对乙酰氨基酚的添加剂对异构结晶的影响gydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

引入外国基质或添加剂的普遍方法是调节多态性或结晶动力学。大多数目前研究单独考虑基质因素和添加剂的因素。这里,添加剂之间的相互作用,结晶分子,和底物进行了研究。对乙酰氨基酚(APAP即)作为模型化合物。5 wt。% sulfosuccinate辛酯钠(AOT),聚(丙烯酸)酸(PAA),羟丙甲纤维素(HPMC)作为添加剂。晶体生长界面的APAP即在幻灯片之间的添加剂,研究了壳聚糖(CS)涂膜处理。添加剂的结晶动力学/ APAP即混合物CS衬底也被调查。添加剂/ APAP即以差示扫描量热法(DSC)和界面分子间相互作用研究了傅里叶变换红外光谱(FTIR)。结果表明,additive-substrate交互可以改变界面生长在additive-APAP双星系统中观察到的行为。 Nevertheless, crystallizing without confinement, the additive-APAP interaction is more effective at controlling the crystallization of APAP, and the substrates did not have much effect.

1。介绍gydF4y2Ba

控制结晶是重要的科学技术在许多领域,如医药、制造生产半导体和非线性光学以及生物矿物的形成。获得晶体与所需的结构和性能,外国基质或添加剂经常介绍。gydF4y2Ba

在大多数实际情况下,结晶开始对外基质(异相成核gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。因此,外国表面可以用来决定结晶的分子和晶体形式所需的属性。卡特et al。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba]表明,晶体基质与特定的晶体晶格匹配脸已被用于有机晶体的成核,甚至直接控制变形选择性外延。研究与毛孔讨论多孔基质的影响,有各种各样的形状和球形聚集在异相成核是由刁et al。gydF4y2Ba3gydF4y2Ba)和Quon et al。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,他们的结果表明表面形态对结晶的影响至关重要。此外,尽管机制还不清楚,不同多晶型物的化合物已经成功地形成非晶态聚合物电影。小分子的例子(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba],超分子复合物[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)和蛋白质(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)所示。gydF4y2Ba

除了基质,引入添加剂是另一种流行的方法来控制结晶。特制的助剂,具有分子识别与结晶分子被用来改变结晶行为(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。通常,特制的助剂分为两类:抑制剂和促进剂。各种各样的目的包括形态控制(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba),分配的绝对手性分子的结构和极性晶体(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba),说明溶剂对晶体生长的影响gydF4y2Ba10gydF4y2Ba),结晶所需的变形(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba可以通过使用抑制剂。至于启动子,层的两亲性分子在水曾引起各种三维晶体的生长在monolayer-solution界面结构匹配(gydF4y2Ba12gydF4y2Ba),分子互补(gydF4y2Ba13gydF4y2Ba),或静电作用[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。在医药科学,兼容的聚合物通常作为添加剂稳定水溶性差的活性药物成分的非晶状态(api)和提高其生物利用度。聚合物被认为抑制结晶的非晶态固体通过增加玻璃化转变温度(gydF4y2BaTgydF4y2Ba_ggydF4y2Ba合成分子水平的混合(通常称为一种非晶固体分散),导致流动性减少API的分子,并通过API-polymer具体交互的行为破坏的形成自组装(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

鉴于基质的影响(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba)和添加剂,只,这将是有趣的调查他们的组合对结晶的影响。在这项研究中,结晶的对乙酰氨基酚(APAP即)壳聚糖(CS)基板(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba在添加剂的存在是检查。添加剂对结晶的影响的柠檬APAP即CS膜进行了比较。sulfosuccinate辛酯钠(AOT)、聚丙烯酸(PAA)和羟丙基甲基纤维素(HPMC),已不同程度与APAP即分子间相互作用,被用作添加剂。APAP即之间的相互作用、添加剂和底物进行了研究。gydF4y2Ba

2。材料和方法gydF4y2Ba

2.1。材料gydF4y2Ba

对乙酰氨基酚(APAP即)和sulfosuccinate辛酯钠(AOT)买来Sigma-Aldrich(圣路易斯,密苏里州,美国)。壳聚糖(CS)大约85%的脱乙酰作用程度和分子量250 kDa从Koyo购买化学有限公司(日本东京)。聚丙烯酸(PAA, Mv 450000 g·摩尔gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}和1800 Mw g·摩尔gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}从Sigma-Aldrich购买(圣路易斯,密苏里州,美国)。羟丙甲纤维素(HPMC) E3获得陶氏化学公司(美国米德兰,MI)。gydF4y2Ba

材料的化学结构如图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

2.2。解决CS电影做准备gydF4y2Ba

CS是溶解在1.5柠檬酸溶液浓度为2% (wt /卷)浓度。电影由解决方案统一,根据AFM等效表征。gydF4y2Ba

2.3。样品制备gydF4y2Ba

添加剂/ APAP即混合物准备5%添加剂首先融化混合物的熔点以上,随后淬火液氮的熔融混合物。合成固体被研钵和研杵地面5分钟和15分钟紧随其后在低温铣削机(6750冰箱轧机,Spex Sampleprep, Metuchen,新泽西州),以确保完整的混合。gydF4y2Ba

2.4。晶体生长速率gydF4y2Ba

壳聚糖溶液的准备gydF4y2Ba2。2gydF4y2Baspin-coated在封面幻灯片使用KW-4A旋转涂布机(Chemat技术公司,北岭,CA)每分钟2000转的速度,然后在干燥器干燥的电影做准备。gydF4y2Ba

添加剂的等温结晶生长速率/ APAP即40°C CS基质决定,由热阶段显微镜(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。3 - 5毫克的添加剂/ APAP即混合物放置两个封面之间,融化在185°C,在液态氮,随后淬火。样本然后检查使用偏光显微镜(尼康Eclipse E600波尔显微镜,尼康公司,东京,日本)。样本的温度由热控制阶段(Linkam THMS600,萨里,英国)。如图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba的水晶APAP即增长球粒。越来越多的球粒的照片拍摄在恒定间隔使用延时摄影。球粒的半径与时间绘制时,它导致了一个线性线(gydF4y2Ba ),gydF4y2Ba斜率的增长率。gydF4y2Ba

2.5。时间分辨的广角x射线散射gydF4y2Ba

时间分辨蜡实验进行了结晶动力学研究添加剂/ APAP即在不同的基质。先进的数据收集光子束源站12-ID-B,阿贡国家实验室。蜡系统配备了皮拉图斯山300年探测器。x射线源的能量为13.9984 keV (gydF4y2Ba= 0.88),样品探测器之间的距离是455.26毫米。的gydF4y2Ba问gydF4y2Ba(散射矢量)范围是0.9 - -2.12gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}。蜡范围使用银behenate校准(AgBeh)和绝对强度校准使用玻璃碳。gydF4y2Ba

400年gydF4y2BaμgydF4y2Bal的壳聚糖溶液的准备部分gydF4y2Ba2。2gydF4y2Ba涌入小铝锅(Tzero DSC样品锅,TA仪器,新的城堡,DE)壳聚糖电影做准备。添加剂/ APAP即混合融化在一个注射器,注射器加热器(布伦特里科学,Inc .,布伦特里,MA),和0.1毫升的熔融添加剂/ APAP即被注射泵,沉积在电影和液氮中的样例就熄了。随后,锅是安装在Linkam THMS600阶段控制结晶温度在40°C,和蜡模式收集每隔5秒。gydF4y2Ba

2.6。热分析gydF4y2Ba

结晶温度,40°C,这远低于熔点APAP即,APAP即是扩散控制下的晶体生长gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。因此,分子移动APAP即是其中一个重要的键可能影响结晶。在这里,进行了热分析确定玻璃化转变温度(gydF4y2BaTgydF4y2Ba_ggydF4y2BaAPAP即),值是用来评估APAP即在每个系统的流动。gydF4y2Ba

5%的物理混合物wt / wt添加剂/ APAP即分析了差示扫描量热计(DSC)。进行了热分析使用一个助教Q100 DSC配备了冷藏制冷配件(TA仪器、纽卡斯尔、德)。仪器使用铟是焓和温度校准。50毫升/分钟的氮是用作净化气体。3 - 5毫克的每个样本都密封在密封铝Tzero样品锅(TA仪器、纽卡斯尔、德)。gydF4y2BaTgydF4y2Ba_ggydF4y2BaAPAP即和添加剂/ APAP即混合物是由冷却熔体在20°C / min−20°C,然后重新加热10°C /分钟。gydF4y2Ba

2.7。傅里叶变换红外(FTIR)光谱gydF4y2Ba

红外光谱是用来调查CS基体之间的界面交互和添加剂/ APAP即[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba]。是已知的大约20 - 50% w / w添加剂是必要的检测分子间的相互作用引起的红外光谱的明显变化(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。因此,解决方案组成的30% wt / wt添加剂和70% wt / wt APAP即由溶解在乙醇的组件。gydF4y2Ba

样本spin-coated到奈米光盘使用KW-4A旋转涂布机(Chemat技术公司,北岭,CA)设置的速度2000 rpm。光谱纯APAP即CS衬底,纯粹的添加剂,添加剂/ APAP即和添加剂/ APAP即那些时光门生在CS收集Nicolet 460傅里叶变换红外光谱仪,配有mercury-cadmium-telluride (MCT)检测器与液氮冷却,在传输模式。光谱来自水蒸气和二氧化碳被不断清除减少仪器的样品室从Balston干燥的空气净化气体发生器。所有光谱间隔约1厘米gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}与Happ-Genzel切趾法和平均超过256扫描。gydF4y2Ba

3所示。结果与讨论gydF4y2Ba

3.1。APAP即添加剂对晶体生长速率的影响gydF4y2Ba

APAP即已知三个多晶型物(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。在物理约束,如两个封面,融化APAP即会产生第三形式(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。这证实了描述APAP即结晶两CS-coated石英盖通过拉曼光谱。gydF4y2Ba

与样品相比没有添加剂,从图gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,AOT PAA和HPMC是有效地降低增长率。AOT和HPMC是最小和最有效的添加剂,分别。gydF4y2Ba

塞来昔布的表面活性剂对晶体生长的影响报道了Mosquera-Giraldo et al。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。表面活性剂降低gydF4y2BaTgydF4y2Ba_ggydF4y2Ba塞来昔布和增加其流动性和晶体生长速率。然而,在我们的研究中,AOT APAP即在CS基质的增长率下降。在实验中,AOT / APAP即混合物被夹在电影;因此,应该考虑电影对晶体生长的影响。的红外光谱AOT-APAP-citric CS系统(图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba),表明h和C = O段APAP即和合并后的C = O的AOT APAP即转移到低波数,表明CS膜的存在干扰二进制AOT和APAP即之间的互动。AOT是一种阴离子表面活性剂,它可以与CS有很强的相互作用,这是一种阳离子聚合物。沉积在CS膜,AOT之间的静电相互作用和CS能促进AOT / APAP即混合物的相分离。所以,更快的移动造成的表面活性剂并不是预期增长率的增加并没有观察到。此外,CS膜被发现增加APAP即的增长率(论文审查)。当混合,AOT可以屏蔽一些网站表面的CS电影APAP即可以相互作用,增长速度是慢而纯APAP即CS膜生长。gydF4y2Ba

以前,在一系列的亲水聚合物,在polymer-APAP双星系统没有的基质,PAA被发现具有最大的影响减少APAP即的增长率,而HPMC的影响是不gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。据称PAA-APAP越强分子间相互作用是有效性越高的原因。然而,在三元additive-APAP-substrate系统,添加剂可以与APAP即和底物。类似于AOT系统混合时,PAA可以通过H-bonding APAP即相互作用。除此之外,它还可以形成H-bonding羧基之间的二聚体和柠檬酸分子掺杂在CS膜。图gydF4y2Ba5gydF4y2Ba地显示- h的红外光谱,和C = O拉伸区域包含PAA柠檬CS膜上的样品。可以看出,官能团都转移到一个较低的波数当PAA / APAP即混合物涂在柠檬CS。显然,PAA的混合被发现与底物相互作用,和PAA-substrate交互可以削弱二进制PAA-APAP交互的有效性,减少PAA在降低增长率。相反,如图gydF4y2Ba6gydF4y2Ba所示,山峰HPMC-APAP-CS系统没有明显变化,表明HPMC并不与衬底。之前的报告还指出,HPMC之间的交互和APAP即是非常弱的gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。这是一个可能的解释为增长速度缓慢,当混合与HPMC APAP即:在40°C,添加剂对APAP即不混相,additive-rich阶段也可以像一个衬底和APAP即影响结晶。证实这一假说,APAP即为特征的界面增长率PAA和HPMC电影(图gydF4y2Ba7gydF4y2Ba),它被发现当HPMC膜上生长,晶体生长速率是与玻璃或PAA电影相比要低得多。gydF4y2Ba

3.2。APAP即添加剂对结晶动力学的影响gydF4y2Ba

除了界面的研究晶体生长速率、添加剂的等温结晶动力学/ APAP即CS膜没有约束也调查了使用阿贡国家实验室的时间分辨蜡。的动态蜡模式样本含有添加剂和CS衬底收集,这是我观察到APAP即结晶成形式。gydF4y2Ba

AOT / APAP即CS的蜡模式在不同的时间点在图所示gydF4y2Ba8gydF4y2Ba。起初,小峰出现在0秒被铝锅,贡献和峰值与水晶APAP即出现在1分钟左右。水晶APAP即在不同时间段的比例,表示gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba计算通过整合APAP即衍射峰下的面积在时间吗gydF4y2BatgydF4y2Ba(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba和规范化APAP即衍射峰下的面积结晶时完成(gydF4y2Ba )gydF4y2Ba(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

诱导时间(gydF4y2BatgydF4y2Ba_在gydF4y2Ba)和时间50%的样品结晶(gydF4y2BatgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba为每个示例总结在表)gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。HPMC被发现增加诱导时间,gydF4y2BatgydF4y2Ba_在gydF4y2Ba,最与AOT和PAA相比,与之前的研究一致,表明HPMC更有效地抑制成核的比PAA APAP即[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba]。样本包含PAA和HPMC 50%结晶较长时间,gydF4y2BatgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba,与之相比,纯APAP即CS基质。gydF4y2Ba

与界面生长速率的研究中,观察到的趋势gydF4y2BatgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba符合观察到二进制additive-APAP系统发表(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]。AOT下降gydF4y2BatgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba的样本。热分析的添加剂/ APAP即混合物(表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba),AOT下降gydF4y2BaTgydF4y2Ba_ggydF4y2BaAPAP即,因此,增加的流动性被怀疑的原因更短gydF4y2BatgydF4y2Ba_50gydF4y2BaAOT-added样本。PAA和HPMC扩展gydF4y2BatgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba,PAA是强于HPMC的影响。gydF4y2Ba

没有限制,只有添加剂靠近界面可以受基质的影响,影响并没有大到足以影响到大部分additive-APAP交互。很可能当允许在三维空间中,结晶additive-APAP交互在控制结晶APAP即更重要。因此,为了证实这一假说,晶体生长速率APAP即添加剂和在不同的CS电影的特点是不被覆盖的表层。在我们先前的研究(论文审查),CS电影由不同的酸可以结晶的APAP即有深远的影响。然而,如图gydF4y2Ba9gydF4y2Ba表明,当越来越多的没有限制,基质的影响可以忽略不计,以及添加剂的影响与观察到的二进制additive-APAP系统是一致的。AOT发现提高增长率,PAA有更强的影响比HPMC降低增长率。这证实additive-APAP交互更重要决定时的结晶APAP即允许在三维空间中结晶。gydF4y2Ba

4所示。结论gydF4y2Ba

三种不同添加剂的存在,APAP即在CS膜的结晶行为特征。研究界面晶体生长速率,强者additive-substrate交互会干扰添加剂之间的相互作用和APAP即改变结晶行为中观察到二进制additive-APAP系统。相反,当允许在三维空间中,结晶additive-APAP交互控制的结晶APAP即更重要。最后,研究结晶界面时,additive-substrate交互可能是重要的,而且它可以削弱additive-APAP交互;然而,没有约束,additive-APAP交互控制结晶更重要。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。gydF4y2Ba

的利益冲突gydF4y2Ba

作者宣称没有利益冲突。gydF4y2Ba

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