文摘

粒子的大小和形态是重要的药物粒子的性质。制备微粒均匀粒径和形态是必要的为了系统地将这些属性与释放行为和其他功能,如药物封装和解散。在这项研究中,我们成功制备单分散,nonagglomerated壳聚糖微粒在一个一步一本小说和喷雾干燥技术。讨论微粒子的粒径及形貌的控制实验研究。微粒粒径较大时可以生产壳聚糖前体浓度较高的使用。储存时间的壳聚糖前体、干燥温度和添加乳糖被证明是至关重要的参数,影响粒子形态。适当的选择干燥温度和前体存储时间允许控制粒子的形态,从cap-shaped近球形。可以仔细调整粒子的表面特征的乳糖添加到壳聚糖的前兆。

1。介绍

封装的治疗药物已广泛应用于聚合物粒子药物输送系统。不同的方法已经被用来准备聚合物微粒子,如乳化(1),离子凝胶(2),凝聚/沉淀[3)、喷雾干燥(4]。在这些方法中,喷雾干燥是极具吸引力的由于快速粒子形成过程和容易扩大。然而,微粒子从常规喷雾烘干机一般显示非均匀特性,获得不同大小和形态等。作为关键参数的制药粒子,粒子的大小和形态影响的方方面面,粒子功能退化,流动性,吸收和间隙5- - - - - -7]。自然,制造的微粒均匀可控大小和形态是非常可取的当务之急。

最近,一种新型喷雾干燥技术引入了准备统一的微粒(8,9]。一个特别设计的微流控气溶胶喷嘴(MFAN)系统,能够前体溶液雾化成离散液滴在一个流,使用喷雾器。这些水滴被分散和干microfluidic-jet喷雾干燥器(MFJSD)。干燥过程是特别设计,以确保相同的干燥体验每个液滴获得均匀的微粒子。

在这项研究中,我们解决的问题准备统一的微粒子使用小说和喷雾干燥技术。具体关注讨论微粒子的粒径及形貌的控制。具有产品甲壳素,壳聚糖是用作聚合物的模型。壳聚糖用于微型胶囊目的自1980年代以来,由于其可用性和优良性能,如无毒,一类,可生物降解10]。壳聚糖微粒药物载体不仅保护的药物分子降解在活的有机体内,也提高他们的吸收和生物利用度11]。这些属性使壳聚糖微粒的潜在载体蛋白质、肽和疫苗。

通过控制液滴的形成过程中,壳聚糖前体是类似液滴的雾化液滴尺寸。壳聚糖不同浓度的前身是用来控制讨论微粒子的粒径。我们推测,干燥条件和粘度壳聚糖前体会有些影响粒子形态因其影响溶剂蒸发速度或喷雾干燥过程中溶质扩散率12]。粘度的控制实现了由壳聚糖浓度的变化和控制降解反应(13]。不同数量的乳糖也加入小分子的壳聚糖前体调查影响讨论微粒子的粒子形态。

2。材料和方法

2.1。制备壳聚糖的前兆

壳聚糖不同浓度的前身(0.5 wt %, 1.0 wt %,或1.5 wt %)是由一定数量的壳聚糖溶解(低分子量,σ,澳大利亚)到1% (v / v)醋酸水溶液。对乳糖的影响,不同的乳糖量(α一水乳糖、σ、澳大利亚)添加到1.5 wt %新鲜壳聚糖解决方案实现壳聚糖:乳糖的比例18:1、12:1,或6:1 (w / w),分别。使用去离子水为前体制备(微孔、澳大利亚)。

2.2。壳聚糖的降解

壳聚糖的解决方案被安置在螺钉玻璃瓶和存储在一个孵化器 c酸降解过程进行了18天。

2.3。物理化学特性

在特定的时间间隔,采集标本测定粘度、pH值、电导率和FTIR-ATR频谱。粘度壳聚糖解决方案的确定与转速的旋转粘度计50 rpm(粘基本+、Fungilab、西班牙)。进行了测量 C和水浴温度控制。FTIR-ATR频谱进行珀金埃尔默光谱仪配备一个ATR(衰减全反射)检测器的波长范围4000 - 560厘米1,在4厘米的光谱分辨率1。

2.4。制备均匀微粒

单分散液滴产生的不同前体MFAN孔直径的75 观察m。液滴破裂模式由一个数码单反相机(尼康D90)闪光灯(尼康sb - 400)和显微镜头(AF Micro-Nikkor 60 mm f / 2.8 d)。应用压电频率调整到最佳实现单分散液滴的形成(8]。这些单分散液滴在MFJSD分散和干。在一个典型的实验中,进气温度 使用C。进气温度 C, C, C也将调查干燥温度对粒子形貌的影响。

2.5。描述的微粒

壳聚糖微粒的图像记录通过光学显微镜(英国Motic b1 - 223 a)和扫描显微镜(SEM、JEOL地产- 840 a,日本)。粒子大小和粒度分布进行了测量和分析使用软件包+ 2.0毫升,ImageJ Motic图像。最少500微粒对每个样本进行了分析。平均粒径( )被定义为 的标准偏差被形容为粒子大小 ,在那里 每个粒子的直径,N是粒子数的总数。

3所示。结果与讨论

3.1。壳聚糖的物理化学性质的前兆

不同壳聚糖溶液的粘度是呈现在图1。壳聚糖溶液的粘度与浓度增加,这可能是由于增加分子间纠缠导致更多的限制在单个链的自由运动14]。每个浓度、粘度的变化是明显的在存储期间。与老化时间增加粘度降低了在(与以前的研究一致15]。粘度的下降是由于聚合物降解的减少有关分子量的壳聚糖15]。较高的粘度降低被观察到高浓度的解决方案。0.5 wt %的粘度,1.0 wt %,和1.5 wt %壳聚糖解决方案减少了大约48%,58%,和72%,分别经过18天。


图1
粘度壳聚糖的解决方案在不同存储时间。

从表1壳聚糖溶液的pH值和电导率增加壳聚糖浓度较高。随着壳聚糖浓度的增加,增加的H+是被自由氨基酸组在壳聚糖分子的质子化作用导致pH值增加。然而,壳聚糖溶液的pH值和电导率存储过程中表现出相似的属性。几乎不变在水解过程中游离酸浓度也被证明在其他地方用电导滴定法(16]。同时,等效电导活化能的壳聚糖的解决方案被发现几乎独立的分子量17]。

表1
壳聚糖溶液的pH值和电导率在不同贮存时间。

FTIR-ATR也应用于研究壳聚糖的化学和结构变化的前兆。FTIR-ATR已经被证明是一个有用的和无损检测方法特定官能团的变化在聚合物分子18]。图2显示FTIR-ATR频谱的壳聚糖在不同存储时间。ATR-IR谱确定壳聚糖在不同存储时间基本不变,除了一些峰的相对强度。的酸水解壳聚糖的水解是一个组合O-glycosidic连杆和n -乙酰链接(19]。这两个进程将nh -哦2壳聚糖分子,诱导相关峰的强度增加。


图2
FTIR-ATR谱1 wt %的壳聚糖溶液在不同存储时间:(a), 0天;(b), 1天;(c), 18天。
3.2。喷雾干燥的统一的微粒
3.2.1之上。形成单分散液滴

图3显示,制服和单分散液滴由MFAN生成的照片。初始液滴的一致性是均匀的喷雾干燥微粒子的先决条件。然而,窄粒度分布在理论上可以实现只有在初始液滴大小控制得很好,没有破损和液滴的聚结过程中发生(20.]。最初的良好分散液滴是如图4。

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图3
典型的单分散液滴形成的照片:(a) 0.5 wt %;(b) 1.0 wt %;(c) 1.5 wt %(储存时间:0天)。比例尺:5毫米。
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图4
(一)液滴分散的原理图。(b)的壳聚糖溶液液滴分散在柠檬酸钠溶液。
3.2.2。壳聚糖浓度的影响

不同浓度的壳聚糖溶液喷雾干燥在干燥条件(入口温度相同 C),扫描电镜照片和尺寸分布在图5表明壳聚糖微粒的均匀性得到成功。获得的微粒子的平均直径为0.5,1.0和1.5 wt %壳聚糖的解决方案 , , m,分别。因此,微粒子所需的大小可以很容易地用这种方法通过调整前体的壳聚糖浓度的解决方案。从图1,很明显,壳聚糖溶液的粘度是极大地依赖于壳聚糖浓度。然而,粘度没有转化为可见的差异对粒子形貌的影响。在最初的干燥阶段,快速蒸发的水迅速集中的解决方案,这样产生的水滴从前体在当前浓度范围遵循了类似的干燥过程产生相同的形态。不同浓度的壳聚糖溶液存储后18天的时间也讨论,再次与浓度之间没有明显的相关性和微粒的形态(图6)。

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图5
扫描电镜照片和壳聚糖微粒的粒径分布不同的壳聚糖浓度:(一),(d) 0.5 wt %;(b)、(e) 1.0 wt %;(c), (f) 1.5 wt %(储存时间:0天)。
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图6
壳聚糖微粒的SEM照片准备不同的壳聚糖浓度:(a) 0.5 wt %;(b) 1.0 wt %;(c) 1.5 wt %(存储时间:18天)。
3.2.3。干燥温度的影响

为了研究讨论的干燥温度对形貌的影响壳聚糖微粒,四个入口温度( C, C, C, C)。出口温度 C, C, C, C的入口温度。图7显示获得的壳聚糖微粒的SEM照片在不同干燥温度。发现干燥温度扮演了重要的角色在讨论壳聚糖微粒的形态。显著的变形下的壳聚糖微粒干燥温度高导致cap-shaped微粒(数字7 (c)和7 (d)),较低的干燥温度,微粒子获得近球形(数字7(一)和7 (b))。这种现象可以解释为不同的干燥速率在不同的温度。入口温度高导致干燥率高,迅速形成一个干燥的地壳。当内部蒸汽压力超过压力地壳能够承受的范围,形成的半干的水滴倒塌,酒窝(21]。此外,干燥时间短(即导致更多极端干燥行为。,quicker heat and mass transfer, shorter drying time, more violent drying process), thus the tendency to deform increased [22]。

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图7
SEM照片,壳聚糖微粒喷雾干燥在不同进口温度:(a) C, (b) C, (C) C和(d) C (1.0 wt %壳聚糖溶液中,存储时间:0天)。
3.2.4。储存时间的影响

壳聚糖溶液在不同存储时间讨论下相同的干燥条件(入口温度 C)。获得壳聚糖微粒的扫描电镜照片如图8和存储时间对粒子形貌有很大的影响。新鲜的壳聚糖溶液导致近球形粒子。随着存储时间,酒窝在微粒变得更大,形态变成cap-shaped。虽然壳聚糖溶液的粘度显著改变存储期间,表观粘度的变化可能并不足以解释相当大的粒子形态的差异。从先前的讨论在壳聚糖浓度的影响,我们发现,从新鲜壳聚糖微粒准备解决方案的形态不同的粘度相对较相似。因此,形态变化是更容易被归结为壳聚糖的分子量的变化,所表示的表观粘度的变化(15]。在同样的质量内容和干燥温度、液滴从每个解决方案进行类似的干燥过程。随着贮存时间增加,壳聚糖的分子量下降。因此,干地壳形成的低强度,随后干燥过程中很容易崩溃,导致cap-shaped粒子。对于解放军的喷雾干燥和PLGA微粒子,也报道,聚合物分子量是更重要的因素比溶液的表观粘度讨论微粒子的形态23]。因此,需要特别注意,壳聚糖分子的变化可能会导致基于壳聚糖材料的非再生性。

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图8
SEM照片,壳聚糖微粒喷雾干燥在不同存储时间:(a) 0天,(b) 1天,3天(c)和(d) 18天(1.0 wt %壳聚糖溶液入口温度 C)。
3.2.5。乳糖的影响

溶液的粘度壳聚糖乳糖的比例6:1、12:1,18:1是44.13,43.77,和42.55 cP分别。添加乳糖稍微增加了粘度壳聚糖的解决方案相比,纯1.5 wt %壳聚糖溶液(42.37 cP)。这些解决方案都是相同的干燥条件(入口温度下讨论 C),获得微粒子的扫描电镜照片如图9。乳糖有效的球形微粒形状和表面平滑。正如所料,更添加乳糖时,表面平滑度和球形变得更好。下面的解释。乳糖是二糖低得多比壳聚糖分子量和分子短链。乳糖是水蒸发过程中更多的移动,它在某种程度上可以代替水,减少收缩(24]。此外,增加固体含量的水滴还有助于减少粒子变形和表面文件夹(22,25]。

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图9
SEM照片微粒准备解决方案不同的壳聚糖乳糖比(w / w): (a)没有乳糖,(b) 18: 1, (c) 12: 1,和(d) 6: 1(壳聚糖浓度1.5%,存储时间0天)。

4所示。结论

本文研究了配方变量的影响在讨论壳聚糖微粒的大小和形态。粒子均匀大小和形态是小说成功地由一个微流体喷射喷雾干燥机莫纳什大学开发的。我们最好的知识,通过喷雾干燥制备均匀的壳聚糖微粒从未被报道过。这里,直接控制颗粒大小可以通过调节前体的壳聚糖溶液的浓度。特别是,我们已经表明,干燥温度、壳聚糖溶液储存时间,乳糖除了发挥了关键作用在决定颗粒形状和表面特征。因此,这将是可行的制备壳聚糖微粒子的大小和形态通过选择适当的干燥条件和壳聚糖组成的解决方案。此功能提供了潜在生成壳聚糖微粒与特定属性的应用程序包括有针对性的药物释放。

确认

第一作者要感谢莫纳什大学和中国奖学金委员会提供协作博士奖学金。