当前和未来的骨再生修复骨缺损的治疗方法

文摘

骨缺陷往往导致肿瘤切除,先天畸形、创伤、骨折,手术,或在牙科牙周炎。虽然牙科植入物作为一种有效的治疗从牙齿恢复口腔功能缺陷,许多病人没有足够的骨体积建立植入。骨缺损的重建的黄金标准是使用自体骨移植。虽然自体骨移植是最有效的临床方法,手术应激的骨头被提取并可榨出的骨头的数量限制这种方法。最近间充质干细胞疗法有可能提供一种有效的治疗骨性缺陷。在本文中,我们讨论了目前治疗骨再生和干细胞再生医学领域的观点,解决干细胞的来源和生长因子诱导骨再生有效和可重复使用。

1。介绍

再生医学是医学领域的功能组织修复和更换损坏或故障的组织和器官1]。组织或器官来自患者自身的细胞将允许没有组织排斥移植。此外,再生医学治疗有可能取代器官移植或人工器官。由于再生医学生成使用工程技术组织或器官,它也被称为“组织工程。“让再生医学成功,需要三个元素:干细胞,支架,和生长因子(1]。从实验室转化研究,将结果并将其转换到诊所,和产学合作也扮演了一个重要的角色在再生医学适合实际应用。

人类骨骼有大约200的骨头,它重约2公斤。骨是一个艰难的支持组织和功能在运动和姿势的维护稳定工作合作与肌肉。骨钙代谢起着重要的作用。尽管其硬结构,骨实际上存在于动态的营业额被称为骨重塑(2)(图1)。有两种类型的骨骼结构,皮质骨和松质骨。皮质骨和松质骨的比率的成人9:1。每年大约3%的皮质骨改建,而超过30%的松质骨改建。因此,大约6%的人的骨头一年将重新塑造。骨量的成年人达到最大水平(峰值骨量)一个人的年代,然后逐渐下降之后,骨吸收大于骨形成的速度,随着年龄增长。虽然在人类骨量减少每年约1%,女性进入更年期的骨量将每年减少大约3%。在重塑网站,成骨细胞产生新骨,而现有骨破骨细胞再吸收。每个单元格类型似乎是受多种激素和当地的因素。如果骨形成和吸收之间的平衡是失去控制的监管机构,骨骼结构将会受损,主题将是容易骨质疏松和骨硬化病(2)(图1)。

骨缺陷往往导致肿瘤切除,先天畸形、创伤、骨折,手术或牙科牙周炎,以及疾病,如骨质疏松症或关节炎。骨缺损的重建的黄金标准是使用自体骨移植(3]。这种方法有很大的局限性,如缺乏足够的移植材料,供体,炎症,发病率和移植骨的吸收。尽管替代品,如使用同种异体或合成接枝材料,解决这些局限性,替代品也受限于immunogenesis或缺乏osteoinductivity [4]。

干细胞的发现和最近的细胞和分子生物学的进步导致新的治疗策略的发展旨在再生组织受伤的疾病。最近,胚胎干细胞(ES细胞)5),诱导多能干细胞(iPS细胞)(6),成体干细胞已报告;然而,有很多问题要克服ES的临床使用和“诱导多能性”细胞,包括道德和安全问题,immunorejection和肿瘤发生。

本文讨论了当前治疗骨再生和干细胞再生医学领域的视角,解决干细胞的来源和生长因子开发一个高效和高质量的骨头推导没有任何immunorejection,和肿瘤发生。我们还讨论的潜在使用牙齿组织工程再生医学。

2。骨再生的现状在牙科

慢性口腔疾病和牙齿脱落往往导致下颌硬组织的损失。患者缺失牙齿的感染或炎症可能会经历影响骨吸收损失的下巴的一部分。除了让病人不舒服,这个骨质流失会导致难看的缺陷和可能使植入物和其他牙科设备的配件。虽然牙科植入物作为一种有效的治疗从牙齿恢复口腔功能缺陷,许多病人没有足够的骨体积建立植入。当前方法的大纲增加骨体积。

2.1。骨移植和人工骨材料

虽然自体骨移植是最有效的临床骨修复的方法,它可以通过手术限制压力的骨骼提取和数量可榨出的骨头。软化和冻干骨(DFDBa)从身体中提取用于xenogamous骨移植(3,4]。

羟磷灰石或各种形式的β磷酸三钙(βtcp)作为人工骨材料7]。因为这些磷酸钙材料没有骨引导能力,他们一起使用自体骨移植或其他骨骼增加的方法,如引导骨再生(GBR)方法和富含血小板血浆(PRP)。

2.2。引导骨再生:GBR

引导骨再生(GBR)鼓励新骨生长以取代损坏的区域可以用下巴和与引导组织再生(GTR)重建软组织在病人的口8]。背后的技术和实践这些技术不断改进,和临床研究分析这些技术的可能应用到身体的其他地区。GBR涉及上皮和结缔组织排斥和空间创建允许牙周韧带细胞重新填充根表面,使骨细胞成长为缺陷的面积。GBR通常一起进行植骨或PRP。虽然这种方法诱发自我革新的骨头,需要很长时间来获得足够的骨体积在许多情况下。

2.3。牵引成骨

牵引成骨是一种行之有效的技术使用的整形外科医生修复长骨缺损没有移植材料的使用和过去15年的接受各种颅面畸形的校正(9]。几项研究在各种动物模型证明osteodistraction的应用在许多不同的网站,包括下颌骨、上颌骨、中脸,颅穹窿。有几个优势传统牵引成骨的截骨术:手术时间和减少失血,骨移植是不必要的,骨头分心与周围软组织和神经。然而,牵引有一些缺点,如technique-sensitive equipment-sensitive手术,可能需要第二次手术去除干扰设备和病人的依从性。

2.4。富含血小板血浆:PRP

领域的牙科,PRP被用于不同的临床过程,如窦底高程、牙槽嵴,下颌重建、上颌裂修复,治疗牙周的缺陷,和治疗提取插座,它已经应用单独或除了自体骨,骨矿物无机的和有机的骨替代品(10]。生长因子呈现在PRP被认为有助于骨折愈合过程。以下生长因子在PRP报道:血小板源生长因子(PDGF)、转化生长因子-β(TGF -β)、血管内皮生长因子(VEGF)、上皮生长因子(EGF)、胰岛素生长因子- 1 (igf - 1)和碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)。此外,三种血液蛋白质,纤维蛋白、纤连蛋白,和vitronectin作为osteoconduction细胞粘附分子(11,12]。因此,PRP可能通过各种途径影响骨形成。

3所示。细胞在牙科治疗骨再生

近年来,干细胞研究成倍地增加,由于认识到干细胞疗法有可能改善患者生活的多种疾病,如阿尔茨海默氏症和心肌缺血。这些治疗方法也在再生医学,如修复骨骼或牙齿脱落。干细胞有可能分化成多种细胞类型,包括成神经祖细胞、成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞(图2)。间充质干细胞(MSC)多能祖细胞最初是孤立的从不同的组织,包括成人骨髓、脂肪组织、皮肤、脐带和胎盘。来源于msc的骨头已经被用于临床试验的有效治疗骨性缺陷。然而,骨髓愿望是一种侵入性和痛苦的过程——捐赠和全科医生是一个艰难的过程。此外,msc构成异质细胞类型和msc的增殖和分化潜力取决于患者的年龄,性别,或存在的某些疾病,如糖尿病或高血压13]。

几个细胞具有干细胞特性与牙齿的不同部分,包括纸浆的清新,和成人牙齿、牙周韧带和牙科卵泡。牙髓干细胞(DPSCs) [14),从人类脱落乳牙干细胞(棚)15通用的间充质干细胞的特性,如自我更新和multilineage分化。DPSCs和有能力生成不仅牙齿组织,而且骨组织。因为摆脱展览可以轻松获得较高的扩散率和骨骨髓来源msc相比,他们可能会成为一个有吸引力的自体干细胞来源骨再生。如上所述,msc是异质细胞群;因此,有效地诱导骨再生和再生情况,重要的是要理解的机制生长因子或细胞因子调节成骨细胞分化。

3.1。调节成骨细胞分化

骨由羟磷灰石晶体和各种各样的细胞外基质蛋白,包括I型胶原蛋白,骨钙蛋白、骨桥蛋白、骨涎蛋白和蛋白聚糖。大多数这些骨基质蛋白分泌和成熟的成骨细胞沉积,骨表面对齐的(2,16]。羟磷灰石晶体中的类骨质的形成也受造骨细胞。因此,许多骨细胞外基质蛋白的表达,酶活性高碱性磷酸酶(ALP)的反应osteotropic激素和细胞因子被认为是成骨细胞的主要特征(2,16]。

众所周知,成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、成肌细胞、肌腱细胞,成纤维细胞分化的共同前体骨骨髓来源msc。血统是由不同的转录因子。转录因子Runx2 Osterix或β连环蛋白调节成骨细胞分化、袜的转录因子家族(Sox9、Sox5、Sox6)调节软骨细胞分化,MyoD转录因子(MyoD, Myf5和Myogenin)调节肌原性的分化,和C / EBP家族(C / EBPβ,C / EBPδ和C / EBPα)和PPARγ转录因子调节脂肪细胞分化(图2)。Runx2指导多能间充质细胞的成骨细胞的谱系,和β连环蛋白、Osterix Runx2直接他们成熟的成骨细胞分化后preosteoblasts [2,16,17]。

一些激素和细胞因子,如骨形成蛋白(BMP), TGF -βWnt,刺猬、bFGF和雌性激素,参与的规定通过刺激细胞内信号通路间充质细胞分化。其中,BMP是其中一个最强大的细胞因子诱导异位骨形成,它强烈促进间充质细胞向成骨细胞的分化。

每个位置,TGF -的成员β总科,最初被诱发异位骨形成的能力植入肌肉组织时,他们发挥关键作用的信号网络和过程相关的骨骼形态发生(16,17]。BMP信号转导的质膜受体通过Smad通路和细胞核non-Smad通路,由许多细胞外和细胞内分子相互作用的每个或组件的BMP信号通路。这个bone-inducing每个位置的能力应该用于骨再生的发展。然而,我国不能产生足够的临床反应用于骨再生。一个可能的原因可能是炎症引起的细胞因子抑制成骨细胞分化和骨形成最佳管理。例如,炎性细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)α在多个模型抑制成骨细胞分化,包括胎儿头顶,骨髓基质细胞,成骨细胞的细胞(18- - - - - -20.]。

3.2。炎性细胞因子抑制成骨细胞分化

炎性细胞因子,如肿瘤坏死因子α或白介素- 1 (IL),导致在炎症局部和全身性骨质疏松骨疾病,如风湿性关节炎和牙周炎,雌激素缺乏症(21]。类风湿性关节炎患者,肿瘤坏死因子α在发炎的关节和其他细胞因子过度生产各种滑膜细胞渗透,和anti-TNF药物,如英夫利昔单抗,道,adalimumab,已被证明不仅减少疾病的症状和体征,也防止关节损伤(22]。在这种情况下,osteoblast-mediated骨形成不能弥补加速监测骨吸收,建议直接抑制炎性细胞因子对成骨细胞的影响。

符合临床和在活的有机体内动物研究,肿瘤坏死因子的抑制效应α或il - 1β在骨形成在体外还观察到与新生儿鼠颅顶的机关文化系统[16]。肿瘤坏死因子α或il - 1β抑制不仅自发的成骨细胞分化,而且BMP-induced成骨细胞分化,以改变BMP2-induced Runx和骨钙素的表达和高山存在剂量依赖的相关性变化活动。这些反应介导的通过一些信号通路,如增殖蛋白激酶(MAPK),细胞外信号调节激酶(ERK) c-Jun n端激酶(物),p38激酶,NF -κB。

3.3。抑制NF -κB增强BMP-2-Induced成骨细胞分化

转录因子NF -κB在炎症和免疫反应的一个关键的角色。之前的研究表明,抑制NF -κB抑制炎症抑制osteoclastogenesis骨质流失的关节炎模型,表明NF -κB是炎性骨疾病的主要目标(23]。NF - - -的重要性κB在成骨细胞在最近的一篇论文显示,在作者表达IKK的占主导地位的否定形式β抑制NF -κB在成熟的成骨细胞的老鼠。这主要- IKK的表情β导致增加骨密度和骨体积由于成骨细胞活动的增加24]。

抑制NF -κB超表达的我的占主导地位的否定形式κBα(我κBαDN)导致成骨细胞分化的诱导25]。细胞渗透NF -κ激活NF - B激活拮抗剂TAT-NBD块κB的肿瘤坏死因子α并能防止肿瘤坏死因子α从抑制TGFβ刺激Smad荧光素酶活动,BMP2-induced Runx2 mRNA表达,并在MC3T3-E1成骨细胞分化细胞,小鼠成骨细胞的细胞系(26]。此外,选择性抑制NF -κB增加骨形成和改善骨量减少在切除卵巢的老鼠27]。我们先前已经表明TNFα通过NF -抑制BMP-induced成骨细胞分化κB激活通过抑制Smad DNA结合(28)(图3)。因此,我们研究的选择性抑制剂是否NF -κB, bay11 - 7082,提高了异位骨形成诱导BMP2的老鼠。BMP2-induced异位骨是扩大和加强radioplaques bay11 - 7082与BMP2的单独治疗。的μCT图像的异位骨诱导BMP2一起bay11 - 7082显示厚外骨小梁骨(图4(一))。这些异位的骨矿物质密度(BMD)的骨头也增加bay11 - 7082(图的存在4 (b))。这些结果强烈表明,抑制NF -κB可以促进BMP-induced骨再生治疗骨疾病。

4所示。结论

虽然再生医学各领域都有过尝试,但有很多牙科对再生医学的需求,特别是在骨再生。根据牙周炎和下巴的切除,可能需要6到12个月以上咬合的重建。因此,发展一个高效和高质量的骨头推导方法是必要的。细胞疗法可能铺平道路rejection-free再生治疗骨缺损。也可能是研究有关生长因子或细胞疗法将继续进步。然而,也有许多问题,如法律和设备的成本,必须解决。虽然还不清楚在再生医学技术将投入实际使用,重要的是要遵循再生医学的现状来跟上发展的技术。

承认

本文从教育部拨款支持,日本文化、体育、科学和技术(e .吉米:23390424)。

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