水乙醇提取物对醋酸诱导的sd大鼠溃疡性结肠炎的抑制作用科迪亚vignei树叶通过降低血清TNF-水平α.和il - 6

摘要

背景．溃疡性结肠炎(UC)是一种复发性炎症性肠病(IBD)，导致结肠和直肠最内层长期炎症。叶煎煮的科迪亚vignei在传统医学中单独使用或与其他植物制剂联合使用来治疗这种疾病。目的．在本研究中，我们研究了水乙醇提取物的作用科迪亚vignei叶(CVE)对醋酸诱导大鼠UC的影响。方法．雄性sd大鼠口服生理盐水(10 ml/kg)、柳氮磺胺吡啶(500 mg/kg)或CVE (30 ~ 300 mg/kg)，连续7天。第4天，直肠内单次给药500，诱导结肠炎μ.l乙酸（4％ ）.第8天处死大鼠，取结肠进行组织病理学检查。还采集血液进行血液学评估。结果．CVE显著(P< 0.05)可预防结肠溃疡，降低炎症评分。血清TNF-水平α.IL-6显著降低。乙酸可显著抑制超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)活性的消耗，降低结肠中丙二醛(MDA)水平。然而，CVE治疗对体重损失没有显著影响。结论．提示CVE具有潜在的抗溃疡作用。

1.介绍

溃疡性结肠炎是结肠的一种复发性炎症。该病的临床症状通常是腹泻、体重减轻、恶心和腹痛，这些症状影响生活质量[1］．其病理特征包括炎症细胞浸润活化、核因子κ B- (NF-)下游表达κ..B-）依赖性促炎介质，如肿瘤坏死因子α（TNF-α.)、白介素6 (IL-6)、活性氧(ROS)和活性氮(RNS)等自由基的过度生成、结肠抗氧化能力的消耗以及粘膜完整性的丧失[2］．虽然遗传，免疫和环境因素涉及溃疡性结肠炎的发病机制，但疾病的确切疾病仍然是难以捉摸的[3.］．在这一领域的研究有助于阐明疾病的原因和发展。此外，越来越多的溃疡性结肠炎病例表明，寻找可以控制或消除严重影响这些患者的生活质量的疾病的新化合物的重要性。

由于动物实验诱导的结肠炎与人类溃疡性结肠炎的相似性，前者已成为研究疾病发病机制和筛选具有抗溃疡活性的新化合物不可缺少的工具[4］．本研究采用大鼠直肠内给予醋酸诱导的溃疡性结肠炎模型。目前，治疗结肠炎常用的常规药物包括5-氨基水杨酸、全身皮质类固醇、免疫调节剂和维生素E [5］．由于活性氧的过量产生似乎在疾病的组织损伤和炎症过程中发挥重要作用，使用天然物质作为治疗可能是新疗法的一个有价值的选择[6- - - - - -8］．一种有趣的植物是科迪亚vignei．它是一种木本植物，属于博拉基纳科。它长到直径约30厘米，高10米。在传统医学中，这种植物的叶子煎煮或单独使用或与其他植物联合使用来治疗炎症性疾病[9］．Agyare等人(2017)进行的一项民族药理学调查显示，该植物的叶子在加纳传统上用于治疗前列腺癌[10］．尽管在传统医学中的植物有用，但尚未进行科学调查其效果。

本研究评价了水乙醇提取物的抗溃疡作用科迪亚vignei在大鼠实验中提供科学数据并验证传统用法。我们还确定了其潜在的机制是否涉及保护结肠的抗氧化潜能和/或降低主要促炎介质(如TNF-)的血清水平α.和il - 6。

2.材料

2.1。植物收集和提取

新鲜的叶子科迪亚vignei采自Diabaa森林保护区(位于3°W和3°30纬度7°N和7°30n）在加纳的Brong Ahafo地区的Dormaa西区。叶子在草药和制药科学系，Kwame Nkrumah理工大学（Knust），Kumasi，加纳，在药房医学系的植物管道验证。凭证标本（KNUST / HM1 / 2017 / L003）保存在HERBBARIUM。将植物材料风干七天。使用重型搅拌器（37bl85（240cb6）战争商业，美国）粉碎为细粉末的三个半千克（3.5kg）的干燥物质。将细粉末浸渍在5升70％（ ）在50°C的旋转蒸发器(Rotavapor R-210, BUCHI，瑞士)中过滤和浓缩，并在烤箱(Gallenkamp OMT oven, Sanyo，日本)中进一步凝固。湿胶状固体提取物总得率为11.62% ( ）在干燥器中保存72 h。口服时，用2%黄蓍胶将提取物重组为乳剂，称为科迪亚vignei本研究中提取物（CVE）。

2.2。动物

雄性Sprague Dawley大鼠(9-11周龄，体重200-220 g)从KNUST药理学系动物之家获得，并保持在标准实验室条件下。所有动物都按照国家卫生研究所实验室动物护理和使用指南(NIH，卫生和人类服务部;刊物第85-23号，2011年修订)[11］．Kwame Nkrumah科技大学的动物伦理委员会批准了所有涉及使用动物的规程。

2.3。药物和化学品

磺胺吡啶(KAR LABS LTD, New Delhi, India)和大鼠TNF- ELISA试剂盒α.以及IL-6 (Boster Biological Technology Ltd.， CA, USA)、醋酸和酒精(British Drug House, Poole, UK)。

3.方法

3．1.感应的结肠炎

大鼠随机分为6组( ）每日口服生理盐水(10 ml/kg)、柳氮磺胺吡啶(500 mg/kg)或CVE(30、100、300 mg/kg)。第4天，直肠内给药500，引起结肠炎μ.l乙酸（4％ ）.每日测定大鼠体重。大鼠于第8天安乐死，在50 mg/kg戊巴比妥(i.p)麻醉下颈椎脱位。

3.1.1。结肠重量-长度比的评估

解剖大鼠并突出，纵向打开它们的结肠，并在自来水下轻轻漂洗以除去粪便。将结肠置于非吸收性表面上，并盲目地评估重量与长度的比率。将偏向的结肠储存在-80℃。

3.1.2。结肠损伤的宏观评估

根据Ballester等人的描述，对肉眼可见的损伤，如增厚、缩短、充血和坏死，根据严重程度的递增顺序，从0-100%盲目评分。12和mottavallian - naeini等[13］．平均得分以结肠疾病活动指数(DAI)表示。

3.1.3。结肠损伤的显微镜评估

远端结肠标本立即用10%甲醛固定，液体石蜡包埋，切成5μ.m厚，使用Leica RM 2125切片机(Leica Biosystems, Wetzlar, Germany)，然后安装在玻片上，用苏木精和伊红(H&E)染色。显微镜下的变化如坏死、纤维化、充血、上皮损伤、溃疡、浸润和粘膜下脓肿按0-4评分，0表示没有可检测到的损伤，4表示最严重的损伤[1］．

3.1.4。评估结肠中的抗氧化酶

结肠使用Potter-Elvehjem均质器(Ultra-Turrax T25, Janke和Kunkel IKA-Labortechnik, Staufen, Germany)在冰冷的Tris-HCl缓冲液(0.01 M, pH 7.4)上均质，得到10%的均质液，用于结肠中超氧化物酶和过氧化氢酶活性的测定，如下所述。

(1)超氧化物歧化酶(SOD)．如Misra和Fridovich(1972)所述，测定了结肠中SOD的活性[14]有轻微的修改。简要介绍，750 μ.l乙醇(96% ）和150年μ.L含冰冷的氯仿加入500 μ.L组织的均匀化并在25℃下以2000rpm以2000rpm离心20分钟。到500. μ.上清液的L, 500μ.l EDTA (0.6 mM)和1ml碳酸氢盐缓冲液(0.1 M, pH 10.2)。加50引起反应μ.L肾上腺素（1.3毫米）。使用Cecil紫外 - 可见分光光度计（CE 2041，Milton，England），在480nm处的坯料测量吸光度4分钟4分钟。

用公式计算肾上腺素自氧化的抑制率:

酶活性以每mg蛋白单位表示。酶活性的一个单位被定义为在25°C下抑制肾上腺素自动氧化50%的酶的数量。

(2)过氧化氢酶．结肠中过氧化氢酶的活性是通过Sinha所描述的程序测定的[15]有轻微的修改。含有1ml（0.01μm）磷酸盐缓冲液（pH7.0），500的测定混合物 μ.l H₂O₂(1.18 M)和400μ.L水加入100 μ.l, 28℃孵育5min，启动反应。加入2ml冰醋酸和5%重铬酸钾比例为3:1的冰醋酸-重铬酸盐混合物终止反应。用Cecil紫外可见分光光度计(CE 2041, Milton, England)在620 nm处测量醋酸铬的吸光度。过氧化氢酶活性的一个单位被定义为使1分解所需的酶的量μ.摩尔H₂O₂每mm蛋白质在25℃和pH 7.0时。酶活性在其摩尔消光系数为39.4米方面表达^－1厘米^－1：

(3)丙二醛(MDA)水平．丙二醛(结肠中脂质过氧化的副产物)的水平由Heath和Parker估计[16］．简单地说，将1 ml组织提取物加入到3 ml 20%三氯乙酸(TCA)和0.5%硫代巴比妥酸(TBA)的混合物中。混合物在95°C下加热30分钟，在冰浴中冷却，并以2000 rpm离心10分钟。用紫外mini-1240单束分光光度计(Shimadzu Scientific Instrument, SSI, Kyoto, Japan)在532 nm处读取形成的mca - tba配合物的吸光度。采用丙二醛消光系数计算丙二醛浓度(nmol/mg蛋白) ^－5米^－1厘米^－1．

３．２．血清TNF-的测定α.和il - 6

如前所述，在大鼠中诱导结肠炎，并在第8天对大鼠实施安乐死。血液样本在凝块激活管(Add Surgifield Medicals, Middlessex, England)中采集，并在4℃下3000 rpm离心(Heraeus Megafuge 16R, Thermo Scientific) 30分钟获得血清。定量测定血清中TNF-的含量α.和IL-6，根据制造商的指示使用各自的Picokine ELISA试剂盒。

3.3。血液学

血液样本也被收集到真空无菌管，涂布EDTA作为抗凝剂。全血计数使用全自动细胞分析仪(yste880 -广州粤深医疗器械有限公司，中国)。

3．4．数据分析

体重变化值归一化为试验开始时体重的百分比。体重的时间-过程曲线采用双向(处理×时间)方差分析，然后进行Bonferroni事后检验。GraphPad Prism for Windows version 6.01用于所有的统计分析和图表绘制。结果显示为 ． 被认为具有统计学意义。

4.结果

4．1.水乙醇对黄芩叶提取物的影响科迪亚vignei对乙酸诱导大鼠体重的影响

在大鼠中，在大鼠中注射醋酸诱发结肠炎炎症反应，这是明显的松散粪便（有或没有神秘的血液）和体重丧失。Naïve对照大鼠在整个7天内逐渐增加（0-1.07％）（图1(一)）.与Naïve对照相比，乙酸对照大鼠从第2天到第7天的体重减轻（图1(一)）.服用柳氮磺胺吡啶的大鼠的体重从第3天到第4天下降，然后从第5天到第7天轻微增加(图)1(一)）.另一方面，CVE治疗的大鼠的体重在第3天至第7天略微下降（图1(一)）.

以曲线下面积(AUC)计算大鼠7天内体重总变化量，如图所示1 (b)．naïve控制的7天的AUC是 ．乙酸显著降低AUC至 （ ）与naïve对照组相比(图1 (b)）.磺胺吡啶处理大鼠的AUC为 （ ）与醋酸控制相比，同时CVE治疗的大鼠AUC是 （ ）， （ ），和 （ ），分别为30、100和300毫克公斤^－1与醋酸对照组相比(图1 (b)）.

4．2.水乙醇对黄芩叶提取物的影响科迪亚vignei乙酸诱导大鼠结肠重长比的研究

炎症细胞浸润、血管通透性和结肠水肿的增加导致结肠体重/长度比的增加[17］．Naïve对照大鼠的结肠重量/长度比 g/cm，显著增加至 （ ）在醋酸对照组大鼠(图2）.磺胺吡啶降低了平均结肠重量/长度比 克/厘米( ）与醋酸对照组大鼠相比。同样，CVE显著降低了平均结肠重量/长度比 （ ）和 克/厘米( ），剂量分别为100和300毫克公斤^－1虽然不显着（ ； ）30毫克/公斤(图2）.

4.3。水乙醇对黄芩叶提取物的影响科迪亚vignei乙酸诱导大鼠结肠宏观评分的研究

naïve对照组的大鼠没有出现任何结肠炎的迹象(图)3(一个)）.直肠内给药醋酸引起结肠炎症，其特征是中性粒细胞浸润增加，粘膜和粘膜下层大面积坏死，粘膜下溃疡，血管扩张增加和水肿(图)3 (b)）.与疾病对照大鼠相比，磺胺碱处理的大鼠表现出轻微的结肠炎症，渗透和溃疡较少（图3 (c)）.类似地，用CVE处理的大鼠表现出中等结肠炎症，渗透和溃疡较少，如图所示3 (d)- - - - - -3 (f)，分别为30-300毫克公斤^－1．

可见的结肠炎症征象，如增厚、缩短、充血和坏死被量化为疾病活动指数(DAI)，其范围从0到100%，按严重程度升序(图)3 (g)）.Naïve对照组大鼠DAI为0%。与naïve对照组大鼠相比，醋酸对照组大鼠表现出非常严重的结肠炎症，表现为充血、增厚、缩短和水肿，DAI为 %。柳氮磺胺吡啶显著降低DAI ％虽然提取物显着并依赖于抑制严重结肠溃疡的大鼠。CVE治疗组的戴为 %， ％，和 剂量分别为30、100和300毫克/公斤^－1CVE(图3 (g)）.

4.4。的影响科迪亚vignei乙酸诱导凝卵大鼠结肠组织病理学叶提取物

naïve对照组大鼠结肠无明显组织病理学改变(图4(一)）.相反，醋酸对照组大鼠结肠黏膜出现坏死和脓肿，黏膜下层有炎症细胞浸润(图)4 (b)）.用磺基碱治疗大鼠显着妨碍结肠损伤。渗透和脓肿有轻度（图4 (c)）.cve处理的大鼠结肠显示结肠炎症减少。黏膜轻度浸润及脓肿。在剂量为30-300 mg kg时，上皮细胞损失和大结肠损伤显著减少^－1(图4 (d)- - - - - -4 (f)）.

定量方面，naïve对照组大鼠结肠组织病理学平均评分为 (图4 (g)）.与Naïve对照，乙酸对照大鼠的核性表现出严重的炎症，具有显着增加的组织病理学分数 （ ）.柳氮磺胺吡啶显著降低了这一平均得分 （ ）而CVE治疗可改善醋酸诱导的结肠损伤，显著降低炎症评分至 （ ）， （ ），和 （ ）剂量为30,100和300毫克公斤^－1，与醋酸对照组相比(图4 (g)）.

4.5。水乙醇提取物的影响科迪亚vignei叶对乙酸诱导大鼠结肠超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性的影响

4.5.1。超氧化物歧化酶

naïve动物组织中超氧化物歧化酶(SOD)平均活性为  U/mg protein (Figure5(一个)）.乙酸的内部施用显着降低了组织中的平均SOD活性（U / mg蛋白） U /毫克( ）.柳氮磺胺吡啶显著提高SOD活性(U/mg蛋白) （ ）.同样，CVE处理后大鼠的平均SOD活性(U/mg蛋白)显著提高至 （ ）， （ ），和 （ ，剂量分别为30、100和300毫克公斤^－1(图5(一个)）.

4.5.2。过氧化氢酶

幼稚对照大鼠的平均猫活性（Nmol / min / mg蛋白）是 (图5 (b)）.乙酸显著降低CAT活性  nmol/min/mg protein ( ）.硫柳氮嗪显著提高CAT活性(nmol/min/mg蛋白)至 （ ）与醋酸对照组相比。分别给予30、100、300 mg kg^－1CVE显著提高CAT活性(nmol/min/mg蛋白) （ ）， （ ），和 （ ），分别，（图5 (b)）.

4.5.3。丙二醛(MDA)水平

平均MDA水平不显著 naïve对照组大鼠nmol/mg蛋白(图5 (c)）.乙酸显着增加了平均MDA水平 nmol /毫克蛋白( ）与naïve对照组相比。柳氮磺胺吡啶降低MDA平均水平至 nmol /毫克蛋白( ）与醋酸对照相比。CVE还将MDA水平降低至 （ ）， （ ），和 （ ）Nmol /mg蛋白质，30,100,300 mg kg^－1，分别与醋酸对照组比较。

4.6。水乙醇提取物的影响科迪亚vignei留在TNF的水平 -α.和IL-6在乙酸诱导的结肠大鼠血清中的表达

4.6.1。肿瘤坏死因子-α.浓度

肿瘤坏死因子-α.幼稚对照大鼠血清中的浓度是 pg毫升^－1(图6(一)）.乙酸可显著增加血清TNF-α.浓度（pg ml^－1) （ ）.苏氟碱显着降低了这种tnf-α.水平（pg ml^－1) （ ）.CVE治疗后血清TNF-明显降低α.浓度（pg ml^－1) （ ）， （ ），和 （ ），剂量分别为30、100和300毫克公斤^－1(图6(一)）.

4.6.2。il - 6浓度

Naïve对照组血清IL-6的平均浓度是 pg毫升^－1并且显著增加到 （ ）在醋酸对照组大鼠(图6 (b)）.苏氟碱显着降低了这种浓度 （ ）而CVE显著降低血清IL-6浓度至 （ ）， （ ）和 （P= 0.0142)，分别为30、100和300 mg kg^－1(图6 (b)）.

4.7。水乙醇提取物的影响科迪亚vignei叶对醋酸诱导结肠大鼠血液学参数的影响

幼稚对照大鼠的所有血液参数都在健康大鼠的正常血值范围内（表1）.与naïve对照组相比，直肠内给药醋酸没有引起血值的任何显著变化。磺胺吡啶未引起所有血液参数的显著变化。CVE引起显著( ）在100mg kg时降低淋巴细胞水平^－1虽然在30或300毫克公斤的情况下微不足道^－1与醋酸对照相比。

此外，CVE显著( ）在100-300 mg kg下减少中性粒细胞水平^－1，尽管在30毫克/公斤时微不足道^－1与醋酸对照相比。

雄性斯普拉格道利鼠( ）口服生理盐水(10ml kg^－1)、柳氮磺胺吡啶(500mg kg^－1)或CVE (30- 300mg kg^－1)从第0天到第7天。第4天，如方法所述诱发结肠炎。第8天对大鼠实施安乐死，采用自动细胞分析仪从颈静脉采集血样进行全血细胞计数。平均血值用测试。结果显示为 ． 和 (醋酸对照组与治疗组)。

5.讨论

由直肠内低浓度(通常为3-5%)醋酸诱导的实验性溃疡性结肠炎是一种公认的炎症性肠病研究模型[1］．尽管醋酸诱导的溃疡性结肠炎与人类炎症性肠病在病因学上可能有所不同，但这两种疾病在病理生理特征以及对药物治疗的敏感性方面有共同之处。例如，啮齿类动物直肠内给予醋酸后出现的结肠改变，如粘膜溃疡、体重减轻、出血和炎症，在人类IBD中也很常见[18］．此外，炎症细胞(如中性粒细胞)流入受损结肠、结肠屏障破裂、炎症介质(如细胞因子、花生四烯酸代谢物)的释放以及导致氧化损伤的活性氧(ROS)的产生在两种疾病中都很常见[6］．

在这项研究中，Intraryal施用乙酸显着降低了大鼠体重。结肠炎体重减轻是由于食欲，食欲，食物厌恶或吸收不良，以及通过结直肠出血和腹泻的体液快速丧失的营养素缺乏。另外，TNF-α.IL-6通过释放神经肽抑制食欲和沉淀恶病质，极大地促进了结肠炎患者体重的下降[19］．血清中TNF-的水平α.磺胺吡啶和提取物显著降低IL-6，在本研究中，两种制剂对体重损失无显著影响。因此，体重减轻可能是由于腹泻和出血导致体液流失。

结肠肉眼检查显示大鼠结肠长重比明显增加。这是由于严重的组织水肿、坏死、杯状细胞增生和炎症细胞浸润[20.，21］．肉眼检查cve处理的大鼠肠道内容物，可见粪便颗粒形态良好，未见血或黏液染色，这可能是由于黏液层未受损，且抑制了过度失血，提示潜在抗溃疡药物治疗成功[22- - - - - -24］．众所周知，黏液层可以加强化学物质引起的上皮损伤的修复，也可以防止腹泻和粪便导致的血液流失[25］．因此，CVE保存黏液层可改善结肠溃疡并降低炎症评分并不令人惊讶。

组织病理学评价表明，用科迪亚vignei提取物保存了整个结肠黏膜的功能细胞结构，抑制炎症细胞浸润、充血、溃疡、糜烂、坏死和醋酸引起的增生。这也表明提取物有保护动物和减少疾病进展的能力。

在健康大鼠体内，超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)作为保护性抗氧化酶具有重要作用。在溃疡性结肠炎中，由于自由基引起的氧化损伤，结肠组织中这些酶的水平耗尽[26］．SOD通过介导超氧阴离子的降解和防止脂质过氧化而保护细胞免受溃疡损伤。SOD还能防止结肠组织中白细胞的滚动和粘连[27］．CAT浓缩于过氧化物酶体的亚细胞细胞器中，催化过氧化氢(一种细胞毒性化合物)转化为水和氧[27］．丙二醛(MDA)是组织中脂质过氧化的副产物。在溃疡性结肠炎中，血浆中MDA水平显著增加，这是诊断炎症性肠病的重要依据[6］．由于脂质过氧化发生在氧化应激，具有抗氧化活性的天然产物是有益的[28］．CVE能显著抑制结肠MDA水平，提高SOD和CAT活性，表明CVE具有抗氧化能力，这是其抗炎作用的重要组成部分。

肿瘤坏死因子α（TNF-α.）和白细胞介素6（IL-6）在炎性肠病病理生理学中起主要作用[29，30.］．它们调节粘膜免疫系统，改变上皮完整性，协调中性粒细胞和巨噬细胞的浸润和激活，从而导致结肠损伤。肿瘤坏死因子-α.涉及增加内皮细胞渗透性，Pyrexia，艾尔粘，恶病症和白细胞产生和活化以产生更多前列腺素（PGS）。IL-6刺激急性期蛋白的产生和互补系统的激活，从而释放C3和C5。C5和C3涉及中性粒细胞趋化性和白细胞的活化，释放更多的介质和肥大细胞的活化以释放组胺和肝素。最近，TNF-α.IL-6、COX-2及其上游信号调节剂NF-κ..B，已经成为IBD治疗的新的有希望的抗炎靶点[31］．在本研究中，TNF-的升高α.而对照组大鼠的IL-6水平，而cve处理大鼠的IL-6水平则有所下降，这表明该提取物具有抗溃疡的潜力。CVE对TNF-有明显抑制作用α.IL-6水平升高，防止SOD和CAT水平下降，对结肠有明显的保护作用。

这些发现与alisa等人的报告相似[1， Gautam et al. (2012) [2， Lopes et al. (2014) [32]和Nartey等人。[33)中,武靴叶，Antrocaryon小蛸枕属，榄仁树属chebula，茄属植物cernuum,桂皮sieberiana通过抑制各种物理，血液学和生物化学标记，例如体重减轻，结肠密度，TNF-提取大鼠抑制醋酸诱导的溃疡性结肠炎。α.和IL-6表达，中性粒细胞浸润和氧化应激虽然在这项研究中，CVE的体重丧失没有显着影响。

6.结论

本研究的结果表明了预防的能力科迪亚vignei叶提取物通过抑制TNF-对醋酸诱导的大鼠结肠炎的损伤作用α.和il - 6的活动。结肠中SOD、CAT活性升高。该结果可能对今后的临床试验有帮助科迪亚vignei叶或其生物活性成分作为天然、安全、有效的治疗炎症性肠病患者。

数据可用性

这项研究是关于Cordia vignei叶子氢乙醇提取物对健康益处的广泛研究的一部分，目的是为了获得加纳库马西Kwame Nkrumah科技大学的哲学博士奖。资料须存放在大学图书馆的研究资料库(http://www.knustspace.com/)，并可根据要求通过通讯作者访问。

利益冲突

我们声明本出版物不存在利益冲突。

致谢

在这项研究中，我们感谢Messrs Gordon Daaku和Fulgencios Somkang为其技术援助。

补充材料

紫堇叶氢乙醇提取物的植物化学筛选及傅立叶变换红外光谱分析[34- - - - - -36］．（补充材料）

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