Cefquinome控制亚微米大小颗粒沉淀SEDS过程使用环状间隙喷嘴

文摘

一个环状间隙喷嘴由超临界流体应用于解决方案增强色散(SEDS)过程准备cefquinome控制大小亚微米粒子,以提高其疗效。正交实验的分析结果表明,溶液的浓度是影响粒径的主要因素在SEDS过程中,和进给速度的解决方案,降水的压力,温度和降水排名第二至第四。与此同时,溶液浓度的最佳操作条件是100毫克/毫升,进给速度是9毫升/分钟,降水是10 MPa的压力,温度和降水是316 K。验证实验表明,加工cefquinome粒子的最优操作条件为0.73μm。此外,单变量效应分析表明,cefquinome粒径增加解决方案的随着浓度的增加或降水的增加压力,但降低了进给速度的解决方案。当温度增加,降水cefquinome粒度显示最高点。此外,描述分析了加工cefquinome粒子的SEM、ir和XRD。分析结果表明,加工cefquinome粒子的表面是片。加工cefquinome粒子的化学结构没有改变,和加工cefquinome粒子的结晶度有点低于原始cefquinome粒子。

1。介绍

Cefquinome是第四代头孢菌素的动物,是一种广谱抗生素β内酰胺抗生素在临床乳腺炎的治疗。Cefquinome许可的联合治疗大肠杆菌乳腺炎在英国1),广泛用于呼吸道疾病的猪,马脓毒症,和牛乳腺炎症、呼吸道感染和其他严重的敏感菌株引起的感染猪和牛2]。生的平均粒径cefquinome约2微米。药物的粒径影响吸收率和生物利用度通过局部或注射应用程序(3]。药物必须制定统一的微粒在合适的大小和形状的目的实现最优效率的治疗(4]。Ostwald-Freundlich方程表明,当平均粒径药物小于1微米,其溶解度大大增加,从而提高吸收速率和药物生物利用度(5]。因此,迫切需要研究如何减少颗粒大小和准备cefquinome亚微米粒子大小控制。

在医药领域,一些技术,包括喷雾干燥(6],antisolvent方法[7),乳化方法(8),而超临界流体(SCF)过程(9,10),用于控制粒子的大小。在这些方法中,自洽场过程吸收了越来越多的关注,因为没有溶剂残留、操作温度低、可控的过程(11]。解决方案增强分散的超临界流体(SEDS)过程是自洽场方法的一个重要分支过程(12]。SEDS过程可以处理药物不溶于水和容易控制药物的粒径13]。

有人建议,喷气分手在喷雾过程是一个控制因素(SEDS过程14]。喷嘴成为关键组件调整喷射SEDS过程中分手。许多喷嘴SEDS过程中被应用,如同轴喷嘴(15),内部双液混合喷嘴(16),jet-swirl喷嘴(17),four-pinhole喷嘴(18),prefilming喷嘴(19),和喷嘴环差距20.]。SEDS过程中我们学习了准备cefquinome粒子通过four-pinhole喷嘴和获得亚微米粒子大小控制18]。然而,仍然存在一些问题,如容易块和小处理能力。为了解决这些问题,在这项工作中,我们研究准备cefquinome粒子SEDS过程中通过使用一种新型的环形喷嘴的差距。

2。材料和方法

2.1。材料

Cefquinome(质量分数纯度> 82%,计算了Cefquinome内容)购买从齐鲁盛华药业有限公司有限公司(纯度> 99%),二氧化碳作为antisolvent,是由济南德国外交特种气体有限公司有限公司二甲亚砜(DMSO)(分析纯),Cefquinome作为溶剂,是由天津富裕县精细化工有限公司,有限公司

2.2。设备和操作程序

半连续SEDS过程设备(HKY-3、南通Huaan超临界提取有限公司,中国)使用。流程图如图1。在我们以前的工作描述的详细操作过程(18]。总之,二氧化碳是纯化和液化首先,不断引入通过环状间隙喷嘴沉淀槽。二氧化碳的温度可以调节通过调节恒温箱的温度。沉降罐的压力控制调节阀18。压力和温度达到所需值时,纯DMSO被不断引入沉淀槽通过环状间隙计量泵喷嘴直到resteady压力和温度。然后,cefquinome / DMSO溶液注入环状间隙喷嘴,然后喷生产cefquinome降水。解决方案的注射完成后,超临界二氧化碳持续注入喷嘴四十分钟,这样所有剩余DMSO溶液进行了沉降罐。然后,沉淀槽是大气压力逐渐减压。最后,收集处理粒子沉降罐的底部进行进一步的表征分析。环状间隙喷嘴SEDS过程设备的重要组成部分。 The structure of the nozzle was shown in Figure2。环状间隙喷嘴设计尤其是SEDS过程。超临界有限公司₂和cefquinome / DMSO溶液分别介绍了来自不同渠道,迅速混合,然后喷出来。环状间隙的距离可以根据不同的需求调整。在这项研究中,环状间隙的距离是0.2毫米。

为了研究的最佳操作条件准备cefquinome大小亚微米粒子通过SEDS过程控制,一个正交的l₉(3⁴)测试设计工作。Cefquinome浓度、进给速度的解决方案、降水的压力,温度和被选为实验的因素,并确定各因素的水平范围如表所示1。所有这些选择基于初步实验的结果和相关研究(18,19,21]。中值直径()的粒子作为因变量随这些因素变化。8.0设计专家软件被用来分析实验结果根据范围分析原则。

2.3。表征方法

2.3.1。粒度测量

cefquinome粒子的大小是衡量激光粒度分析仪(bt - 9300 h,丹东百特仪器有限公司,有限公司,中国)。在测量之前,cefquinome粒子悬浮在超纯水,然后悬挂在超声波分散器搅拌5分钟,以便有效地分散。背景进行了测试在一个干净的样品室只有充满超纯水。然后是注入到样品室悬浮分散好。最后,所表达的粒子大小、平均直径(),得到。每个测量重复了三次。

2.3.2。表面形态分析

cefquinome粒子的表面形态是由扫描电子显微镜(SEM)观察(范新星NANOSEM 450年,美国公司,美国)。在观察之前,Cefquinome粒子被困在测试台上了双面胶碳带,然后涂上一层薄薄的黄金在高真空条件下。

2.3.3。傅立叶变换红外光谱

傅里叶变换红外(ir)光谱被记录在傅立叶变换红外光谱仪(Nicolet IR200,热费希尔科学,Inc .)、美国)4厘米的一项决议⁻¹在室温下。扫描范围是400 - 4000厘米⁻¹。Cefquinome粒子分散在KBr和混合压制成光盘形式。颗粒形成包括2.5毫克cefquinome粒子和250毫克KBr。由Omnic数据进行了分析。

2.3.4。XRD分析

样品的晶体结构分析了x射线粉末衍射仪(D8进步,力量中心——AXS,德国)与铜Kα辐射40 kV和40 ma。样本10°、80°之间的扫描。

3所示。结果与讨论

3.1。优化研究

SEDS过程是一个非常复杂的过程。同时降水发生时,成核发生然后粒子快速增长伴随着聚合和破损(22]。这些过程的发生和发展极大地影响粒子大小、外观、甚至晶体形式,而这些过程可以影响改变操作参数,如溶液流速、溶液浓度、压力和温度。

实验的分析结果见表2。根据范围的分析原则,范围越大,越大的影响因素。它显示在表2范围的因素是最大的四个因素和四个因素的范围在降序排序如下:。因此,溶液浓度对粒径的影响是最大的,和解决方案进给速度的影响,温度和降水的压力,排名第二至第四。这些因素的顺序几乎是一样的,在23),除了温度和压力的顺序略有不同。实验中获得的最佳粒径为0.80μm。根据范围分析,的条件一个₁B₃C₁D₃最优条件;溶液的浓度是100毫克/毫升,进给速度是9毫升/分钟,降水是10 MPa的压力,温度和降水是316 K。在最佳操作条件下,证实试验进行加工cefquinome粒子是0.73μm。

3.2。单变量的影响

单变量影响加工cefquinome粒子尺寸如图3(一个)- - - - - -3 (d)。被选中,表示颗粒大小。如图3(一个),加工cefquinome粒子的浓度增大时,cefquinome从100增加到300毫克/毫升。粒径随溶液浓度变化的趋势是一致的,在5,24]。在SEDS过程中,成核发生在喷嘴,而增长完成沉淀槽(24]。随着溶液浓度的增加,表面张力之间的解决方案和超临界二氧化碳增加,韦伯数减少,粒径增加(23]。此外,引入沉淀槽后,高浓度的解决方案不能雾化。滴打破时间的增加,粒子的成核时间增加,导致更大的颗粒大小。

如图3 (b),降低进给速度的解决方案从3增加到9毫升/分钟。流量的增加使超临界流体之间的接触面积,减少有机溶液,和传质效果减弱,导致过度饱和率的降低4]。更低的过度饱和的数量降低了晶体的成核,导致更少的聚集。此外,增加的流量会加剧液滴破碎。所有这些原因导致准备粒子粒径较小。

在图3 (c),这表明随着降水量的增加增加压力。这一趋势是一致的趋势在文献[23)当压力高于12 Mpa。随着压力的增加,扩散系数和超临界二氧化碳的扩散速率增加。此外,随着压力的增加,超临界二氧化碳的密度增加,超临界二氧化碳之间的接触面积,增加有机溶液。然后传质效果增加,导致过度饱和率增加。因此大量的可能性核生长和增加聚合而形成大型粒子。

沉淀温度的影响是复杂的,可以看到从图吗3 (d)。时增加然后减少降水从306 K到316 K温度增加。这一趋势是一致的趋势(5]。这主要是因为,当准备药物粒子在SEDS过程中,温度对粒径的影响有两个方面。一方面,随着温度的增加,动能增加和溶剂的溶剂分子扩散速率增加。另一方面,随着温度的增加,超临界二氧化碳的密度降低,超临界二氧化碳的扩散系数降低。这两个方面的综合效应导致的趋势。

3.3。表面分析

扫描电镜图像的原始cefquinome粒子是如图4。生cefquinome粒子的表面是不规则的块。扫描电镜的图像处理cefquinome如图5。这表明,这些粒子是片状。大多数这些粒子聚合在一起。当这些粒子被超声波分散在水中superpure,他们可以被分离,已证实在激光粒度分析仪测量颗粒大小。在制药行业,超音速分离是一种常见的过程。因此,粒子的聚集不能影响cefquinome的功效在实际制药行业。

3.4。傅立叶变换红外光谱的结果

傅立叶变换红外光谱进行考试主要获得更改信息后cefquinome的化学结构被SEDS过程处理。生cefquinome和加工cefquinome的傅立叶变换红外光谱图所示6。它表明两个红外光谱的特征峰几乎是相同的。因此,cefquinome不会改变后的化学结构被SEDS过程处理。它可以得出结论,SEDS过程通过使用环状间隙喷嘴只改变粒径和表面形态而不是化学结构。

3.5。XRD的结果

原材料的XRD结果cefquinome获得的这项研究是图所示7。高强度特征衍射峰生cefquinome衍射角的,16.1°,23.9°,24.6°表示其自然水晶形体的存在。而加工cefquinome显示衍射图案与衍射角,峰值强度比生cefquinome少一点。这表明cefquinome粒子被SEDS过程处理后结晶。因此,可以得出结论,SEDS过程使用环状间隙喷嘴可以稍微cefquinome粒子的结晶度降低。低结晶度更有利于提高溶解率比晶体(或生物利用度25]。

4所示。结论

环状间隙喷嘴采用SEDS过程中准备cefquinome亚微米粒子大小控制。最优操作条件和单变量每个因素对过程的影响研究了正交实验。四个因素对粒径的影响了,也就是说,溶液的浓度、进给速度的解决方案,降水的压力,温度,排名第一。最优操作条件准备cefquinome SEDS过程中粒子使用环状间隙喷嘴,溶液浓度是100毫克/毫升;进给速度是9毫升/分钟;降水是10 MPa压力;温度和降水是316 K。验证实验表明,0.73加工cefquinome在最佳操作条件μm。单变量效应分析表明,cefquinome粒径增加解决方案的随着浓度的增加或降水的增加压力,但降低了进给速度的解决方案。当温度增加,降水cefquinome粒度显示最高点,然后下降。此外,描述分析了加工cefquinome粒子的SEM、ir和XRD。分析结果表明,加工cefquinome粒子的表面是片。加工cefquinome粒子的化学结构没有改变,和加工cefquinome粒子的结晶度低于原始cefquinome粒子。环状间隙喷嘴的应用将有利于SEDS过程的工业应用。准备的过程优化控制的大小亚微米粒子通过SEDS过程将有利于cefquinome提高功效和应用在更多的领域。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是财务支持的山东省科技发展计划:超临界流体染色技术的研究和设备开发(2014 ggx108001)。

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