对龋齿和唾液脯氨酸蛋白质

文摘

儿童早期龋齿影响28%的2 - 6岁的孩子在美国并没有下降。有一个公认需要识别易感儿童出生时。Caries-free成年人中和口腔生物膜中细菌酸比成年人严重龋齿。唾液中含有酸性和碱性脯氨酸蛋白质(prp)附着在口腔链球菌。染色体的prp编码在一个小地区12所示。酸性PRP等位基因(Db)保护白人儿童龋齿,但在非裔美国人更常见。一些基本的PRP等位基因表型有三倍大caries-free成年人的频率比那些有严重的龋齿。儿童早期龋齿可能与缺乏某些基本PRP等位基因结合口腔链球菌、酸中和生物膜,在白种人与Db连锁不平衡。更新基本PRP等位基因的编码和基因分型的新技术。

1。介绍

龋齿的溶解牙釉质和牙本质在坑内,裂缝,牙齿和牙齿之间的地区,最终蔓延到口腔和舌表面。在美国发布以来的“口腔健康:卫生局局长的报告“2000年5月,努力没有先进的预防龋齿,其发展的风险,或早期检测(1]。更糟糕的是,龋齿的严重性已经增加在所有的社会经济团体2]。水氟化反应等公共预防措施并不普遍可用,一些农村人口获得含氟水,含氟牙膏、牙粉只是定期有效的牙齿刷。龋齿是儿童最常见的慢性传染性疾病在美国影响28%的人口(3]。医院(儿童龋齿是一个主要的原因4),它可能破坏落叶生齿不成比例的弱势种族和社会经济组织(5]。更好的识别和保护这些孩子需要开发(6),但一个简单的方法识别这样的个人先天的出生时已被证明难以捉摸(7]。

龋齿是由细菌引起的酸在统治附着生物膜(斑块)的膳食碳水化合物尤其是蔗糖(8]。然而,由不同的个人或群体相同的蔗糖摄入量结果在很大龋齿严重程度之间的差距。牙齿的平均数量在12岁儿童龋齿来自47个不同国家增加约一个腐朽,失踪,或填补牙齿(DMFT)每25克每天消耗的糖,但有50%的方差龋齿种群之间的严重性,人物1(9,10]。龋齿的研究也证实,“当人经历了龋齿…是与那些仍caries-free相比,出现的最一致的差异与斑块的规定pH值;caries-free主题似乎更有效地中和菌斑酸比那些经历了龋齿”[11]。

图1

10 9 膳食摄入蔗糖和龋齿严重性。图上的每个点代表一个不同的国家。平均每个国家的人口DMFT画意味着糖消费的12岁的孩子。研究结果可以从世界卫生组织活动在口腔流行病学和出版于1982年]。图是由作者(]。

生物膜的微生物群与龋齿主要是革兰氏阳性和saccharolytic;细菌主要代谢聚糖和排泄酸(8]。相比之下,生物膜微生物群与齿龈炎主要是革兰氏阴性和asaccharolytic12];细菌主要是蛋白质代谢和排泄短链脂肪酸和氨,使pH值略微碱性(13]。革兰氏阴性的微生物群在儿童早期在西欧很少见;例如,只有不到5%的5岁佛兰德的儿童表现出牙龈炎(14]。因此,在儿童早期,唾液是口腔基础的主要来源。唾液尿素或自由氨基酸可以代谢提供氨(部分3)。另外,唾液具有基本的蛋白质绑定到链球菌和可以作为多价的缓冲吸收质子(部分8)。综述写解释为什么多用于一组复杂的唾液基本蛋白质,基本的脯氨酸,丰富蛋白质的等位基因,可以推进我们的能力来识别孩子最小或最容易患龋齿。

2。微生物群的变化并不能解释个体变异在龋齿严重性

在啮齿动物的研究证实高蔗糖饮食促进引起酸化的的殖民化和耐酸口腔链球菌。变形链球菌是最著名的这些细菌(15),躺在一个统治附着生物膜以及许多不相关的细菌。然而,协会变异链球菌与龋齿是弱16,17)和其他细菌(乳酸菌spp。放线菌spp。双歧杆菌属种虫害和nonmutans链球菌)增加口腔生物膜从high-caries个人不管变异链球菌殖民(18]。事实上,最近的一项研究从儿童口腔生物膜,没有龋齿表明变异链球菌是很难发现19]。生物膜细菌的特点是提取核糖体RNA (rRNA)和使用引物PCR扩增细菌毒株特异性序列相邻的核糖体RNA序列是相同的在所有细菌。每个人获得的序列匹配一个16 s rRNA图书馆从619年细菌物种。令人惊讶的是,变异链球菌没有检测到,除非其特定rRNA克隆,用来检测吗变异链球菌16 s rRNA的PCR产物混合物。

另一项研究[20.)表明,变异链球菌孤立的儿童严重龋齿包含相同的假定的毒力基因变异链球菌孩子们没有龋齿。第三个研究[21)表明,变异链球菌DNA检测在牙齿只有30 - 40%的经济弱势儿童蛀而不管现在或缺席。综上所述,这些新发现表明,(1)造成龋齿不酸变异链球菌只,(2)大酸生产与严重的儿童早期龋齿导致共生细菌相互作用[22],不同于那些caries-free儿童接触到类似的社会经济,饮食,和氟化环境。龋齿显然发展由于低效的酸中和,而不是更大的酸生产。

3所示。收购和固有免疫和釉质龋的发展

似乎没有多少证据自然后天免疫龋齿。至少60%的新蛀牙在20%的人口发展影响最大(23),在中国八年纵向研究表明,94%的3-5-year-old农村儿童与他们的乳牙龋齿发展在恒牙龋齿8年后(24]。生龋齿的之间的差异和noncariogenic微生物群必须是由于固有免疫蛋白表达的变化从一个人的基因组。龋齿的分析同卵和异卵双胞胎长大在一起,分开,或家族性连锁和关联,所有确认遗传元素参与确定龋齿严重程度(25]。致龋性可能生物膜成分之间的相互作用的结果,饮食,和由基因决定的主机环境中每个个体的口腔。

一种可能性是,龋齿发展的内在差异可能是由于牙釉质结构的差异。在联接的表皮松解大疱,基因突变laminin-5改变牙釉质晶体结构由于不适当的基板的发展。联接的表皮松解大疱与龋齿的风险增加有关,但原因可能由于影响个人高度精炼后,高热量的饮食,以避免伤害口腔溃疡与这种疾病(26]。有机基质的变化搪瓷或其接口与牙质也可能改变搪瓷的机械性能(27]。有5个主要与釉质矿化相关的基因:amelogenin (AMELX) ameloblastin (AMBN) enamelin (ENAM)激肽释放酶(KLK4),和两个tuftelin等位基因(TUFT1和簇11)。3 - 5岁的儿童有或没有龋齿患病率的没有差别在这些基因多态性,但回归分析显示tuftelin和之间的交互变异链球菌解释26.8%的变异的衰变,失踪,满落叶的牙齿表面(时间)28]。不同tuftelin多态性可能影响的釉质龋易感性的存在变异链球菌。虽然遗传因素影响牙釉质结构影响搪瓷的性质及其对龋齿的易感性,他们没有解释为什么caries-free人群中和酸更有效率。

4所示。唾液成分和脯氨酸蛋白质的性质(prp)

全唾液是稀释,粘性溶液的电解质和蛋白质控制微生物群,防止牙釉质溶解。大腺分泌物得到使用设备所紧紧吸孔腮腺导管的脸颊第二上磨牙,或颌下的孔和舌下腺一起舌下的(29日]。人类腮腺唾液分泌物含有少量尿素(30.),自由氨基酸(11),和肽(31日),可能与细菌的新陈代谢在口腔生物膜全唾液中和酸原位。的确,caries-free科目产生更多的从尿素氨的生物膜(32),尽管他们在腮腺分泌相同数量的尿素和全唾液作为caries-susceptible对象(33]。另一方面,精氨酸和赖氨酸含量增加在腮腺唾液从caries-free个人11),但从精氨酸氨增加只有在整个唾液(34),并扩散到生物膜中和酸(30.]。赖氨酸含量越大caries-free受试者在腮腺唾液可能转化为5 -戊二胺(强碱)生物膜(35),但数量较小,只略大于caries-susceptible学科(11]。小肽含有赖氨酸和精氨酸也可能释放氨代谢的生物膜。然而,细菌代谢似乎不足以解释生物膜的大中和酸caries-free学科(部分1)。唾液蛋白质成分差异caries-free和caries-susceptible个人(部分7)可能会提供一个不同的和更令人满意的解释,还占内在遗传差异(部分3)。

腮腺唾液分泌物提供整个体积的一半(29日]。它们含有淀粉酶同功酶,脯氨酸蛋白质(prp),分泌免疫球蛋白(sIgA),少量的半胱氨酸蛋白酶抑制物(表1(a))。半胱氨酸蛋白酶抑制物是肽抑制半胱氨酸蛋白酶(36]。颌下/舌下腺分泌物含有唾液粘蛋白的蛋白质,半胱氨酸蛋白酶抑制物的数量超过了50倍的腮腺腺体,和prp sIgA大量类似的腮腺腺体(表1(b))。淀粉酶,半胱氨酸蛋白酶抑制物、黏蛋白、IgA存在在整个唾液浓度预计合并腺分泌物,但prp出席大约三分之一的预期的数量(表1(c))。少量的其他蛋白质也由唾液腺分泌的,最值得注意的是,从主要抗菌histatins腺体(37抗菌肽),βdefensin 1,小唾液腺导管细胞的(38)和蛋白酶的痕迹(部分6和8)。事实上,为了研究蛋白质在主要的腺分泌物,蛋白水解作用必须停止通过添加蛋白酶抑制剂(39),或变性蛋白质沉淀剂暂时(硫酸铵40])或永久(三氟乙酸(41])。

大约70%的氨基酸组成prp甘氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸,脯氨酸促进延长链的构象(42]。prp分为酸性和碱性的家庭。酸性prp拥有30-amino酸n端结构域丰富的天冬氨酸、谷氨酸和包含几个磷酸丝氨酸残基。这一领域最近强烈坚持清洁牙齿表面和这样做这传送一个构象的变化以前公开了一个神秘的结合位点内细菌不具约束力c端域(43- - - - - -46]。酸性prp出现在所有主要的唾腺分泌物而不是其他腺分泌物,而基本的prp在鼻腔和支气管分泌物除了腮腺,但不是在颔下/舌下分泌物(47]。的基本prp由变长富脯域含有精氨酸和赖氨酸。

基本的prp不坚持牙齿,但结合细菌(48- - - - - -51和多酚。后者是酸性的,剧毒,此种代理(也称为单宁)在植物性食物和饮料41,52]。多态的基本prp (53)可能在唾液吸附茶多酚,从而增加可用的能量从植物(54]。多酚结合基本prp也影响涩味,感觉类似于“口干”,喝红酒(后尤其明显55]。高于临界浓度,多酚/基本PRP复合物沉淀。下面,多酚结构决定了他们的精确混合在溶液中(56]:紧凑- - - - - -electron-bonded酚组上面堆放彼此,指向远离液体;或延长与单个酚组指向液体,远离对方。绑定缺乏基本的prp紧凑的结构,但仍然在溶液中胶体复合物,促进低收敛性;扩展的结构与基本prp交互,从溶液沉淀,表现出高收敛性[57]。大基本prp对多酚有更多的亲和力比小prp (54)和缺乏大型prp可提高收敛性通过促进沉淀一些外在指向酚组仍然暴露在口腔。因为涩味的强度和持续时间是减少蔗糖58),个人的唾液含有主要基本PRP碎片可能更喜欢生龋齿的饮食减少收敛性(部分7)。

5。酸性PRP基因和等位基因

酸性PRP家庭是由两个基因编码,PRH1 PRH2。PRH1轨迹有3个等位基因(Db,巴勒斯坦权力机构,论坛提供在PRH1多态性位点),2等位基因(Pr1和Pr2)PRH2轨迹(53]。第三个等位基因(Pr1′)存在于16%的非洲裔美国人除了Pr1和Pr2等位基因(59]。白种人表达18组合(多态性)这些蛋白质的唾液(表2),而非裔美国人表达了36个多态性。除了明显不同的等位基因在不同人群,有连锁不平衡;酸性PRP多态性的分布在一个人口非随机的(60]。

的一个等位基因编码PRH1 (Db)的独特之处在于63个碱基对(21个氨基酸)比另一个长2等位基因,或者PRH2等位基因。图2说明了内含子和外显子成分的PRH1 PRH2等位基因。PCR用于分离的时候DbPRH1[其他等位基因的61年),Db基因被发现在89年72%的96非洲裔美国人,26%的白种人,证实了先前的报道更大Db基因频率在非洲裔美国人。然而,基因频率低18%比55%的非洲裔美国人的基因频率报告确定Db在腮腺唾液蛋白质凝胶电泳(62年]。这一发现质疑研究中Db检测到的表型,如唾液含有报告吗Db增强了变异链球菌绑定saliva-coated磷灰石(63年),或与龋齿在非洲美国成年人(64年]。事实上,我们发现情况(时间> 4)明显比对照组更常见(时间= 0)在白种人,和种族之间的差异情况下,控制时间= 0)是重要的唯一的人Db-negative(= 5.6,)。这一发现表明,Db或有关的基因Db在非洲美国人参与调停减少龋齿(61年]。

图2

Db http://www.genecards.org/ 主要基因编码酸性脯氨酸蛋白质。基因3′5′-所示。黑色或灰色矩形代表外显子。空矩形显示未翻译的部分外显子或全部外显子的上游转化开始(8月)密码子。垂直双头箭头指示的位置外显子1的翻译起始密码子。外显子屈指可数。PRH1基因是等位基因Pa和论坛。是同样的结构基因编码包含一个额外的63 -基础插入外显子3。PRH2编码的两个等位基因分离蛋白质,Pr1 Pr2。成绩单是通过插入基因的名字在ensembl.org,然后选择记录图。修改记录阅读5′3′和注释。

6。基本的PRP基因和等位基因

一个基本的脯氨酸糖蛋白及其“nonglycosylated蛋白质核心”被确定在腮腺唾液40多年前65年,66年]。糖蛋白和其“核心”结合聚阳离子如DEAE交联葡聚糖和迁移到阳极在聚丙烯酰胺凝胶电泳。DEAE流过材料(峰I)受到了凝胶过滤(交联葡聚糖G200)和筛选了两个主要的山峰(40),随后名为IA和IB (67年]。峰IA包含基本糖蛋白和峰IB包含9个蛋白质的混合物,通过IB-9 IB-1,分离了聚阴离子(SP交联葡聚糖),盐梯度(40]。当蛋白质也获得了类似的调查结果从一个个体进行了分析(67年),这些蛋白质的氨基酸序列是最终报告68年,69年]。Azen牌和他的同事们发现威斯康辛大学独立的基因编码的酸性和碱性prp 12号染色体上(53]。他的发现使最基本的PRP被称为片段通过四个基本PRP基因编码的蛋白质(70年,71年]。基本的prp包含6 - 7%赖氨酸和精氨酸,谷氨酰胺20%左右,20%甘氨酸,脯氨酸(40%40]。

基因编码的基本prp有更大的等位变异和比那些编码酸性prp转译后的修改。重复序列的多样性是由于变量数据,基本变化(70年,72年,73年]和转译后的修改,如水解、磷酸化、糖基化、pyroglutamate形成(74年]。唾液中的变化可能增强消化通过灭活膳食多酚(部分4)。图3说明了内含子和外显子成分的主要每个复审委员会基因的等位基因。表3列出了每个基因的翻译重复序列和表4列表的名称不同基因位点和他们代表的部分编码蛋白质。蛋白质被切除的一个更大的前体蛋白,有furin-like识别网站,在那里是丝氨酸和丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸。糖基的乳沟总是R₂,下游精氨酸残基75年]。PRB1和PRB2,其中一个精氨酸的密码子残留物(CGA)可能是一个终止密码子突变(佐治亚大学)。等位基因表达是截断和许多蛋白质丢失,因为短基因的长度(更少的重复)。的差异是PRB1图详细说明4,PRB2图5。基因编码的基本prp(通过PRB4 PRB1)躺在一起,那些编码酸性prp (PRH1和PRH2)作为集群内约0.7 Mbp 12号染色体(76年]。订单(5′,3′)PRB2, PRB1, PRB4, PRH2, PRB3, PRH1,因此合理的复审委员会等位基因的连锁不平衡Db可以参与减少龋齿与白种人相比,非洲裔美国人的孩子。

(一)

(b)

(c)

(d)

(一)
(b)
(c)
(d)

图3

2 基因PRB1 3 基因PRB2 3 基因PRB3 基因PRB4 主要基因编码的基本脯氨酸蛋白质。注释和数据得到所述的传奇人物。(上)多态是由于串联重复序列在第4外显子,编码15集的重复20-amino酸序列表。等位基因可能很长,PRB1L(15重复外显子4-ochre),或短PRB1S(9或更少的重复的外显子4-dark红色)。一个中等大小的等位基因(PRB1M)包含12重复(没有显示)。注意,外显子4运用PRB1L被修改的记录:prb1 15 - 001编码重复,而不是12。至少一个等位基因的PRB1转录但不翻译。是类似于PRB1组织、大小和数量的重复,除了翻译序列的重复和大多数发生在第3外显子。编码的氨基酸序列(表重复)PRB1重复序列的略有不同。是三个等位基因。与PRB1和2,至少有一个,有时两个内含子内的外显子编码序列重复区域外显子3开始。外显子3和4(如果存在)和5编码10串联重复序列的21个氨基酸。描述第一和第二等位基因(运用prb1 - 001和prb3 - 002)编码本质上相同的蛋白质,尽管额外的基因内区在第二,另一种形式的长等位基因(PRB3L)。一个等位基因缺失的内部残留158 - 220(4串联重复序列)被称为短等位基因(PRB3S;没有描述)。第三个描述等位基因是替代短等位基因(PRB3_1), c端删除67氨基酸由于基地删除后的第一第三外显子4(失踪3串联重复序列)及其糖基由12个氨基酸序列同源PRB3S的终端残留。在一些人,这等位基因转录但不翻译。也是三个主要发生等位基因与不同的内含子的图。编码的蛋白质主要是外显子3但在长度可能有所不同。最长的等位基因包含9.5串联重复序列的21个氨基酸从重复编码基因PRB3略有不同。整个蛋白质P10163 (UniProtKB / Swiss-Prot)。蛋白质由Esembl.org (PRB4_1和PRB4_2.1)是相同的但缺少残留113年到154年和164年到184年(失踪3重复)。中间记录变种有内含子外显子3的中心内,导致缩短蛋白由于其中央部分损失(编码残留113年到181年;缺少6重复)。

图4

的序列 3 3 3 较低的序列 4 4 4 6 63年 PRB1基因的等位变异。从Expasy PRB1L网站。氨基16个氨基酸表明裂解在腮腺的分泌信号细胞分泌的蛋白质。红色的氨基酸(残留22和34)编码外显子1和2的加入,和外显子2和3(图)。15 20-amino酸重复序列的重复(表)从残渣53,编码交替橙色和黑色。一个浅蓝色的氨基酸分离的一些重复。残留41-53(橙色之前第一个重复)组成的最后11个氨基酸截断重复序列。外显子3连接到可变长度的外显子4(图)残留113(红色)。显示表中列出的不同等位基因的位置。第一行。Pe的氨基端部分(橙色)是由外显子编码1和2。体育与其他等位基因编码蛋白的部分外显子3(列出替代名称表)所示红色。第二行。行3 Pe_Ps2(红色和黄色突出显示)。Pe_Ps1(红色和浅绿色)行4。行5 Pe_Ps0(红色和黑色)。Pe_PmF_PmS(红色、紫色和浅蓝色)行6。Pe_PmF_Con2_IB-6(红色、紫色、浅蓝色和浅蓝色)。行7和8是等位基因的翻译由Ensembl.org报道,Ensembl_protein_1, Ensembl_protein_2(黑色)。两个等位基因可能表达Pe和截短形式的Ps1。氨基酸编号为每个等位基因或每个furin-cleaved段每个等位基因的表。空白表示删除序列;箭头表示不同等位基因的序列,强调表明furin乳沟网站(部分)。星号表明等位基因的早期终止Ps0残留150 (R,排气口编码突变佐治亚大学(停止)。短肽Pe表达,但略PmF-like蛋白质是没有检测到]。

图5

上的序列 3 4 4 较低的序列 75年 4 6 PRB2基因的等位变异。PRB2L从Uniprot.org网站。连接exon-encoded分泌信号和两个氨基酸序列图表示作为图的描述。红色(残留41-51)表示一个分裂重复序列的最后11个氨基酸的15个重复之前20-amino酸段(表)。序列是由交替表示黑色和红色的颜色。才的氨基酸(S)将先于第一和一些后来重复。红色残(362 - 370)表明第一个9氨基酸的分离序列。表明不同的等位基因产品。第一个17残留的肽IB-1(紫色)编码由外显子3 exon2及其下游的残留物。产品颜色编码:IB-1,紫色;IB-7,棕色;Con1,紫色;IB8c,蓝色;IB-4,绿色。星号表示R (CGA)突变佐治亚大学(停止)截断IB-7或IB4等位基因的),是由星号表示在适当的精氨酸残基。氨基酸编号在每个等位基因或每个furin-cleaved段每个等位基因的表。强调指出furin乳沟网站(部分)。

7所示。基本的prp和龋齿

随着尿素、精氨酸和赖氨酸,有人可能认为基本prp的总含量增加的腮腺唾液从caries-free个体,但事实并非如此77年]。另一方面,肽主要来源于基本的prp大(退化)的ethanol-soluble分数腮腺唾液从每九个人比在每个caries-free九岁同样患有严重的龋齿(31日]。因此,精氨酸和赖氨酸腮腺分泌caries-free个人(节的内容4)不可能是来源于基本的PRP水解。实际上,其他氨基酸、谷氨酸、组氨酸蛋氨酸,和羟脯氨酸,也增加11),这表明更高效的运输从血浆可以解释氨基酸含量越大。

严重的龋齿组平均时间是38.4,两组的平均年龄约为55。的肽caries-free受试者进一步分离到19山峰阳离子交换柱。十峰对应于三个基本脯氨酸蛋白质之一;由PRB2 IB-7和IB-4编码,由PRB4 IB-5编码(表4)。只有IB-7更丰富的唾液caries-free个人比那些有严重的龋齿。抗血清的G1糖蛋白产品PRB3检测所有的产品4基因,和西部的印迹的腮腺唾液,发现Ps1由PRB1编码和编码Con1 PRB2 caries-free 9个人,但只有3 9个人有严重龋齿。检测中没有发现区别PRB3的频率或PRB4蛋白质。

肽的其他基因也发现caries-free集团IB-8b源自nonacidic域的蛋白质编码PRH2和P-B(颔下腺雄激素调节蛋白3)来自一个蛋白质编码基因的4号染色体上相同的名称(78年]。PRH1 PRH2表型和肽的浓度IB-8b所有个人和P-B相似,表明与龋齿没有联系。患有严重的龋齿,许多短脯氨酸肽的来源的唾液无法被识别,因为高之间的同源性等位基因(31日]。总的来说,这项研究的结果(31日]表明,遗传与龋齿保护可能是由于一些PRB1和PRB2等位基因正在处理不到别人,给予更大的碎片在腮腺的分泌。如前所述(部分4),缺乏这些大型prp可提高食品和饮料的涩味,导致增加膳食摄入蔗糖,消除了涩的感觉。

更重要的是,基本的prp全部唾液可以连接到主要的粘附表面抗原变异链球菌和其他口腔链球菌、细胞表面蛋白抗原c [79年]。这种抗原最初认为是最大的一个部分免疫原混合物(抗原I / II)保护老鼠,仓鼠,从龋齿和灵长类动物80年]。这些抗原包括三个82 -残渣alanine-rich重复(地区)n端三分之一的分子,和三个39-residue脯氨酸重复(p区)下游在中央部分的分子(81年]。重组一个地区最近报道绑定prp,可能通过疏水相互作用[50]。另一方面,重组p区只是绑定到整个重组抗原,这表明它可能总细菌细胞。因此,也许最基本的prp提供与多元聚合链球菌表面精氨酸和赖氨酸残留物中和酸的碳水化合物的新陈代谢原位(生物膜)。提供基本的prp越大,越大的数量将基本残留物附着制造酸性物质链球菌,因此更有效的酸中和。

8。建议蛋白质组学方法

大崩溃的基本prp观察成人严重龋齿(31日)可能是由于腮腺唾液含有更多的半胱氨酸蛋白酶等组织蛋白酶H .大鼠组织蛋白酶H是由胰腺分泌的,一个外分泌腺密切相关的主要唾液腺(82年),但它的存在在人类唾液腺分泌物似乎没有检查。组织蛋白酶H劈开α酰胺肽债券(83年]在n端(氨基肽酶)和内部(肽链内切酶),行动的prp高度敏感,因为它们伸展链结构。也有关,组织蛋白酶H不水解imido-peptide债券,解释了许多短脯氨酸肽在腮腺唾液caries-susceptible组。最后,组织蛋白酶H和许多其他的半胱氨酸蛋白酶抑制半胱氨酸蛋白酶抑制物C和S在腮腺发现分泌物(84年]。当检查腮腺唾液组织蛋白酶H内容及其具体活动确定,半胱氨酸蛋白酶抑制物的内容也应测量并与特定的活动。唾液半胱氨酸蛋白酶抑制物含量越大,低应组织蛋白酶H特定活动。

减少组织蛋白酶H或其他蛋白酶活动caries-free个人可能相关的酶活性较低,和/或腮腺分泌更多的半胱氨酸蛋白酶抑制物。或者,Ps2和Con1等大型等位基因,分别由PRB1和PRB2(编码表4),可以提供更大的碎片在腮腺唾液。这种可能性可以通过确定检查产生的肽片段的大小从Ps1和Con1孵化后采集的新鲜腮腺唾液从caries-free caries-susceptible人群。许多人工基质也可用来测量组织蛋白酶活性与半胱氨酸蛋白酶抑制物C和S内容。一些fluorogenic methylcoumarylamide基质是特定组织蛋白酶H而另一些非特异性和可以用来估计总半胱氨酸蛋白酶活动(85年]。

9。提出基因的方法

虽然可以检查PRP表型Ayad研究[31日),收集腮腺唾液在成年人仅仅是可能的。随后的过程也是缓慢的,劳动密集型的,,讨论部分5可能导致误导性的观察。基本的PRP分数必须纯化和个人蛋白等位基因分离和被讨论的各种程序,例如,通过阿马多et al。86年]。还有一个需要确保成人病例和控制也有类似的环境因素(饮食和氟的摄入量)和遗传因素(见部分5),可能会影响最终的结果。在纽约罗切斯特Ayad等人和Van Wuyckhuyse et al。11,31日选择他们caries-free控制(时间= 0)筛查4000人确定终身的少数居民长大之前水氟化反应和含氟牙膏的引入,而牙齿不包括第三臼齿都是礼物。年龄、性别和residence-matched群成年人经历过严重的龋齿(平均出现时间= 38.4)是4000年招募了来自同一个人。

一个更简单的方法是比较3-5-year-old相似的社会经济地位的孩子在同一个城市,同一个城市的饮用水。好,可用群体是儿童入学至少2年优秀幼儿园,他们的饮食,从供水、氟摄入量和使用牙膏控制了大部分的短的生命。相比之下,这样的控制很难评估在成人和错误信息可以混淆对PRP等位基因。孩子们应该分为那些没有龋齿(控制,时间= 0),或严重龋齿(情况下,出现时间>年龄在岁+ 1 (87年])。PRP等位基因在病例和控件可以使用收集的DNA鉴定脸颊抽汲,迅速和容易执行在年幼的孩子61年]。

一个新的程序,有针对性的外显子组捕获(88年),可以有选择地序列PRP蛋白质编码区(外显子)从一个人的基因组在两个小时内。最昂贵和耗时的任务池定制的寡核苷酸的合成(探针),可用于所有科目。探针(附在磁化珠子)选择性杂交在溶液中分散(喷雾)样本5μ克的基因组DNA (89年),之后(现在的珠子包括利息)的DNA片段推倒,洗清除多余的材料和加热释放连接DNA分布,然后单独排序。探针设计瓷砖算法在确保没有感兴趣的每个外显子区域是错过,至少有10个重叠的读取。这种方法提高了杂交捕获target-enrichment方法通过提供过多的探测到目标区域(90年]。至少20个独立获得的序列从单个个体编译使用软件与定序器输出给所有的外显子的DNA序列(http://www.nimblegen.com/products/seqcap/index.html)。重复检测至关重要重要的单碱基变化如改变精氨酸密码子在复审委员会停止密码子的基因(部分6)。最终,识别所有的PRP外显子从足够的个人可能指明童年早期儿童龋齿拥有不同的PRP等位基因与caries-free相似的社会经济和种族背景的孩子。如果是这样,最dental-caries-prone个人出生时可以识别和更好的治疗方法来防止这种疾病发展。

如果一些较大的基本prp抵抗蛋白水解作用,这些等位基因可以解释基因(种族)龋易感性的差异。相反,如果PRP的差异蛋白质水解caries-resistant和易感个体之间的差异是由于内源性蛋白酶活动(主机),基本的PRP等位基因的表达将类似的病例和控制,但组织蛋白酶序列H或半胱氨酸蛋白酶抑制物C和S H以后可能不同,可能与组织蛋白酶活性或其抑制半胱氨酸蛋白酶抑制物。另外,组织蛋白酶H差异表达可能被目标序列捕获,外显子组捕获是一个具体的例子。蛋白表达是由增强剂和促进剂网站mRNA的上游。核苷酸多态性在上游目标地区(通常小于1 - 2 kb的长度的5′末端mRNA)可以从控制和歧视的情况下可以检查他们的控制组织蛋白酶H或半胱氨酸蛋白酶抑制物表达的差异。

10。结论

有相当多的证据基本prp提供龋易感性的遗传因素。这些蛋白质可以连接到制造酸性物质链球菌从碳水化合物和中和体内酸性物质的产生原位。因此需要确定是否增强的酸中和与龋齿保护是由于基本的PRP等位基因的差异腮腺分泌的。主要问题是腮腺唾液从caries-susceptible个人往往会破坏一些基本的PRP等位基因比其他的混合物。如果找到基本PRP水解没有区别,原因可能是由于endoproteases差异活动,最有可能的H和/或其组织蛋白酶抑制剂(半胱氨酸蛋白酶抑制物C和S)腮腺唾液。最好的初始方法是遗传和应该利用序列捕获目标的新技术。基因的外显子测序PRP组织蛋白酶的H和半胱氨酸蛋白酶抑制物C和S是可行的和最终可能提供一种新的方法,识别那些年轻的孩子们是最容易受到严重的龋齿。

11。附言

我的结论与反思,我完全不知道的潜在重要性的基本prp,很久以前,我和帕特·凯勒发现他们通过扩展迈克尔·莱文和艺术埃里森的净化方法。

承认

作者衷心感谢玛丽Tappert b . s .阅读手稿草案。

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