减少肝脏炎症的跨度和参数非酒精性脂肪肝患者Lycosome磷脂酰胆碱的配方:初步报告

文摘

29个新诊断患者非酒精性脂肪肝病(NAFLD)剩下习惯性的饮食疗法与常规补充或lycosome配方的磷脂酰胆碱(PC)试点期间,随机、双盲临床研究。两个月后口服PC摄入量(450毫克每天)肝脏大小以及血清肝酶水平和炎症标志物评估超声和生化分析。结果表明,有一个显著减少Mid-Clavicular肝脏中位数的大小从16.0厘米(95/5% CI: 17.1/15.5) 15.1厘米(95/5% CI: 17.2/14.4, )在参与者摄取lycosome-formulated电脑(L-PC)而定期制定PC (R-PC)只有一个边际效应参数( )。一个类似的趋势Mid-Sternal中可观察到肝脏的大小。此外,有一个减少为ALT值中位数的终点研究( )L-PC摄入后,而R-PC没有显著影响。另一方面,摄入的配方是伴随着炎症氧化损伤的减少值(IOD)和血清中氧化低密度脂蛋白。然而,L-PC优越的活动在这些条款,大概由于番茄红素的存在,一种强大的抗氧化剂,L-PC-Lycosome结构。c反应蛋白水平适度减少(减少的中位数6.5 mg / L (95/5% CI: 7.7/5.8)到5.1 (95/5% CI: 5.6/4.3) mg / L)只有在L-PC的摄入。L-PC看到的更大的功效在NAFLD志愿者可能反映了改善生物利用度microencapsulated由于更好的保护电脑的电脑从胃肠道酶和可能增强肝L-PC粒子的交付。

1。介绍

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是世界上最常见的慢性肝病,影响了约1亿美国人以及30%的西部和东部17%的人口(1- - - - - -4]。其主要表现是肝脂质积累没有过度饮酒。非酒精性脂肪肝是一种多方面的和独特的疾病包括的范围没有炎症病理障碍从简单的脂肪变性肝纤维化肝脏癌的风险和非酒精性steatohepatitis-NASH-with进一步发展(5,6]。NAFLD通常定义为主要肝代谢综合征和肥胖的一个明确的因果联系有限的身体活动和过度饮食热量输入通过摄入的脂肪,碳水化合物,或两者兼而有之(4,7]。必须提到的脂质在肝脏是一个正常现象,因为肝脏是最活跃的器官支持的脂肪生成甲羟戊酸和脂肪酸合酶途径由胰岛素胰高血糖素比严格控制和其他一些激素(8]。然而,在肝细胞脂滴overaccumulation由于荷尔蒙失衡和受损的胰岛素和胰高血糖素敏感性非常有害的肝细胞功能和导致渐进积累游离脂肪酸,甘油三脂,胆固醇在肝和nonhepatic细胞(8,9]。减少脂质分泌和增强脂质摄取以及减少betaoxidation脂类的其他特性的非酒精性脂肪肝导致脂质积累在肝脏2,5]。

因为行为等因素过多的热量摄入和有限的体育活动主要在非酒精性脂肪肝的病因学因素,生活方式干预是首选选项在非酒精性脂肪肝的管理10]。然而,随着疾病的进展和在肝脏代谢异常的恶性循环的加深,生活方式干预成为逆转NAFLD的不足。因此,各种药物干预成为必要缓解非酒精性脂肪肝的发展及其肝(hepatonecrosis,肝硬化和肝细胞癌)和nonhepatic(心血管疾病、2型糖尿病)的并发症。像今天,没有官方认可的有效药物治疗非酒精性脂肪肝和药理选项被认为是为每个病人个体的基础上。最广泛使用的药物用于治疗非酒精性脂肪肝是双胍类(二甲双胍)thiazolidinediones,β-还原酶抑制剂(他汀类药物),抗高血压和抗糖尿病的药物(11,12]。许多作者强调,微量元素可能有深远影响非酒精性脂肪肝药物,表明纤维,PUFA-enriched hypocaloric饮食可能有很大的潜在的治疗非酒精性脂肪肝(13,14]。

摘要我们报告lycosome配方的磷脂酰胆碱(PC),一种新型营养配方与增强肝PC的生物利用度,减少肝脏跨度和逆转一些非酒精性脂肪肝患者的代谢异常。

2。材料和方法

2.1。研究设计

这项研究是由Lycotec有限公司(英国剑桥)研究所的心脏病(萨拉托夫的州立大学,俄罗斯联邦)。研究协议是经当地伦理委员会批准和注册(ACTRN12615000386538)。这项研究的目的是作为一个试点,双盲、介入,涉及非酒精性脂肪肝患者的随机临床试验。非酒精性脂肪肝是定义为一个国家当患者有肝肿大可检测在Mid-Clavicular行(> 15厘米)证实了超声的活动以及增加丙氨酸氨基转移酶(ALT, > 50个国际单位/毫升)。临床疗效的主要目的是比较两种配方的磷脂酰胆碱(传统与lycosome-formulated)在非酒精性脂肪肝患者。试验的主要终点是肝脏的大小和活动的肝脏特异性酶(ALT, AST)。次要终点包括炎症氧化损伤参数(IOD)、c反应蛋白(CRP)水平的变化,以及氧化低密度脂蛋白(LDL-Px)。

2.2。病人

新诊断的患者非酒精性脂肪肝病(NAFLD),男性和女性,年龄在36 - 70年参加这项研究。

40个病人招募了两个临床组。11例患者无法完成这项研究由于各种个人原因不是因为研究协议。29个病人能够完成这项研究。所有研究对象以及医务人员了解研究的目的及签署书面同意书。所有患者接受谨慎记忆的、物理和实验室调查在报名期间。超声评估肝脏的大小和血液生化参数调查研究开始之前,在中间时间点(1月后开始治疗)和终点的研究(第二个月底)。物理评估包括阅读生命体征、人体测量学、身体质量指数,测定脉冲和动脉血压测量,超声的调查。在实验室测试测定空腹血清葡萄糖和脂质(总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和总甘油三酸酯水平),测定ALT和AST水平,总胆红素,CRP, LDL-Px和碘。所有志愿者都接受一个标准的血液学的调查。志愿者们被建议按照惯常的食物摄入量的模式,他们习惯了prestudy期间。 Randomization was performed using a computerized simple randomization protocol. Group assignment of each individual participant was known only to the principal investigator and the independent statistician.

2.3。包含/排除标准

2.3.1。入选标准

(1)肝脏肿大可检测在Mid-Clavicular线(> 15厘米)证实了超声。(2)增加活动的丙氨酸氨基转移酶(ALT, > 50个国际单位/毫升)。(3)Hyperechogenicity,肝肾对比度,亮度和肝脏的肝组织所定义的腹部超声评估。

2.3.2。排除标准

排除标准如下:当前或记忆的饮酒,1型或2型糖尿病,慢性肾脏疾病,血小板计数< 100.000毫米³、怀孕、甲型肝炎、B或C,癌症,摄入的药物影响肝功能或大小(二甲双胍、四环素、胺碘酮、三苯氧胺、糖皮质激素和合成代谢类固醇),参与另一个临床试验,过敏西红柿,不愿意参与这项研究。

2.4。研究产品

参与者被分为450毫克的普通电脑配方(医药级、类脂GmbH德国)或450毫克的PC Lycosome配方含7毫克番茄红素(Lycotec,剑桥,英国)。配方都是口服,与主餐一天一次,一个2个月的时期。

Lycopene-based lycosomes [15,16)提供一定程度的保护货物从胃的酸度和肠道酶分子增加从而PC及其肠道吸收速率的生物利用度。配方都流向市场参与者在“0”的时间点和中间点的研究。合规的参与者和他们的坚持协议验证了在中间和最终时间点以及每周一次的电话调查。所有个人包包含电脑公式与数值代码和标签运往研究网站。所有的志愿者和审判人员了解研究小组分配或分发产品规格为研究期间的持续时间。

所有产品要与主晚餐每天一次。政府两个月的时期。

2.5。BMI、脉搏和血压

计算身体质量指数(BMI)所描述的其他地方。脉冲率、收缩压和舒张压测量三次的左臂坐在休息15分钟后志愿者。之间的时间测量是不少于2分钟。每个参数的平均值计算。所有参数测量在早晨8和10点之间。

2.6。超声协议

早上使用飞利浦超声HD7 XE进行小时禁食参与者由有经验的技术人员不知道病人分配在学习小组和以前的结果在每个病人肝脏大小的测量。以下参数被考虑并记录:肝脏大小Mid-Clavicular Mid-Sternal行,实质亮度,liver-to-kidney之下,深梁衰减,血管壁的亮度,胆囊壁的状态。所有的记录都保存在没有病人名字的数字文件。匹配和解码记录执行的独立的统计学家和首席研究员。

2.7。血液采集

从参与者的手臂静脉血液收集禁食后在早上。血清被离心分离凝结的质量和整除存储在分析之前−80°C。

2.8。实验室参数

总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白/低密度脂蛋白胆固醇、血糖、c反应蛋白(CRP)是使用生物系统测量的25自动化分析仪(应用生物系统公司、大岛,纽约)使用生物系统包和校准器。

2.9。炎症性氧化损伤(IOD)

血清样本孵化一夜0.05 PBS醋酸缓冲(pH值5.6)将模仿氧化损伤的类型发生在中性粒细胞脱粒后释放的溶酶体。第二天早上,使用三氯乙酸反应终止。最终产品,如丙二酸醛的浓度(MDA)和其他可能的硫代巴比土酸活性物质(TBARS)然后用比色方法(17,18)使用开曼化学试剂和试剂盒(美国MC)。

2.10。氧化低密度脂蛋白(LDL-Px)

血清低密度脂蛋白过氧化物酶活性的蛋白质,其中包括与超氧化物歧化酶活性免疫球蛋白,是测量如前所述19,20.]。

2.11。统计数据

结果分析与平均5%和95%百分位数。报名数据显示为平均值与标准差。对于正态分布参数的评估,Shapiro-Wilk方法使用。学生的以及当时申请配对和未配对样本。差异在一个时间点被Wilcoxon-Mann-Whitney评估测试(连续变量)和确切概率法(分类变量)。数据分析使用占据(大学城,TX), 12.1版。所有统计测试是双面和统计显著性水平α被设定为0.05的分析。

3所示。结果

从表可以看出1,有一个成功的随机化研究的参与者之间的两个主要组。所有参与者注册有一个适度增加肝脏大小,以超声和温和的海拔血清ALT活性,而AST水平保持在正常范围内。此外,参与者往往与适度超重的体重指数增加,倾向于有一个边缘增加血清总胆固醇和低密度脂蛋白。然而,他们中的大多数正常血清甘油三酯水平,血压正常的人以及normoglycemic建议完全没有代谢综合征。最重要的是,肝脏的参数跨越了参与者的适度增加两组的研究比较广泛报道21,22)平均值Mid-Sternal和Mid-Clavicular肝脏大小。因此,所有参与者一个温和的肝肿大。

图1(一)显示肝跨度的变化在参与者接受定期和lycosome制定电脑在介入期的终点。可以看到,治疗lycosome-formulated电脑造成显著减少Mid-Clavicular肝脏大小从16.0厘米(95/5% CI: 17.1/15.5) 15.1厘米(95/5% CI 17.2/14.4, ),而电脑的常规配方不太显著的影响在该参数的值中位数的终点研究( )。Mid-Clavicular肝脏大小的减少发生在12的14参与者对待lycosome制定电脑2个月,而类似的减少发生在只有9 15参与者接受定期制定PC(减少中位数从16.1到15.6厘米)。类似的趋势观察值反映了Mid-Sternal肝脏大小的终点。

如图1 (b),两个月治疗lycosome制定电脑导致小而显著减少Mid-Sternal肝脏大小从7.2厘米(95/5% CI: 7.5/6.9) 6.8厘米(95/5% CI: 7.2/6.5, 14)发生在12个参与者。再次,少Mid-Sternal肝脏大小参数显著减少(减少中位数从7.2厘米到7.0厘米, )的参与者与普通PC的介入治疗。改变在肝内观察到中间点的介入期(1月后开始研究)两组(表不太明显2)。值得注意的是,根据平均分布,即使在书房的中间点,PC的lycosome配方明显高于对减少肝脏大小的影响。

我们可以看到在桌子上3,所有的病人在研究中有一个正常水平的血清AST活性。在观测期间其价值保持不变,不影响治疗。然而,血清ALT值是有趣的变化。首先,所有的参与者参与这项研究有一个适度升高血清ALT活性。治疗与普通PC的制定往往略减少值中位数约3单位过程中学习。然而,这些变化缺乏统计学意义的范围( )。另一方面,我们可以看到从box-and-whisker情节分析(图2),lycosome制定电脑造成显著降低ALT值中位数的终点研究( 后,2个月的治疗)。观察一个类似的趋势(表中值分布3)研究的中间点,但无统计学意义( 治疗1个月后)。

接下来,表4显示的参数的血清炎症入学科目。可以看到,炎症氧化损伤值降低步进式的方式与电脑过程中研究的配方。然而,最显著的减少发生在患者补充lycosome配方的PC(下降了55.0%和67.0%在中间和最终研究的时间点,职责),而PC的IOD值定期制定减少不明显(中位数38.0%和47.2%的减少在同一时间点)。类似的模式被氧化的低密度脂蛋白浓度(表4)。步进式LDL-Px中位数下降被认为与配方的电脑。然而,番茄红素的存在lycosome配方的电脑造成更大的降低氧化低密度脂蛋白(11.6%和33.4% 1和2个月后,resp)比一般的电脑看到配方(相应下降5.4%和12.4%)。相比之下,CRP浓度的价值观改变了更为保守的方式。没有显著的变化在两组CRP水平被认为中间时间点。然而,在这项研究的终点有一个明显的倾向降低CRP的lycosome-formulated PC ( )。定期制定电脑并不影响CRP参数。

最后,在体重指数没有显著变化,血清脂质、空腹血糖水平,或血压参数观察。

4所示。讨论

磷脂是一组脂质生物膜的结构和功能的必要条件。他们独特的膜功能是预定的磷脂分子的极性疏水尾部(脂肪酸残基)、亲水头部(磷酸基)连接分子的甘油(22,23]。的磷脂酰胆碱(PC),一个丰富的生物膜中磷脂,磷酸基是由胆碱的添加修改赋予更大的amphiphilicity PC分子。大部分的电脑是在肝脏合成的相互调节CDP-choline (CTP:胆碱磷酸cytidylyltransferase)和PEMT(磷脂酰乙醇胺N-methyltransferase)通路(24,25]。然而,由于肝肠循环,多达50%的肝PC源于体循环(24]。结果电脑再次分泌和胆汁从肝脏到肠道内腔,促进肠道脂质吸收(26]和/或可在肝细胞内用于维护肝细胞膜和合成的极低密度脂蛋白(VLDL)和高密度脂蛋白(HDL)。

在当前的报告中我们与电脑显示连续口服补充配方改善肝脏跨度和逆转一些非酒精性脂肪肝患者的代谢异常。特别是,两个月口服摄入电脑导致治疗锁骨中段和Mid-Sternal显著减少肝脏的大小和改善血清ALT水平是一个重要的实验室非酒精性脂肪肝的表现。值得注意的是,电脑的lycosome配方更大在这方面疗效相比普通电脑。

应该考虑的是,有一个坚实的以证据为基础的理由使用PC补充在非酒精性脂肪肝。电脑是一个肝脏中甘油三酯合成的重要底物。大约三分之二的肝脏TG来源于肝磷脂酰胆碱(26,27]。因此,调节甘油三酸酯的合成和脂滴形成非酒精性脂肪肝肝脏不可避免地导致肝PC储备的消耗。此外,大部分的脂肪变性患者显示胆碱缺乏状态,这限制了PC在肝脏生物合成和非酒精性脂肪肝的被认为是一个主要的诱发因素(28]。应该提到choline-deficient饮食已经使用了几十年非酒精性脂肪肝动物模型实验(29日]。

尽管毫无疑问,电脑的补充可能高度对非酒精性脂肪肝有益的结果,需要更深的洞察力解释为什么lycosome-PC配方显示更大的功效比普通PC在非酒精性脂肪肝患者。Lycosomes microdelivery粒子含有番茄红素,是一个高度活跃的抗氧化剂类胡萝卜素受雇于lycosome结构core-forming代理,和PC作为伴侣15,16]。Lycosomes也可以包含各种货物的分子设计,特别是不同的两亲性药品和保健品包括疏水肽、β-还原酶抑制剂,黄烷醇,和其他人30.- - - - - -33]。Lycosome粒子对胃的酸性环境以及肠道酶可以在修改的部分吸收形式。吸收他们成为乳糜微粒纳入或VLDL和进入体循环进一步间隙组织表达清道夫受体和ldl受体(肝脏、肾上腺)。此外,番茄红素是一种强大的配体类胡萝卜素受体肝脏中大量表达,因此肝交付lycosome粒子变成另外授权由类胡萝卜素吸收系统(34]。因此,提高生物利用度的电脑引起的肝代谢hepatotropism lycosome粒子似乎是最有可能的解释的更大的功效lycosome制定非酒精性脂肪肝患者的个人电脑。

还有另一个维度而产生的结果。番茄红素是其中一个最强大的天然抗氧化剂的反激进主义的能力超过很多次(β-胡萝卜素和其他类胡萝卜素的34]。此外,有多个报告连接非酒精性脂肪肝发病机制激活的脂质过氧化和活性氧(ROS)生成(35]。因此,可以预期,摄入lycosome-PC粒子,番茄红素作为一种core-forming化合物,可能会影响一些参数的非酒精性脂肪肝患者的生物氧化。事实上,正如我们上面所示,补充PC-containing lycosomes减少炎症氧化损伤和氧化低密度脂蛋白的水平在非酒精性脂肪肝患者的血清。有趣的是,还有一个小但显著减少伴随的血清CRP水平只有在患者补充lycosome PC的配方研究的终点。有趣的是,这些氧化和炎症标记物下降更明显,但仍然发生在非酒精性脂肪肝患者补充常规制定电脑缺乏番茄红素。观察分析了PC是一种抗氧化剂分子的潜在作用的反激进主义的活动可能发展电脑间接通过membrane-stabilizing效应,揭示了番茄红素的抗氧化作用的增强作用在体内和PC系统。

最后,除了它的抗氧化性能,番茄红素可以抑制β-还原酶(36),速率限制胆固醇在肝细胞生物合成途径的酶。因此,更大程度的减少在非酒精性脂肪肝患者肝跨度lycosome PC可以解释的制定直接影响番茄红素对肝脂肪生成。

然而,我们观察有一些重要的局限性。首先,总有一个元素在超声organometry主体性。然而,双盲方法用于我们的工作以及良好的临床和生化结果之间的协议授给我们信心,上面的结果报道。此外,它应该是未来的研究证实了在多大程度上减少肝脏跨度在NAFLD患者口服摄入后lycosome-formulated PC源于减少肝脏脂肪沉积。此外,减少肝脏跨度非酒精性脂肪肝患者中观察到lycosome制定电脑会变得更加明显,如果长期补充和剂量的变化用于未来的研究。目前还不清楚如果lycosome-formulated PC的有利影响治疗停药后继续保持。此外,缺乏研究的安慰剂组是一个重大缺陷。最后,一个更大的患者群和安慰剂组的代表来确认我们的初步结果和评估其他至关重要的潜在益处PC非酒精性脂肪肝患者的补充。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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