Caries-Producing细菌殖民化的时机:一种方法基于研究同卵双胞胎

文摘

结果提出了前瞻性队列研究的主要牙齿出现的时机和时间口服殖民变形链球菌(变异链球菌在澳大利亚双胞胎。本文着重在殖民时间差异基因相同的同卵双胞胎(MZ)。牙齿出现的时机是基于父母的报告。殖民的时机变异链球菌建立了电镀的菌斑和唾液样本在选择性媒体3月间隔和评估菌落形态。发生在25%的个人殖民之前出现的第一个齿。很大一部分的MZ双(21%)是不和谐的殖民之前或之后发生的第一颗牙出现,表明环境或表观遗传因素的作用在牙齿出现的时机,殖民变异链球菌,或两者兼而有之。这些发现和进一步应用MZ孪生兄弟模型应该协助开发的策略,以防止或延缓感染变异链球菌在孩子。

1。介绍

儿童早期龋齿再次崛起的澳大利亚儿童尽管相当大的公共卫生措施,包括饮用水的氟化反应和使用含氟牙膏。龋齿继续影响大量的近50%的澳大利亚儿童6岁的孩子有一个历史的衰变乳牙和10%有至少8影响牙齿(1]。15岁以下儿童的年,牙科手术是最常见的原因在澳大利亚接受全身麻醉(2]。

龋齿不仅影响最脆弱的人在我们的社区,导致重大的人力成本疼痛,不适,和自尊的问题,但管理龋齿也涉及相当大的个人和政府财务成本。更大的理解的行为生龋齿的细菌在口腔环境中,结合改进的知识之间的相互作用的本质一个人的基因组成和暴露于环境因素,应该带来更好的龋齿的风险评估方法,建立更有效的预防战略。

龋齿是被认为是一种多因素疾病,由于发现的许多研究研究牙菌斑的生态学,包括可能出现的不同类型的微生物区系,各种口腔细菌的水平,也观察到微生物传播的模式在家庭(3- - - - - -5]。直到最近,相对很少有人了解遗传因素的作用在人类龋齿启动(6]。本文重点是把新的光遗传和环境因素如何影响观察变异在殖民的时机变形链球菌(变异链球菌)口服蛀牙的大样本的同卵双胞胎(MZ)。变异链球菌是最为完整的微生物种类变形链球菌(女士)。女士通常被认为是一些主要的病原体与龋齿的过程有关,和变异链球菌通常是孤立的从腐烂的病变5]。存在女士作为口腔生物膜的生态系统的一部分,他们是典型的厌氧,引起酸化的,耐酸和碳水化合物的代谢。

口腔微环境由很多不同的细菌,这些细菌的平衡,决定了口腔组织的健康和疾病。提出了几个模型来解释龋齿的毕业典礼和进展。扩展的龋齿生态假说解释了龋齿的过程,组成一个稳定的阶段,一个引起酸化的阶段,和一个耐酸阶段(5]。有一个转变从非MS口腔生物膜内细菌和放线菌在稳定阶段,女士和乳酸杆菌耐酸阶段,虽然可以逆转这个过程(5,7]。

kpcb et al。8)提出了一种传染性的窗口的初始殖民与女士的出现主要的牙齿。发现殖民的平均年龄约为26个月的年龄,对多数乳牙出现的时候进入口腔。然而,一些证据支持殖民女士predentate个人(9]。研究表明,早期的殖民的女士会导致早期出现龋齿在五岁以下的儿童10- - - - - -12]。

我们的研究小组已经进行牙科研究涉及澳大利亚双胞胎和他们的家庭超过25年。利用双胞胎可以阐明遗传和环境因素如何影响牙科发展的时机也殖民的时机口腔内的女士。例如,我们已经表明,有一个很强的遗传贡献的时机出现的乳牙13,14]。

在本文中,我们将关注的差异而不是MZ孪生兄弟之间的相似之处,他们共享一个共同的基因组成,通常一个共同的环境背景。这应该让我们获得更大的见解独特的环境影响操作这对双胞胎作为个体以及表观遗传的影响(15]。MZ这些类型的研究双胞胎的优势是他们年龄和性别匹配的完美,并共享相同的基因。

由于缺乏信息遗传和环境贡献女士殖民的变化,本研究的目的是阐明是否有一个明确的模式之间的联系的时机出现的第一个主要牙齿和殖民的时机变异链球菌在对MZ双胞胎。我们假设殖民会发生后出现的第一个主要牙齿,而且MZ孪生兄弟应该显示一个类似的序列的第一颗牙出现和殖民,反映底层共享基因的影响。

2。方法

2.1。研究群体

在这项研究中使用的队列是双胞胎的较大的纵向研究关注主要出现牙齿和口腔健康(16]。研究样本包括151名MZ双胞胎加入了我们的研究在0和1之间的年龄和现在年龄介于2和8。孪生兄弟一起长大,都是欧洲血统,都是健康状况良好。双胞胎参加本研究招募了通过澳大利亚双胞胎注册中心,澳大利亚多胞胎协会报纸诞生的公告、医院和产前类。父母为他们的双胞胎提供知情同意。

接合性的MZ双胞胎已经证实了DNA分析10高度多态基因位点(D3S1358、协力FGA、阿梅尔D8S1179, D21S11, D18S51, D5S818, D13S317, D7S820)覆盖10染色体从口腔拭子。研究样本包括67对MZ男性和84对MZ女性。伦理批准获得阿德莱德大学的人类研究伦理委员会(h - 78 - 2003)。

2.2。记录方法

牙齿出现双胞胎是由父母报告使用特别设计的记录图表。给出了详细的说明,建议家长要注意日期当牙第一次突破了牙齿的牙龈表面以及如何触诊。父母报告的准确性已经被临床检查证实的随机选择3个月到2岁的双胞胎(13]。出生体重、胎龄之前从父母通过问卷获得管理时代,它捕获重要的发育时间点。此问卷由怀孕问题与周围的环境,出生和生命的最初几个月的双胞胎。父母被问及关于怀孕期间可能发生的问题,类型的交付,胎盘类型,双胞胎的出生重量和长度,和父母的生活习惯。

2.3。殖民

专门设计的集合包寄给父母的季度,在3个月大的时候开始,收集唾液和菌斑样本口腔细菌的双胞胎。每个工具包包含两个人均拭子集合的一个早晨,一个晚上样本在单一的一天。父母被要求擦拭口腔,包括牙龈和舌,牙齿也当礼物,使用无菌棉拭子大约10秒钟。然后他们把棉签陷入无菌ependorf管包含半固体的传输介质,以确保在运输过程中,口腔细菌的生存。ependorf管密封紧密,然后发布到阿德莱德的实验室。抵达后,每个样品都镀上选择性媒体(TYS20BA)培养48小时37°C的氛围中95%的氮气和5%的二氧化碳。孵化后,盘子被解剖显微镜下取得视觉上的存在与否变异链球菌根据菌落形态。殖民地的子样品确认为积极的通过视觉评分被确认变异链球菌通过分析碳水化合物发酵模式。双胞胎进行每三个月到三个相邻,两个双胞胎得到积极的成绩。至少三个集合包管理家庭覆盖一段不少于9个月。的日期前的三个正分数被确定为每个双胞胎作为他们的殖民的约会。

2.4。数据分析

描述性统计(区间变量就规模,标准差;二分variables-frequencies,使用一个随机选择的相对频率)计算每一对双胞胎对所有变量。变量意味着提出的文本,它们伴随着样本标准差。内部——和interobserver错误殖民得分很低(科恩kappa ~ 0.9)。

两性比较用方差比(F)测试和学生的t测试。第一颗牙出现的时间之间的关系和殖民,双胞胎之间等距量表数据检查使用皮尔逊相关系数。使用配对Intrapair差异检验t测试(等距量表数据)。

3所示。结果

这对双胞胎妊娠年龄从29周40周不等。双胞胎认为过早(<妊娠37周)由62%的样本(男性63%,女性61%)。

男性(公斤)重,平均比女性双胞胎(公斤)。最佳的双胞胎的出生体重是2.5公斤或更高版本,与个人不到这分为低(1.5 - -2.5公斤)或非常低出生体重(1.5公斤,少)。在我们的研究中46%的男性和62%的女性是非常低出生体重低。14个双胞胎表现出不同出生体重500克或更高。

第一颗牙出现普遍较低的中央门牙,没有定向的证据不对称的出现时间。第一颗牙爆发明显在男性(早些时候个月)比女性(个月)。女性也更变量第一颗牙的时机出现。

表1列表的比例整合对第一颗牙的出现,说明这一趋势是越来越自由和谐的解释应用。允许孪生兄弟之间的差异的28天,86%的双胞胎被整合的时机出现第一颗牙。男性和女性的模式也提出了相同的表。

殖民的平均年龄个月,观察到的最早的殖民时间2.4个月和最新的殖民略高于2.5年。表2显示了双胞胎的总体比例协调变异链球菌存在,而且男性和女性双胞胎的崩溃。允许孪生兄弟之间的差异的12个月,93%的151对双胞胎是一致的变异链球菌殖民。

图1检查牙齿出现时机和殖民时间之间的关系。之间没有明显联系的时机牙齿出现和殖民的时机。日志转换的数据没有显著改善健康。

表3比较在一对双胞胎的第一颗牙的出现前殖民状态。第一颗牙出现前殖民的一致性为15%(23双胞胎)。第一颗牙出现后殖民的一致性为64%(97对双胞胎)。剩下的21%(31双胞胎)是不和谐的。

第一颗牙的协变量,出生体重和时机出现,预处理和苗期使用的殖民者之间没有显著差异,平均intrapair差异公斤,天,分别。的时机变异链球菌殖民,不出所料,预处理和苗期使用的殖民者之间明显不同,平均intrapair差异个月。

4所示。讨论

对双胞胎的研究极大地推动了我们理解遗传因素的作用过程中人类龋齿(17- - - - - -19]。大多数以前的研究基于双胞胎的龋齿了经典的双模型比较了MZ双胞胎之间共享相同的基因和异卵双胞胎(DZ)分享50%的平均基因。这个模型可以帮助我们估计出选择的遗传表型,值从0%(没有观察到的遗传贡献变异)到100%(所有的差异可以解释为遗传因素)。不同的研究人员关注不同的变量与龋齿的过程中,对细菌遗传影响的证据被发现,饮食,和宿主因素(6,20.,21]。也有证据,基于评估的遗传相关性主要和永久龋齿分数,不同的基因可能参与上下之间的腐烂的过程(22]。虽然遗传力估计是重要的建立是否有显著的基因对表型变异的贡献,他们以人群为基础的统计数据,在发现中推断出个体谨慎是必须的。例如,尽管估计遗传力对于一个给定的特性可能是高的,但这并不一定意味着一个环境干预不能对表型产生重大影响。

另一个双模型已经应用于一个有限的方法研究人类龋齿是双胞胎分开饲养模式。两项研究基于长大双胞胎在明尼苏达的研究提供了有价值的见解遗传影响龋的过程的重要作用[23,24]。这些研究观察龋齿经验成年双胞胎被分离在出生,然后在不同的环境中长大的他们的生活。尽管他们分离,龋齿的双胞胎显示非常相似模式的经验所披露的数量的衰变,失踪,牙齿。研究人员指出,有几个变量,所有这些都可能有遗传基础,可以解释他们的发现包括:相似的唾液因素和口腔微生物区系;相似的牙齿出现的时机和顺序;相似的牙齿形态、拱维度和牙科间距;和饮食偏好。我们澳大利亚双胞胎的先前的研究已经证实,有一个显著的遗传贡献牙齿出现的时机和各种形态特征的变化主要和永久的上下(13,14]。

双模型,应用于本研究的MZ孪生兄弟模型有几个优点是龋齿等复杂疾病的研究。例如,MZ孪生兄弟年龄和性别匹配和有非常相似的上下从发展和形态的角度来看,反映出这些相似的基因组成(16,25,26]。然而,我们已经表明,MZ孪生兄弟一般不和谐的某些牙科特征的表达,比如失踪,多余的牙齿,这反映了环境和/或表观遗传的差异,孪生兄弟之间的影响(15,27]。因此MZ孪生兄弟模型提供了一个机会获得新的见解基因之间的相互作用,表观遗传和环境对表型变异的影响。MZ孪生兄弟模型是非常强大的,因为只有相对少数的双胞胎的数据需要检查了解。这使得这个特殊的双模型适合临床研究往往很难招募受试者的大量否则需要研究基于经典的双模型。

MZ孪生兄弟模型的使用我们的方法是最初关注的早期龋的过程,也就是说,最初的殖民caries-related微生物在口腔内。这种方法与以前公布的许多研究评分结果的过程,也就是说,腐烂的失踪,牙齿。很明显,还需要进一步的研究在个体间遗传贡献的变化观察龋齿的过程的所有阶段。然而,我们相信,关注早期可能提供的结果,将会有更多的直接应用在疾病的预防。

指详细信息一般卫生,口腔卫生实践,和饮食的双胞胎和他们的家庭在我们的研究中,我们已经能够回顾性探讨潜在因素可能是导致MZ孪生兄弟之间的冲突。例如,最初的殖民扩张的时机的差异decay-producing细菌等变异链球菌,以及探索为什么有些双胞胎或孪生兄弟可能成为殖民地变异链球菌前主要的出现第一颗牙和其他人。我们承认,变异链球菌不是唯一的微生物参与了腐烂的过程,和猖獗的龋齿,大约10%的人没有可检测水平的变异链球菌(28]。然而,我们认为,有足够的证据发表(20.)关注有关这种微生物遗传和环境影响的上下文中首先生态斑块假说(29日]。

进一步调查的显著差异在可测量的变量,比如生物意义的孪生兄弟出生体重差异创造了一个独特的环境因素可能会导致不一致的其他变量。十四双胞胎在我们目前的样品表现出不同出生体重500克或更高版本,可能由于双胞胎输血综合征(ttt)引起的血管吻合在子宫内。这样的出生体重不整合可能显著影响未来的健康和福祉更轻的孪生兄弟,以及影响的时间和流程发展规模allometrically与体重。到达目标时间使传统的双模型,因为它是一个函数的MZ孪生过程,因此减少了MZ相关性相对于DZ相关性,高估了表型方差贡献独特的环境。

第一颗牙的同时出现在这个示例约8个月的时候,类似于我们之前报道的发现大群(13),明显后,约两个月,一般比报道的单例(30.]。男性比女性更早出现第一颗牙了大约一个月。这可能反映出异速生长的牙齿出现时间和体重之间的关系男性出生时也更重,平均。然而,这一发现可能也反映了基本遗传差异和/或荷尔蒙性别表演这对双胞胎之间的影响在子宫内产后或早期。

在我们最近的报纸报道13,14),出现第一颗牙有一个非常高的狭义遗传可能性估计的87 - 96%,表明牙的过程中出现强烈的遗传控制在一个人口。这并不是说特定的环境(例如,ttt)或表观遗传因素不能产生显著差异在个人MZ双牙出现时间。当牙齿出现时间在双胞胎在当前的研究中被分类为整合/不和谐的,允许一个intrapair差异的28天,大约90%的双胞胎被归类为整合。根据我们之前服用高遗传力估计,这表明一个intrapair差异大于一个月适合确定MZ双胞胎明显不和谐的牙齿出现时机和进一步分析独特的环境或表观遗传的影响。

殖民的平均年龄(个月)计算样本的双胞胎是第一批殖民大样本估计时间在文献中报道据我们所知。在人口层面,殖民是变量后,比第一颗牙的时机出现。分布显示明显的重叠,和没有明显关联殖民的第一颗牙出现的时机和时间(见图1)。殖民这两个因素怀疑一个模型需要硬齿面出现口腔殖民之前,这是强调,大约25%的样本被殖民前牙出现。这个结果支持广域网的工作等,表明殖民可以发生在predentate单件(9]。这是一个重大的问题,需要考虑在开发幼儿龋齿病因学的分析模型。

的方式类似于第一颗牙的出现的时机,当殖民时间在双胞胎在当前的研究中被分类为整合/不和谐,让一个intrapair不同的12个月里,大约90%的双胞胎被发现是一致的。根据我们之前服用中度到高遗传力估计为殖民时间(31日),这表明一个intrapair差异大于一年适合确定的MZ双胞胎明显不和谐的殖民时机进一步分析独特的环境或表观遗传的影响。喂养方式的探索我们的问卷资料,刷牙习惯,一般健康可以让我们更好的理解影响因素的时机变异链球菌殖民。

牙齿之间的关系出现时机和殖民时间检查进一步通过比较双胞胎在对事件序列(即殖民牙齿出现之前或之后)。很大一部分(21%)对这个序列是不和谐的。我们已经证明了不整合并不是由于双胞胎出生体重之间的差异,也没有明显intrapair牙齿出现时间的差异。很可能一系列基因和nongenetic因素扮演了一个重要的角色在第一颗牙出现的时机,当口腔成为殖民地变异链球菌这种关系的多元模型,进一步更大的双胞胎正在进行。

特别激动人心的未来的研究前景龋齿发展将开展基因组和外遗传性扫描MZ那些不和谐的孪生兄弟的表情因素已知的疾病或疾病有关。研究已经显示可以有执行MZ双胞胎的表观遗传资料的差异,这些差异可能与不整合相关特别是孪生兄弟之间的表型特征(27,32]。然而,到目前为止,我们不知道任何有关的研究这种类型的龋齿。最近的一项研究提供了第一个全基因组扫描龋齿的人口(33]。这些人员能够识别暗示基因位点对低龋易感性和高龋易感性在染色体5日13日和14日,以及X染色体。他们建议相关基因唾液流和饮食偏好是可能的候选人。他们还推测,可能有保护性的轨迹为X染色体上的龋齿,可以解释的倾向龋齿体验两性之间的差异。也有复杂的分离分析进行了最近在巴西已经表示主导的家庭,影响抗龋齿主要基因的影响。我们相信,未来的研究结合的优势研究双胞胎和他们的家人与现代基因组扫描和隔离的方法分析提供巨大的潜力来识别关键基因对龋齿的危险因素。

通常被认为在过去,龋齿主要是由环境因素决定的,所以大部分的策略来预防或管理环境的疾病有集中修改,包括口腔卫生和饮食改变。然而,龋齿仍然是一个重大公共卫生问题,即便是在澳大利亚等国家(34]。越来越多的兴趣识别可能使个体易患龋齿的危险因素和确定因素可能为个人提供保护。很有可能,这些因素将反映host-related的基因构成因素,包括口腔生物膜的性质。如果我们理解口腔生物膜的发展可以提高,可以调整其生态,从而减少儿童龋齿发展的可能性。从我们的项目临床应用的研究,关注幼儿预防实践主要牙齿出现期间,承诺导致减少牙科疾病患病率和显著减少卫生支出(3]。希尔曼的作品与转基因变形已通过临床试验阶段,我们的发现的时机变异链球菌殖民将为最合适的时机提供重要证据接种的35,36]。因此,信息殖民时间将宝贵的发展战略,以防止或延缓感染孩子的女士。

确认

作者要感谢的双胞胎和他们的家人同意参与我们的研究,和支持提供的澳大利亚双胞胎出生注册中心和澳大利亚多个协会。资金提供的国家卫生和医学研究委员会(NHMRC;项目ID 349448、565520、1006294),阿德莱德大学Orofacial研究中心的建立和学习(珊瑚)牙科学院。谢谢也表示金融市场基础的孩子,澳大利亚牙科研究基金会(ADRF)和高露洁对我们的研究的支持。

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