蛋白复合物,如凋亡的身体,微泡,或液,防止他们的rna降解3]。放大等离子体水平的mir - 184(在舌癌)54),-3155),-24 (29日](无论是口头癌)已发现与病例对照相比个人。mir - 125 a和-200 a是两个唾液大鹏已经证明是大大减少口服癌患者与健康对照组(56]。此外,等离子体大鹏被证明是减少肿瘤切除术后,暗示这些大鹏可能释放癌变组织进入流通和潜在的使用作为疾病进展的标志(54,55]。这是在等离子体和唾液miR-31 [57)和等离子mir - 184 (45]。进一步的研究在这一领域是必需的,但积极的结果可能导致非侵入性诊断测试,使外科医生来确定利润在分子水平上是清晰的,这可能会减少metachronous复发率。因此循环大鹏有潜力成为强大的,非侵入性HNSCC生物标记(15]。

3所示。从发育不良过渡到HNSCC大鹏展翅

尽管越来越多的研究在HNSCC米尔表达式,仍有一些出版物,调查了放松管制的大鹏过渡过程发育不良的恶性肿瘤。

在口腔黏膜白斑病调查米尔前体(OL),肖等人发现了一个upregulation miR-31和miR-31 * (58]。miR-31 *与复发性负相关/新成立的口腔黏膜白斑病,他们假设miR-31 *可能发挥重要作用在OL进展通过调节纤维母细胞生长因子3 (FGF3) [58]。这是符合米尔表达谱中发现潜在的转化研究laj et al。40),世卫组织研究全球米尔表达式在一系列连续的肿瘤或活检获得OSCC患者和咽鳞状细胞癌。一百一十四大鹏OSCC之间差异表达和正常上皮的upregulation miR-31 mir - 375被发现的差别,对这些最重要的畸变(40]。因此证据表明的upregulation miR-31可能是一个早期事件在过渡过程中从OSCC发育不良;然而,清楚地说明它的作用在肿瘤进展和其预测价值仍然需要进一步调查。

Clague等人进行了病例对照研究调查miR-related基因多态性之间的关系和风险的口头潜在恶性病变(OPML) [59]。发现的风险增加OPML指出,越来越多的不利的基因型,患者至少有一个等位基因变体mir26a-1: rs7372209 OPML的风险显著增加(59]。然而,由于病人的回顾性研究的性质和缺乏跟踪,他们无法得出结论的可行性这些OPML风险等位基因的潜在风险标记发展HNSCC (59]。

迄今为止唯一研究调查相关的米尔表达谱与口腔黏膜白斑病的癌,Cervigne et al。32)量化米尔表达式黏膜白斑病的变化和同一地点OSCC在43个顺序渐进12例样本和四个nonprogressive黏膜白斑病从四个不同的病人。他们成功地识别一个米尔签名与进展相关,也是在一个独立使用定量rt - pcr验证批52进步发育不良和OSCCs和五个nonprogressive发育不良(32]。

Cervigne等人发现,miR-21 miR - 181 b和miR - 345持续增加口腔发育不良和与病变严重程度有关,与全球米尔表达谱能够区分进步黏膜白斑病/ OSCC nonprogressive黏膜白斑病/正常组织(32]。总的来说,一百零九个大鹏展翅高表达只在进步的白斑,入侵OSCC,建成了multi-miR预后预测组成的一组八个大鹏展翅派生使用古典training-testing组样本。他们得出的结论是,miR-21的过度表达,miR - 181 b, miR - 345与进步的白斑病变有非常重要的联系,因此可以在恶性转化中发挥作用,可能是有用的作为一个米尔签名识别黏膜白斑病恶性转化的风险(32]。所有这三个大鹏展翅在OSCC调节样品的异形laj等人(2011年40]。mir - 181 b也发现了更高度表达从口腔癌症患者淋巴结转移;然而,它是指出,淋巴结转移患者的数量包括在这项研究是太低,以便制定一个独特的签名,和改变指出适度(40]。尽管如此,这些观测证据表明这些大鹏可能诊断以及预后的价值。

4所示。大鹏在HNSCC外科利润率

到目前为止,只有一项研究调查米尔在外科利润的作用。72年桑德拉让等人分析了大鹏报告在OSCC差异表达和发现mir - 125 a的表达减少,mir - 184, miR-16和mir - 96的表达增加先进的口腔粘膜样本和发育异常的手术边缘样品(60]。还需要进一步的研究来定义一组广泛的米尔概要文件在一个广泛的手术标本样品和关联结果与病人的结果。

5。米尔管制HNSCC与特定的风险因素

5.1。HPV-Negative HNSCC(烟草、酒精和槟榔果用)

口腔和喉头癌是最常见的类型的HNC吸烟者,十倍经验的人比不吸烟者癌症,而pharyngolaryngeal癌通常与饮酒(开发61年,62年]。烟草和酒精的并发使用协同(大于乘法联合)影响的风险开发HNSCC [3,6]。的表达在血浆/血清mir - 155循环与食管癌在烟草和酒精的风险更大用户(63年]。通过多变量分析,Avissar et al。52)发现mir - 375表达水平与酒精摄入增加,高表达在咽和喉肿瘤。

过度的miR-23a有关槟榔果提取接触(64年]。它还目标Fanconi贫血互补G (FANCG),抑制其表达,从而促进肿瘤形成(64年]。洪等人确定的upregulation mir - 146 -螺母与区域提取接触,后来提高了致肿瘤性OSCC细胞(65年]。最近的一项研究在米尔基因多态性与易受环境因素导致口腔癌发现四米尔基因多态性可能更易口服癌与槟榔咀嚼和烟草(66年]。

研究涉及香烟在米尔放松管制67年,68年)的高毒性和诱变的烟在肺癌相关损害大鹏位于基因组的脆弱的网站(69年,70年)和放松管制的米尔监管机制如p53通路(71年,72年]。最近的一项研究使用瓷砖低密度阵列识别广泛米尔表达谱的变化口腔成纤维细胞暴露于香烟烟雾冷凝物,促进这一表型增加口腔癌迁移(73年]。

5.2。患有乳腺癌HNSCC

有最近舌和口咽癌与烟草制品的使用,而其他HNSCCs发病率的下降在美国(74年- - - - - -78年]。人类乳头瘤病毒(HPV)被发现在26.2%的发育异常的白斑和其他潜在恶性上皮内肿瘤(口语79年),成为一个主要的病原学的因素,创建一个新的和扩大的子集HNSCC [74年,80年]。

laj et al。14)确定一套核心大鹏与已知的人类乳头瘤病毒HPV + HNSCC发病机理,即miR-15a / miR-16 / mir - 195 / mir - 497家庭,mir - 143 / mir - 145和集群mir - 106 - 363。高et al。81年)调查了米尔在HPV +口咽鳞状细胞癌,发现五大鹏明显correlated-miR-9, -223, -31, -18, -155。瓦尔德et al。82年]研究了米尔HPV16 +和HPV-HNSCC细胞系的表达谱。mir - 363、-33和-497年调节,mir - 155, -181, -181, -29, -218, -222, -221, 142 - 5 - p表达下调。在最近的一项研究中,回族等。83年)发现调节miR-20b 9和9 *与HPV相关/ p16在口咽癌。他们还发现了三个候选人预后米尔集与总体存活率显著相关(miR - 107、-151和-492年),无病生存期(miR-20b、-107、-151、-182和-361年),和远处转移(miR - 151、-152、324 - 5 - p, -361年和-492年),独立于p16的状态(83年]。

总之,在最近的评论文章,引用Let-7, mir - 125 a / b, mir - 200 a, mir - 133 a / b和mir - 100被认为是在HNSCC tumour-suppressive大鹏展翅,mir - 106 b - 25集群,mir - 17 - 92 polycistron和mir - 106 a致癌大鹏HNSCC [5]。表达mir - 245、-21和-181 b增加黏膜白斑病改变OSCC和入侵OSCC [5]。mir - 221:比mir - 375可能在识别重大恶性HNSCC从正常组织5]。mir - 205与淋巴结转移有关(5]。

很明显,大多数这些研究的结果是矛盾的和不一致的,和没有明确的模式出现了40]。原因可能是由于细胞系的使用在一些研究中,福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)组织样本,用不同的方法用于病理分期和分级40]。样品可能来自不同的解剖网站(40]。固体肿瘤细胞系不能概括米尔分析由于文化条件和克隆选择可能大幅改变米尔表达式(40使用),但因为它们便宜,容易操作,容易为研究目的(84年]。此外,不断发现新的大鹏迫使继续分析寻找适当的诊断和预后的生物标记物(40]。

米尔表达式相比有很大变化之间的信使rna表达正常细胞和肿瘤细胞从而帮助检测差异(85年]。大鹏也不易降解和修饰FFPE组织样本从而方便地提供重要回顾信息(85年]。人们已经发现,改变单一的米尔表达式只有单个蛋白表达影响不大(86年,87年]。全球米尔筛查因此被认为是更有用的米尔为了研究集体变化表达式,因为它更有可能的是,大鹏协同工作在活的有机体内生理调节蛋白(88年]。按照这个,laj et al。14观察到放松管制的一个米尔涉及集群的集体行动的大鹏或整个米尔家族,因此影响多个蛋白质以复杂的方式。

6。大鹏和表观遗传学

表观遗传修饰在基因的启动子区域(一般DNA甲基化和组蛋白修饰)和米尔监管3′-UTRs已成为两大主要监管机制在真核生物中,这两个可以抑制基因表达(10]。很可能这两个系统可以相互弥补大鹏往往目标基因启动子区域甲基化水平较低(10]。大鹏是由表观遗传机制,类似于蛋白质编码基因,和超表达或underexpression特定大鹏在特定的肿瘤类型是表观遗传畸变的结果在这些肿瘤细胞(10,89年]。这些机制包括DNA甲基化的大鹏和异常表达特殊的表观遗传的监管机构,如组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)或polycomb抑制因子复合物(PRC1或PRC2) (10]。因为它已经发现,大约一半的米尔与CpG岛相关基因,改变DNA甲基化是一个可能的机制米尔监管(16]。例如,在口服癌,mir - 137是由甲基化的表观遗传targets-Cdk6, E2F6, NcoA2, Lsd-1 [10]。

也有证据表明,大鹏也有特殊的表观遗传功能建议调整反馈系统(10,16,89年]。这是通过首先控制重要的表观遗传监管机构如DNA甲基转移酶的表达,hdac, PRC1, PRC2-such大鹏称为epi-miRs [10]。其次,大鹏也可能通过招聘特定蛋白复合物直接表观遗传功能基因组DNA的启动子区域(10]。内生大鹏也能够直接激活或抑制启动子,因此直接诱导或抑制特定基因(10]。因此两基因之间存在强烈的相互依赖监管机制,和他们在合作并不完全分离建立特定细胞的基因表达谱(10]。这种复杂的网络中断将导致各种疾病包括癌症(10]。

7所示。唾液诊断

唾液是一个有吸引力的媒介HNSCC生物标志物检测由于无创性集合的性质,地位近端biofluid HNSCC的上下文中,和多种生物标志物可用于检测肿瘤改变(90年,91年]。尽管唾液诊断癌症的概念吸引人,有困难在意识到由于HNSCCs周围的复杂性以及唾液中成分(92年- - - - - -94年]。

先前研究唾液作为生物标记物的来源集中在蛋白质组学(92年),已被证明是困难由于唾液蛋白多态性,蛋白质不稳定和退化存储样本(92年),由于唾液衬底浓度约为人处事比血(95年]。

大鹏展翅的发现和其重要性在调节细胞过程中,人们越来越感兴趣的潜在效用唾大鹏HNSCC诊断和预后。此外,据报道,米尔唾液浓度较高相对于其他体液(96年]。韦伯等人在12个体液米尔表达水平相比,包括传统的液体,如等离子体,并得出结论,唾液大鹏展翅的最高浓度(96年]。然而,这仍然是一个缺乏调查研究唾液HNSCC米尔的水平。刘等人首次报道的唾液miR-31水平升高和等离子体OSCC患者随后miR-31水平降低手术后(55]。它应该指出这项研究并没有进行灵敏度分析由于小样本大小()。后续研究中由同一组比较唾液miR-31 OSCC水平对口腔疣状白斑(OVL)患者,结果的显著差异在OSCC OVL和健康受试者57]。这一点意义重大,因为OVL据报道有一个相对较高的风险将肿瘤(97年),这进一步暗示的潜在效用唾米尔在区别肿瘤诊断和良性病变。进行进一步的调查应该更好地定义唾米尔的歧视性的力量水平。此外,研究还发现大miR-31水平相比在OSCC患者的唾液在等离子体57]。研究得出结论认为,唾液miR-31癌症生物标志物有敏感性大于使用等离子体(57]。朗之万等人发现mir - 137甲基化水平较高有唾口冲洗HNSCC患者(98年),后续研究认为患者mir - 137高甲基化水平降低存活率(99年]。鉴于目前较低的文学基础,还需要更多的研究,以更好地阐明HNSCC大鹏展翅的唾液诊断和预后的作用。

8。方法用于唾米尔化验

唾液诊断的独特之处在于,米尔数字可以比其他人少为人处事中发现新的肿瘤样本(One hundred.),这样有一个增加的重要性放在适当的样本收集和评估方法。正常化为定量实时聚合酶链反应(存在)分析已成为研究小组之间的差异的一个重要来源。正常化米尔变化值和互补脱氧核糖核酸的合成至关重要(101年癌症和健康组之间,尤其是唾液米尔(One hundred.)为了让类似的研究结果。两个文献中广泛使用的normalisers HNSCC米尔分析内生small-nucleolar rna(核内小rna)如RNU44 RNU48, RNU43, RNU6B [102年)以及内生大鹏展翅,如Let-7a miR-16, mir - 191 (103年]。核内小rna表达被哎呀等人已被证明是变量HNSCC患者,在使用核内小rna normalisers行为偏差米尔表达式的值(102年]。也有越来越多的证据的核内小rna扮演一个角色在癌症(104年]。尽管使用内源性大鹏正常化已合格的乳房(105年和结直肠106年癌症,没有研究在文献调查的使用这些HNSCC大鹏展翅。这是重要的,因为有证据表明,有可衡量的变化Let-7a [45,47,107年,108年],miR-16 [45,47],mir - 191 (50的上下文中)水平HNSCC从文学。

为了防止问题组织背景下,一些作者所描述的使用意味着表达式大鹏展翅的比率表示为一个标准化者(109年]。这种方法已经合格(110年),并接受(One hundred.]。另一种方法是使用合成控制飙升的大鹏之前分析示例(正常化111年]。这种方法的优点是有一个可量化的参考点,不会改变111年]。然而,一些可能出现的问题,确保实验之间的同质数量(One hundred.]。鉴于这些,调查人员将在选择正确的正常化的组织类型进行中存在以确保类似的结果在研究。

有两种主要形式的唾液样本用于literature-whole唾液和胞外,上层的阶段,是获得进步的离心分离。一直争论的更多信息样本类型公园等人首次报道以来不同米尔概要文件在两个样品,与唾液的上层清液阶段的结论是信息量最丰富的一个(56]。然而,帕特尔等人不同意,说有一个更高的分辨率在米尔概要文件从全唾液90年]。Spielman和公园等人在协议等人在使用新一代测序(上天)技术分析唾液的RNA转录组在这两个阶段(112年]。这种分析技术是公认的金标准由于其准确性和辨别小说大鹏展翅的能力(One hundred.]。事实上,这场辩论在唾液诊断并不新鲜,与先前的研究唾液mRNA诊断提高类似矛盾(113年- - - - - -115年]。证据似乎表明,唾液含有更多的上层清液阶段相关的大鹏。此外,miR-containing的报道,细胞外液,抗拒退化了的理由使用上层清液在试验研究阶段。

9。唾液中Exosomal大鹏展翅

颗粒,内源性唾米尔已经发现降解速度慢得多相比nonsalivary米尔当暴露于唾液核糖核酸酶(56,116年]。此外,帕特尔等人发现Let-7b水平仍然相当恒定与RNA飙升时稳定剂并存储在室温超过3天(90年]。在文献中有两个主要假说解释这一现象。首先,大鹏打包在液,使中包含的大鹏是防止唾液核糖核酸酶降解117年]。

液细胞分泌囊泡的30 - 100 nm来自多泡体的聚变等离子体膜(118年和唾液的上层清液中包含119年]。液被认为允许细胞间通信(120年)通过横向转移细胞之间在不同解剖网站(121年),从热保护大鹏展翅,pH值,冻融循环,细胞外的核糖核酸酶(122年),被一些作者认为是大鹏在唾液和血清的主要来源119年]。阿罗约等人比赛(123年]虽然应该注意的是,这项研究调查等离子米尔。没有研究在文献调查米尔的浓度外液的上层清液阶段的唾液。

第二个假设是这些大鹏形成蛋白质复合体与Argonaute 2,增加其稳定性在血浆和血清123年]。虽然一组发现,高达90%的大鹏在血浆和血清中发现这些复合物而不是在液123年),没有研究文献中,在唾液调查这一假设。

10。新的治疗靶点:小的和强大的

除了大量的诊断和预后价值,大鹏是潜在的治疗靶点或治疗代理人根据类型的信使rna (s)他们影响14]。大鹏目标多个分子提供了一个无与伦比的机会,通常在一个网络的背景下,有效调节不同的生物细胞过程(16]。综合设计米尔模仿(agomiRs) [124年),米尔抑制剂(如anti-miR寡核苷酸;阿摩司)[41),米尔拮抗剂(“antagomiRs”)125年,126年),和“米尔海绵”(127年)有一些创新的方法调节致癌或tumour-suppressive通路用于治疗目的。

战略目标大鹏在癌症可能是直接的,涉及使用寡核苷酸或virus-based结构抑制oncomir表达式或者移植肿瘤抑制米尔表达式,或者间接的,药物是用来调节米尔表达式通过瞄准他们的转录和处理16]。然而,许多挑战胜利发展的一个特定的和有效的药物输送系统miR-based药物(15,16]。RNA治疗必须退出循环系统,运输细胞膜,避免endosomal囊泡来进入到细胞质和访问目标网站(16]。此外,nonconjugated治疗RNA (7-20 kDa)可能是通过噬菌作用的免疫细胞或肾脏,过滤掉分子小于50 kDa [16]。虽然在HNSCC miR-based治疗靶点是有限的信息,下面是一个简短的描述已知的米尔治疗药物和目标。

成熟米尔水平可以减少体内提供合成双链发夹络合蛋白质与脂质或交付:引入miR-34a诱导细胞凋亡实验小鼠黑色素瘤肺转移,并抑制细胞增殖在两个结肠癌细胞系和HNSCC细胞也可能是有效的128年,129年]。修改的极有可能被核酸酶降解在活的有机体内,限制了这类化合物的使用特权本地环境中地方政府是可能的(例如,鼻内交付在小鼠肺癌模型)(85年]。米尔重新稳定,表达式可以执行一个病毒载体与波尔三世推动者,具有的优势提供高表达大鹏从定义良好的转录起始和终止网站(129年- - - - - -131年];然而,他们没有细胞特异性16]。相比之下,RNA聚合酶II发起人可以表达pri-miRs允许tissue-specificity或诱导异位米尔表达式(132年]。后两种方法可以有效地表达下调的重新引入大鹏HNSCC(例如,mir - 37540])。

然而,有许多危险的重塑一个米尔病毒系统[16]。该网站的集成交付材料宿主DNA是不可预测的,插入突变的相关风险和激活protooncogenes [16]。逆转录病毒载体的使用(慢病毒载体,它们的DNA整合到宿主基因组)仅限于积极分裂细胞,而运载体(仍未整合的进入宿主基因组,作为一个独立单元)的复制会引起强烈的免疫反应(16,133年]。

AntagomiRs一类化学合成寡核苷酸能够沉默内生大鹏(16,126年]。调节大鹏展翅的AntagomiRs HNSCC会回到upregulation的影响;例如,交付antagomir - 155 KB细胞overexpressing mir - 155在裸小鼠细胞生存能力降低,增加细胞凋亡125年]。影响纳米颗粒(iNOP)是一种新型的治疗代理可能是包裹着antagomiRs和静脉注射,提高交付antagomiR [134年]。iNOP-stabilised反mir - 122的影响,在老鼠沉默mir - 122,是长久的,没有诱导免疫反应(134年]。

米尔的损失函数可能通过阿莫斯(化学改性anti-miR寡核苷酸),具有较高的特异性和亲和力RNA,但是缺乏一个有效的传递机制为目标组织(41,128年]。抑制mir-21与舌鳞状细胞癌的AMO细胞系可以诱导细胞凋亡,减少生存和anchorage-independent增长(41]。此外,重复插入miR-21 AMO抑制肿瘤形成裸小鼠减少细胞增殖和诱导细胞凋亡41]。

HNSCC Oncomirs可能抑制使用米尔海绵或miR-masks。米尔海绵米尔抑制转基因表达是一个包含多个串联的mRNA结合位点的内生米尔(潜在的阻止整个米尔家庭),从而能够稳定与相应的米尔和防止与内源性目标(16,127年]。相比之下,miR-masking反义寡核苷酸技术包括完全互补反义寡核苷酸互补米尔结合位点的3′utr特定目标的信使rna,从而扰乱特定miR-mRNA双[之间的交互16,131年]。而副作用或脱靶效应大大降低在这个方法中,这可能是一个缺点在癌症治疗针对多个通路可能是可取的(16]。

除了靶向治疗和化疗,大鹏也可以改变对放疗的敏感性(132年),这表明涉及的激活或抑制大鹏将增强放射治疗的结果。此外表观遗传药物(如DNA脱甲基代理和组蛋白脱乙酰酶抑制剂)有能力扭转不规则的甲基化和乙酰化作用[16]。这些药物的作用可以恢复tumour-suppressive米尔表达式和恢复tumoral表型(16]。

大多数提到的方法是在实验阶段,但发展的动物模型来研究癌症相关的大鹏和改善miR / anti-miR交付效率在活的有机体内是翻译这些研究进展的基础医学实践(16]。此外,大多数这些策略目标单一米尔或一个家庭的大鹏(16]。因为多个大鹏协调在癌症发病机理与多个miR-transcriptome交互,未来战略目标应该是在癌症再次设定程序异常的米尔网络(16]。这可能是通过针对米尔生源论机械组件或元素的监管网络(如表观遗传计划)(16,133年]。此外,它已被证明,大鹏积极reexpressed与这些药物治疗后,导致他们的疗效16]。然而,这些药物的潜能还有待验证。

11。结论

目前的研究已经确定了管制大鹏HNSCC口腔癌变前的病变;然而,涉及范围广泛的大鹏展翅,由细胞和表观遗传因素。米尔签名肿瘤组织样本的诊断准确性,病变癌变前的样品,和唾液样本尚未在大型临床试验进行验证。这将导致新药的开发和代理提供定制病人管理的总体目标导致改善HNSCC的病人的预后。

利益冲突

卡米尔·法拉是客人特别问题的主要编辑口腔癌和口头潜在恶性疾病国际牙科杂志》上。摘要经历了独立外部同行审查,并已由其他客人编辑器之一。

确认

研究由卡米尔·法拉microRNA在头部和颈部癌症支持由澳大利亚,澳大利亚牙科研究基金会、英国皇家布里斯班和妇女医院基金会和昆士兰政府智能期货基金。

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