肺部并发症继发于免疫抑制剂检查站

抽象

背景。免疫检查点抑制剂(ICI)改变了许多癌症治疗的景观。免疫相关不良事件(irAEs)已出现作为一个严重的临床问题，使用ICI。方法。确诊为梅奥诊所罗切斯特继发于ICI肺部并发症从2012年1月1日至12月31日所有的肿瘤患者，2018进行了审查。人口统计学，合并症，吸烟和肿瘤病史进行分析。结果。10例患者继发肺部并发症。7例患者为男性(70%)，诊断时中位年龄为61.5 (IQR 55.8-69.3)岁。所有患者均为IV期疾病。黑色素瘤是最常见的恶性肿瘤。7名(70%)患者有吸烟阳性史，6名(60%)患者肥胖( )。大多数病例为2级肺炎(70%)。1例4级肺炎患者需要气管插管和长时间的全身皮质类固醇治疗(>30天)。8名(80%)患者曾接受过放射治疗。从ICI开始到肺炎诊断的中位时间为3.5个月。结论。黑色素瘤是最常见的恶性肿瘤，大多数患者为2级肺炎，需要类固醇治疗，所有受icii相关肺炎影响的患者均为IV期恶性肿瘤。潜在危险因素包括吸烟史、放疗史、肥胖、ICI起始时的晚期。肺外病变在肺炎患者中很常见。

1.简介

程序性死亡1 (PD-1)及其配体(PD-L1和PD-L2)，以及细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)，是t细胞活化的负调节因子，在免疫稳态中发挥不可或缺的作用[1,2]。药物抗pd -1和PD-L1抗体以及靶向CTLA-4的单克隆抗体的开发改变了许多癌症的治疗前景，并在某些病例中将生存率从数月提高到完全缓解[3.]。然而，随着这些新药物的开发，出现了一组新的独特的免疫不良反应，被认为与细胞因子释放有关，其范围从短暂的良性到严重和致命[4,5]。它们被称为免疫相关不良事件(irAEs)。有证据表明，与其他常规化疗药物相比，免疫检查点抑制剂(ICI)的使用与全级肺炎的风险增加有关[6]。肺源性疾病特别值得关注，因为它可以导致重症监护病房(ICU)的入院、气管插管，严重时甚至死亡。

通常遇到的计算机断层扫描发现包括双边盘整的变化和磨玻璃影（图1)，以外周为主，基底部亦有小叶间隔增厚[7]。然而，影像学表现是非特异性的，而且要区分icii -肺炎与辐射诱导的肺炎和肺部感染是很有挑战性的。在轻度肺炎病例中，仅停止ICI治疗就足够了，而皮质类固醇通常用于治疗更严重、有症状的病例[8,9]。大多数irAEs对皮质类固醇有反应，并在3个月内消失[10]。

我们在本次研究的目的是为了展示我们的心与ICI引起肺炎的临床经验，以报告10例患者基线特征与ICI引起的肺炎和比较这些并发症发表在以前的报告中的数据的速率。

2.材料和方法

2.1。耐心

研究入选标准规定患者年龄大于18岁;组织学证实其与ICI的治疗是由美国食品和药物管理局批准固体恶性肿瘤的诊断;超过3个月随访梅奥诊所在明尼苏达州罗切斯特市;和接收至少1个剂量的ICI的。与恶性血液病，那些没有研究同意，并没有密切随访梅奥诊所在罗切斯特例患者均排除在外。

2.2。数据收集

使用电子病历系统，我们确定了梅奥诊所罗切斯特校区2012年1月1日至2018年12月31日期间的人工智能诱发肺炎患者。这项研究得到了梅奥诊所机构审查委员会的批准。病例由至少1名放射科医师和1名肺科医师进行回顾，并根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版本进行分类和分级(表)1)[11,12]。

3.结果

3.1。患者基线特征

10例患者中位年龄61.5 (IQR 55.8-69.3)。基线特征概述于表中2。

3.2。患者的原发恶性肿瘤与ICI诱导性肺炎

黑色素瘤是最常见的恶性肿瘤（ ,其次是小细胞肺癌(SCLC) ( ,10％），梭形细胞癌（ ,、会厌神经内分泌肿瘤( ,10％），肺腺癌（ ,和默克尔细胞癌( ,10％）。所有患者在当时免疫肺炎有IV期癌症进行了介绍。转移的最常见的部位为肝脏和骨头，分别见于4例（40％）和6名患者（60％）。

3.3。ICI使用及肺炎等级

肺炎时免疫检查点抑制剂为pembrolizumab ( ,45.5%),nivolumab ( ,27.3%),ipilimumab ( ,(18.2%)和阿特唑珠单抗( ,1例患者采用ipilimumab和nivolumab双重治疗。2例患者(20%)有1级肺炎;7人(70%)成绩为2级;1人(10%)患有4级肺炎。

3.4。其他irAEs遇到icio诱导的肺炎

除了肺炎，6名患者(60%)还有其他症状。最常见的非肺性疾病是自身免疫性肝炎和结肠炎。其他irAEs的数据汇总在表中3.。

3.5。ICI治疗后的结局

5例(50%)患者在接受ICI治疗后出现反应，3例(30%)患者出现病情进展，2例(20%)患者出现混合反应。从ICI治疗开始到肺炎诊断的中位(IQR)时间为3.5(范围;1.5 -28个月。4例(40%)患者行BAL, 3例(75%)患者出现炎性巨噬细胞为主的肺泡炎。在所有接受BAL治疗的患者中，对BAL标本的病毒、细菌、真菌和寄生虫的微生物学研究均为阴性。

8例（80％）所需的全身性类固醇用于肺部和/或肺外irAEs的治疗。ICI治疗被中断了对8名患者（80％），并重新开始并持续5（50％）的肺炎清除之后。1级肺炎一位病人继续在ICI不中断或类固醇，以及1级2肺炎与药物只能抱着处理。其他所有患者均用强的松所使用的主要的皮质类固醇全身性糖皮质激素治疗。用皮质类固醇治疗的持续时间从30到360天至。与4级肺炎患者需要气管内插管和一个疗程延长皮质类固醇（> 30天）的。没有患者接受比皮质类固醇以外的任何免疫抑制治疗。

在随访期间，5例（50％）死亡。1个月肺炎的早期内死亡率为10％。在谁死的患者，1例4级，4种例2级肺炎。其中5名患者在研究结束时仍然活着，3例有2级和2例有1种肺炎。死亡原因是直接关系到肺炎中仅1个例。详细总结在图2。

4。讨论

呈报的全级别肺炎的整体发生率由1.3%至11%不等[13- - - - - -16]。据西野等人。[16，肺炎患者最常见的表现为咳嗽(60%)、呼吸困难(55%)，较少伴有发热。肺炎的诊断对医生来说可能是一个挑战，特别是由于icii诱导的肺炎、放射性肺炎、肺炎和恶性肺浸润在表现上的相似性[17]。

在本研究中，我们总结了我们中心的感染性肺炎的经验，发现所有患者均为IV期恶性肿瘤，黑色素瘤是最常见的恶性肿瘤，大多数病例为2级肺炎，大多数患者接受类固醇治疗。我们还发现早期死亡率为10%，与Delaunay等人的观察结果相当。18)(9.4%)。然而，这两项研究的死亡率都低于之前报道的30% - 36%的死亡率[19- - - - - -21]。我们的研究的死亡率较低可能与增加医生的认识和早期发现和治疗肺炎的较早期的研究，并可以通过低数量的病人被混淆。

我们还报道了从开始ICI治疗到肺炎发生的中位时间为3.5个月，这与之前的研究具有可比性。根据Brahmer等人的说法[14]，平均治疗时间相关性肺炎发病为15.1周。据Borghaei等。[22，肺事件发生的中位时间为31.1周。藤本等人[19]观察到全身性抗癌治疗的开始和肺炎的发作之间为1.3个月的中间时间。类似地，德洛奈等。[18他们的研究显示，大多数肺炎病例发生在治疗的头几个月，平均发病时间为2.3个月。Naidoo等人[23报道肺炎发病的中位时间为2.8个月。

在我们的研究中一个有趣的发现是，研究的患者有相当比例与肺炎（60％）为肥胖;然而，因果关系不能用目前的研究设计和少数病人建立。研究者已经表明以前脂肪组织产生和释放各种促炎因子，包括细胞因子，例如肿瘤坏死因子α和白细胞介素-6（IL-6）[24]。证据还报道血清IL-6水平与体脂量呈正相关[25]。此外，肿瘤坏死因子α肥胖人的脂肪组织过度表达[26,27]。这些细胞因子诱发产生急性期反应物，例如C-反应蛋白，纤溶酶原激活物抑制剂-1，和血清淀粉样蛋白-A [的28]。因此，肥胖症已被认为是由于炎症细胞因子的水平升高[的促炎状态29]。

本研究有其局限性。首先，我们认识到，研究有一个小病人队列。然而，在这个研究中发现少数患者有关的事实，大多数患者在接受设施，他们的待遇和其他地方参观梅奥诊所的第二意见或再分期仅扫描每3个月。此调度限制的数据的质量，并降低记录的肺部并发症的准确，因为没有接入到外部记录的速率的可能性。其次，回顾性设计限制了研究。然而，我们的目标是报告我们中心与ICI诱导性肺炎的经验，并报告谁开发肺炎，为此，回顾性的设计是充分的患者接受的特点。三，肺炎的诊断专家意见的影像​​学表现后复查的基础上确定的。我们承认，归因因果关系ICI的使用是因为缺乏普遍的诊断标准和金标准诊断测试始终是一个挑战。然而，我们进行的试验，包括但不限于与BAL-向支气管镜检查排除其他原因如感染和肺的肿瘤浸润的电池。为患者的40％进行BAL测试。 This percentage is in contrast to prior studies, which did not include BAL testing in the evaluation of suspected pneumonitis cases [20.,29]。此外，该领域的专家广泛回顾了研究患者的临床、实验室、影像学和病理特征。最后，尽管我们在本研究中报道了肺炎患者的多种发现，包括高肥胖率，但鉴于目前的研究设计，因果关系尚不能确定。

5.结论

黑色素瘤是与肺炎有关的最常见的恶性肿瘤，多数患者有2级肺炎和类固醇治疗需要，以及受ICI相关性肺炎所有患者均有Ⅳ期恶性肿瘤。潜在危险因素包括吸烟史、放疗史、肥胖、ICI起始时的晚期。肺外病变在肺炎患者中很常见。

缩写

BAL：	支气管肺泡灌洗
慢性阻塞性肺病:	慢性阻塞性肺病
ICI：	免疫抑制剂检查站
加护病房:	重症监护室
IL-6：	白细胞介素- 6
IQR：	四分位范围
可以:	免疫相关的不良事件
SCLC：	小细胞肺癌
PD-1:	程序性死亡1。

数据可用性

支持本研究结果的数据可从通讯作者处获得。

泄露

免疫检查点抑制剂引起的肺部并发症是在德克萨斯州达拉斯举行的美国胸科学会2019年会议上提出的摘要。这项研究是由明尼苏达州罗彻斯特的梅奥诊所进行的。

利益冲突

作者声明有利益有关这篇文章的发表没有冲突。

参考

1. PD-1及其配体是癌症重要的免疫检查点。Oncotarget，第8卷，no。2，第2171-2186页，2017。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
2. L. S. Walker和D. M. Sansom，“CTLA4作为T细胞反应的细胞外源性调节器的新角色，”自然评论。免疫学第11卷，no。12，第852-863页，2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
3. C.罗伯特，A.里巴斯，O.哈密等人，“在转移性黑色素瘤患者pembrolizumab停药后持久完全缓解，”临床肿瘤学杂志第36卷，no。2018年，第17页1668-1674页。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
4. 王德耀，j.e - e。Salem, J. V. Cohen等人，“与免疫检查点抑制剂相关的致命毒性效应:一项系统综述和荟萃分析，”JAMA肿瘤学，第4卷，第2期。2018年，第1721-1728页。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
5. R. N. Schwartz, L. Stover, J. P. Dutcher，“管理高剂量白细胞介素-2的毒性，”肿瘤学， 2002年，第16卷，第11期，第13页，第11 - 20页。查看在：谷歌学术搜索
6. O. Abdel-Rahman和M. Fouad，“接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者肺炎的风险:荟萃分析，”呼吸系统疾病的治疗进展，第10卷，第2期。3，第183-193页，2016年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
7. S. H. Tirumani，N. H. Ramaiya，A Keraliya等人，“X线谱与易普利姆玛治疗晚期黑色素瘤患者免疫相关的不良事件，”癌症免疫学研究第3卷，no。10，第1185-1192页，2015。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
8. “检查点免疫疗法对恶性肿瘤的肺部毒性”，在胸部中医诊所第38卷第2期2，第223-232页，2017。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
9. S. Champiat，O. Lambotte，E. Barreau等人，“免疫检查点封锁dysimmune毒性的管理：协作位置论文”。肿瘤学年报卷。27，没有。4，第559-574，2016。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
10. J. S. Weber, R. Dummer, V. de Pril, C. Lebbe, F. S. Hodi和MDX010-20研究者，“ipilimumab特别关注的免疫相关不良事件的发生和解决模式:晚期黑色素瘤患者3期试验的详细安全性分析”，癌症第119卷，no。2013年，第1675-1682页。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
11. M.塞尔曼，A.帕尔多和T. E.金纪念日，“过敏性肺炎：在诊断和病理学的见解，”美国呼吸和危重护理医学杂志第186卷，no。4，第314-324页，2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 国家癌症研究所不良事件通用术语标准(CTCAE)， 2018年，2018年11月，https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_40。
13. e.d. Kwon, c.g. Drake, h.i. Scher等，“多西他赛化疗后进展的转移性去势耐药前列腺癌患者放射治疗后易普利姆单抗与安慰剂(CA184-043):一项多中心、随机、双盲、3期试验，”柳叶刀肿瘤学卷。15，没有。7，第700-712，2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
14. J. Brahmer, K. L. Reckamp, P. Baas等，“Nivolumab与多西紫杉醇治疗晚期鳞细胞非小细胞肺癌”，《新英格兰医学杂志第373卷，no。2，第123-135页，2015年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
15. M.西野，A Giobbie-Hurder，H.幡，N. H. Ramaiya和F S. HODI“在晚期癌症患者程序性细胞死亡1抑制剂相关性肺炎的发生率的系统评价和荟萃分析，”JAMA肿瘤学卷。2，没有。12，第1607年至1616年，2016。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
16. M. Nishino, N. H. Ramaiya, M. M. Awad等，“晚期癌症患者中PD-1抑制剂相关肺炎:影像学模式和临床病程，”临床癌症研究卷。22，没有。24，第6051-6060，2016。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
17. K. S. Shohdy和O. Abdel-Rahman，“在非小细胞肺癌中使用不同免疫检查点抑制剂的肺炎风险，”转化医学纪事第5卷，no。17，第365页，2017年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
18. M. Delaunay, J. Cadranel, A. Lusque等，“与癌症患者间质性肺病相关的免疫检查点抑制剂，”欧洲呼吸杂志第50卷，no。2, 1700050页，2017。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
19. D. Fujimoto, R. Kato, T. Morimoto等，“晚期非小细胞肺癌患者在全身抗癌治疗期间肺炎的特征和预后影响，”《公共科学图书馆•综合》第11卷，no。12，第e0168465条，2016。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
20. R. Dhokarh，G李C. N. Schmickl等人，“药物相关的急性肺损伤：基于人群的队列研究”。胸部卷。142，没有。4，第845-850，2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
21. “肺癌化疗致肺间质性疾病的特征及危险因素”，田岛等。药物疗法的年鉴第49卷，no。4，第398-404页，2015。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
22. H. Borghaei, L. pa - ares, L. Horn等，" Nivolumab与多西紫杉醇在晚期非鳞状非小细胞肺癌中的应用，"《新英格兰医学杂志第373卷，no。17, 1627-1639页，2015年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
23. J. Naidoo, X. Wang, K. M. Woo等人，“抗程序性死亡-1/程序性死亡配体1治疗患者的肺炎，”临床肿瘤学杂志第35卷，no。7，第709-717页，2017。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
24. M. Lafontan，“脂肪细胞:传入和传出信息定义了治疗肥胖的新方法，”药理学和毒理学年评卷。45，第119-146，2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
25. R. H. Straub, H. W. Hense, T. Andus, J. Scholmerich, G. a . Riegger, H. Schunkert，“激素替代疗法与绝经后妇女血清白介素-6和体重指数之间的相互关系:基于人群的研究”，临床内分泌学与代谢第85卷，no。2000年，第1340-1344页。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
26. G. S. Hotamisligil，P.华纳，J. F.卡洛，R. L.阿特金森，和B. M.史皮格曼，“提高在人类肥胖和胰岛素抵抗的肿瘤坏死因子-α的脂肪组织表达，”临床研究杂志，第95卷，no。1995年，第2409-2415页。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
27. “肿瘤坏死因子在人体脂肪组织中的表达。”肥胖、减肥和脂蛋白脂肪酶之间的关系临床研究杂志，第95卷，no。1995年，第2111-2119页。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
28. A. Badawi, A. Klip, P. Haddad等，“2型糖尿病与炎症:风险和营养干预的生物标记展望”，糖尿病，代谢综合征和肥胖：目标与治疗，第3卷，第173-186页，2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
29. M. S. Ellulu, I. Patimah, H. Khaza 'ai, A. Rahmat, Y. Abed，“肥胖和炎症:联系机制和并发症，”医学档案，第4卷，第2期。4，第851-863页，2017。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索

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