腺病毒感染和代谢的微生物假说:贡献Endotoxaemia肥胖的发病机制

文摘

全球肥胖症流行,称为“globesity”由世界卫生组织,是一个紧迫的公共卫生问题。肥胖的病因学是多因子的结合遗传和环境两方面的因素。最近,流行病学研究已经观察到一个微生物和肥胖之间的联系。Obesity-promoting微生物以及肠道屏障合成解体牵扯关键因素促进代谢endotoxaemia。这是一个大量细菌木糖醇进入体循环,认为肥胖发病机理提供了基础。脂肪细胞功能障碍和随后adipokine分泌的特点是低品位炎症,是传统归因于持续hyperlipidaemia。他们在保持肥胖被认为是关键的。现在讨论是否感染和endotoxaemia也涉及启动和保持低品位炎症。事实上,肥胖的患病率超过6亿,是慢性疾病的危险因素包括心血管疾病和2型糖尿病是证明的重要性,探索微生物的作用在肥胖病理学。在此基础上,马萨诸塞州综合医院的粪便微生物群移植赞助肥胖和代谢的临床试验,来研究微生物组成对体重的影响。 The association of microbes with obesity, namely, adenovirus infection and metabolic endotoxaemia, is reviewed.

1。介绍

肥胖是一种慢性多因子的病理学由各种因素之间的复杂的相互作用。广泛的研究已经涉及大量的遗传、表观遗传、营养、生活方式因素。此外,肠道微生物组的构成也与肥胖的发展。不管具体原因导致肥胖,这是一个强大的代谢疾病的发展,疾病的风险因素,包括胰岛素抵抗、2型糖尿病和高血压。肥胖的临床后果进一步扩展到包括一系列的其他疾病,如恶性肿瘤、骨关节炎,阻塞性睡眠呼吸暂停(1,2]。此外,肥胖对造成严重的社会和经济后果(3,4]。童年和成年肥胖的患病率上升密切相关城市热量过剩和久坐不动的生活方式的典型“西化”国家(5]。然而,越来越多的证据表明了一个可靠的生理过程,限制了自愿机制来减少体重的急剧变化的生活方式。在这方面,肥胖也正越来越被认为是一种疾病,而不是一个任性的选择(6,7]。

病毒感染已被牵连在肥胖的病因学因素在动物和人类研究[8]。另外,胃肠道是超过10¹⁴肠道微生物细菌集体形式,联合遗传曲目大于人类基因组(9]。这些共生细菌建立和维护肠道免疫系统,导致复杂nondigestible植物多糖的分解(10,11]。最近的证据联系肠道微生物组肥胖和代谢疾病的发展(12]。本文的目的是,提供流行病学的证据对于微生物和肥胖之间的关系,并讨论基础的细胞和分子机制的炎症反应是脂肪细胞功能障碍在核心肥胖病理学。

2。传统视角肥胖脂肪细胞功能障碍的发病机制

2.1。脂肪细胞应激反应

增加循环水平的甘油三酯和血糖扰乱代谢体内平衡和刺激补充脂肪细胞肥大和增生13]。持续升高的甘油三酯和血糖水平淹没的生理反应,代谢失调(所谓的脂肪细胞的应激反应),因此脂肪细胞功能障碍就会(14- - - - - -16]。

2.2。慢性低度炎症在脂肪细胞功能障碍

脂肪细胞功能障碍的代表是由低级的慢性炎症反应,这是一个肥胖的积分特性(20.,21]。有人提出增加的卡路里摄入量触发炎症导致脂肪细胞功能障碍(16]。脂肪组织是渗透到骨骨髓来源的巨噬细胞,这些脂肪组织巨噬细胞的密度(atm)是依赖于肥胖的程度。自动取款机的数量与胰岛素抵抗的程度(22]。脂肪组织巨噬细胞表现出不同的表型取决于肥胖的程度。自动取款机在精益nonobese个人抗炎(M2巨噬细胞)与自动取款机在肥胖个体表达促炎基因(M1 classically-activated巨噬细胞)23]。

nonobese,胰岛素敏感条件下,脂肪细胞分泌的因素触发替代激活巨噬细胞。obesity-induced脂肪细胞基因表达的变化触发释放促炎细胞因子(TNF -αMCP1),导致招聘和激活的巨噬细胞。M1激活巨噬细胞产生和分泌促炎介质,包括il - 6、TNF -α,il - 1β,抵抗素。这些介质建立一个积极的反馈循环,进一步增强了胰岛素抵抗和炎症(23]。肿瘤坏死因子等细胞因子α、il - 6和il - 1β激活炎症通路发挥旁分泌的影响。这导致激活小君n端激酶(物)的抑制剂κB激酶β(IKK),和其他丝氨酸激酶激活转录因子的目标(c-Fos / c-Jun)和核factor-kB (NF-kB)刺激炎症通路基因的转录(24,25]。

il - 6分泌脂肪组织巨噬细胞被认为是主要的炎性介质。亚临床炎症为主,il - 6触发器的差别通过建立一个恶性循环,包括对这些脂蛋白运输外围组织。这反过来增加血浆脂质水平,促进甘油三酯释放进入血液循环。明显的结果是发展高甘油三酯血症和hyperlipidaemia,它有助于使肥胖表现型通过提交本构信号对脂肪细胞的肥大和增生。脂肪细胞功能障碍从而随之而来。它也表明,il - 6表达更明显在新陈代谢活跃发自内心而不是周围脂肪细胞(26]。

2.3。Adipokine分泌

脂肪细胞在其中起到了关键的在发病的分泌内分泌的作用。这个话题已经被大内广泛地查阅et al。27]。Adipokine分泌物中特异表达水平增加的肥胖obesity-promoting发病。促炎的蛋白质的表达,尤其是TNF -α发病,可能导致减少抗炎,如脂联素扮演了一个关键的抗炎作用[28]。脂肪组织炎症,尽管广泛研究之间的直接因果关系的事件触发慢性炎症和最终代谢的结果显然还不确定。本综述将集中展示脂肪组织功能障碍的证据表明微生物肥胖的设置。

3所示。病毒感染和肥胖

3.1。动物病毒和肥胖

第一个动物病毒和肥胖之间的联系是由里昂et al。老鼠感染犬瘟热病毒(CDV)脂肪细胞肥大和增生没有中枢神经系统病理(29日]。CDV不会感染人类,但相关抗原副黏液病毒科家庭包括麻疹病毒。随后其他调查人员表明,该病毒与变更相关的目标具体下丘脑区域和各种neuropeptide-signalling途径,包括瘦素、神经肽Y, melanin-concentrating激素(30.- - - - - -33]。rav -病毒7 (RAV-7)也被关联到一个肥胖的综合症,发育不良,鸡蛋,脂肪肝,甲状腺机能障碍在鸡(34]。博尔纳病病毒(击穿电压)同样被卷入老鼠肥胖。这种RNA病毒导致下丘脑lymphomonocytic炎症,胰岛细胞增生和海拔的血清葡萄糖和甘油三酸酯水平(35,36]。击穿电压是亲神经的,范围广泛的动物宿主。Seroepidemiological研究与击穿电压在神经精神疾病包括精神分裂症和抑郁症在某些人群,虽然没有一致的关系(37- - - - - -39]。

病毒诱导肥胖的另一个动物模型涉及SMAM-1禽腺病毒的鸡。SMAM-1被证明导致肥胖症增加食物摄入量(独立的40]。随后,Dhurandhar等人表明,体重和体重指数高于人类受试者相比anti-SMAM-1抗体阳性阴性anti-SMAM-1抗体(41]。这是第一个报道人类肥胖协会的病毒感染。感染的传染性海绵状脑病痒病牛也与肥胖有关。金等人表明,接种的小鼠的痒病导致肥胖ME7应变依赖于肾上腺轴(42]。

少数病毒感染之间的联系和动物肥胖上面描述显然是平移条件有限,但仍在展示至关重要的一个强大的病毒感染和肥胖之间的联系。人类腺病毒36 (ad - 36)是一种常见的人类病原体与人类肥胖和脂肪细胞功能通过不同的机制,讨论了下一个。

3.2。腺病毒36和肥胖在活的有机体内研究

腺病毒是人类病原体广泛流行的一个重要组已经进行了广泛的研究。他们是无包膜二十面体与一个线性双链DNA病毒基因组可以感染多种物种和组织。描述了五十二人类腺病毒血清型。结构生物学、基因组进化,和宿主细胞免疫反应已经回顾了其他地方43- - - - - -45]。临床上,他们负责一系列广泛的自限性感染、呼吸道和胃肠道的主要。此外,他们是有效的基于基因的免疫治疗和基因替换策略向量(46]。ad - 36与肥胖有关动物和人类的研究。

ad - 36中首次分离出来的粪便有肠炎的女孩(47]。病毒的基因组描述了一些独特的功能比其他人类腺病毒可能占到其独特的组织取向(48]。描述的第一个报道ad - 36和肥胖之间的联系是在2000年在动物模型中,鸡和小鼠接种ad - 36证明增加脂肪组织和降低胆固醇和甘油三酸酯水平没有中枢神经系统的组织病理学变化(49]。ad - 36 DNA检测在脂肪组织而不是接种动物的骨骼肌。随后,其他研究复制的adiposity-promoting影响ad - 36在两个非人类的灵长类动物模型50]。也表明ad - 36的水平传播感染控制动物产生肥胖症,伴随着矛盾减少血清脂质(51]。老鼠感染ad - 36演示增加体重和胰岛素敏感性,内脏脂肪组织的3 -磷酸甘油脱氢酶的表达,和过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR -γγ)。CCAAT / enhancer-binding蛋白(C / EBP)α和β在感染动物相比,更大的控制(52]。Kapila等人报道,在仓鼠模型ad - 36感染改变脂蛋白代谢产生更多患形象,降低高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白增加(53]。病毒DNA由于急性ad - 36感染检测在多个组织早期接种后(54]。

3.3。腺病毒和脂肪细胞生物学

Vangipuram等人第一次洞察的分子机制提供基础Ad-36-induced脂肪形成。作者表明,病毒感染3 t3-l1鼠preadipocytes诱导分化和总细胞脂质含量的增加55]。这些特性不共享人类腺病毒2。随后,Rathod等人表明,瞬态ad - 36 mRNA表达,但不是病毒DNA复制,需要preadipocyte分化(56]。表达的增加PPAR -γ和C / EBP在动物实验中有关proadipogenic效果观察在体外是关键,因为这些基因转录因子调节脂肪细胞分化[52,57]。详细分析的细胞通路参与Ad-36-induced脂肪生成显示病毒E4 orf-1基因刺激proadipogenic分化3 t3-l1和人类脂肪干细胞(58]。此外,ad - 36 E4 orf-1调节胰岛素敏感性通过激活磷脂酰肌醇3-kinase (PI3 K)途径。这个观察到的降低空腹胰岛素水平(占52]。研究还表明,ad - 36抑制瘦素mRNA的表达,提高葡萄糖摄取脂肪细胞(59]。ad - 36的作用在人类脂肪组织进一步加强了研究表明病毒诱发的承诺,分化和脂质积累在人类脂肪干细胞(60]。脂肪细胞的分化和脂质积累脂肪形成的观察没有诱发者和成骨的培养基。他们伴随着adipocyte-specific转录因子的表达PPAR -γ和C / EBPβ。王等人也表明ad - 36显著降低脂肪酸氧化,增加脂肪从头合成在人类肌肉细胞培养(61年]。Bouwman等人进一步的证明在体外孵化preadipocytes和脂肪细胞腺病毒(亚型2和36),在其他病毒,负责增加产量的il - 6可能导致慢性低度炎症(62年]。

4所示。腺病毒和Obesity-Epidemiological链接

许多研究者研究了感染流行病学关联ad - 36和人类肥胖。这些调查进行了在不同年龄组和人口种族和利用各种方法对病毒检测。这些人类seroepidemiologic研究的突出的发现最近被Ponterio和Gnessi63年]。ad - 36的独特的基因组和蛋白质组结构限制在血清中和抗体交叉反应试验,进一步加强报道ad - 36之间的联系和人类肥胖。多数,但不是所有的研究,肥胖对ad - 36表现出了更高的血清阳性,国与国之间的广泛seroprevalence利率的变化。三个荟萃分析还显示一个ad - 36感染和肥胖之间的联系在成人和儿童和总结在表1。

5。肠道微生物、肠道屏障完整性及其在肥胖发病机制中的作用

细菌的作用在肥胖的发病机制及其相关产品最近吸引了相当大的兴趣。此外,它已被提出,肠道微生物的组成可能导致肥胖,通过肠道屏障。

5.1。肠道微生物组

相对最近在基因组学技术的进步已经彻底改变了肠道微生物的研究。现在可以直接从环境中提取序列混合微生物遗传物质样本未经实验室个别物种的文化。这个新兴领域,称为宏基因组,使调查的不同微生物在特定的环境(64年]。人类微生物组计划等多个大型项目特征从数以百计的孤立的人类微生物基因组共生体,阐明人类宿主之间的复杂的相互作用及其微生物民众。成分变化的影响在健康和疾病也被阐明http://hmpdacc.org/)。丁酸和丙酸和乙酸是短链脂肪酸(SCFAs)来自肠道的细菌降解复杂的多糖(65年]。他们有重要的代谢作用与丁酸作为结肠上皮细胞的代谢基质。功能由丁酸盐相关的肥胖的发病机制包括它的作用在维护肠上皮的完整性,从而防止肠道革兰氏阴性细菌产生的木糖醇的易位肠屏障(66年]。

5.2。肠道屏障

维持肠道屏障的完整性是至关重要的在防止接触材料来自未经消毒的外部环境(肠道流明)无菌体循环(67年]。Immunoprotection是授予通过内脏相关的淋巴组织(高尔特)出现在粘膜表面,包括抗原呈递细胞能够处理和外源性抗原。抗原表达的目的主要是激活适应性免疫(68年]。肠道屏障主要由肠上皮细胞组成,坚持通过紧密连接,细胞桥粒,[粘合连接处并且69年]。这是很重要的,为了区别的运输材料发生有效肠道流明和体循环之间。此外,肠道屏障作为物理屏障感染是关键在预防细菌的传播及其相关产品从腔进入体循环(69年]。膜蛋白质claudins和occludin的积分,以及细胞骨架适配器蛋白质ZO-1 ZO-2, ZO-3,有促进肠上皮细胞之间的paracellular运输证明70年]。肠道屏障的破坏这些点结果无差别的特异表达paracellular运输(67年,71年]。此外,有人建议,紧密连接屏障的完整性受到严格监管促炎和抗炎信号。促炎细胞因子参与促进紧密连接泄漏包括TNF -α和干扰素-γ。相反,抗炎细胞因子包括TGF -β和il - 10建议保持紧密连接的完整性表达下调促炎信号(72年- - - - - -76年]。

5.3。生态失调

未能保持健壮的肠道屏障,称为肠道屏障功能障碍,可能导致微生物组成的改变,导致肠道菌群失衡。这就是所谓的失调(67年,77年]。失调的根本原因是多样化的,高脂肪饮食prebiotic-containing营养也一直强调以贫穷为主要原因(78年]。高脂肪的饮食可以增加obesity-promoting细菌微生物的比例(79年]。

在活的有机体内研究已经进行了演示肠道微生物组成的重要性。广泛使用的模型包括肥胖小鼠模型ob / ob (瘦素缺乏)db / db(瘦素受体突变)鼠标。在恩伯等人进行的一项研究表明,使转染无菌实验室老鼠的微生物群ob / ob导致肥胖表型相似的表达ob / ob老鼠(80年]。此外,测序的微生物研究由雷等人ob / ob小鼠和野生型小鼠倾斜。这显示变化的两个主要细菌分裂:Bacteriodetes和壁厚菌门。厚壁菌门水平被发现增加Bacteriodetes相比ob / ob老鼠(81年]。

人类的情况并行。雷等人将他们的研究扩展到人类受试者采用低碳水化合物或脂肪饮食对体重控制的目的,在一年的期间。后续在此期间证明Bacteriodetes和壁厚菌门水平的变化发生在研究对象相比,控制。的变化,从最初的基线升高厚壁菌门:Bacteriodetes比率,这些受试者的比例正常体重和保持瘦体重一年之后,匹配的控制(82年]。此外,粪便微生物研究精益和肥胖同卵和异卵双胞胎,亲戚之间的微生物是共享的,尽管细菌血统被细化。一个占主导地位的细菌种类并不确定,得出的结论是,共享核心微生物的遗传相似性而不是在一个主要器官层次83年]。人类的某些研究显示互利共生的细菌,努力维持肠上皮细胞,因此肠道屏障的完整性。这些包括Akkermansia muciniphila在粘膜粘液涂层以及发现的Faecalibacterium prausnitzii(84年,85年]。等失调有益生物失去了,这是再加上其他有害细菌内毒素分泌,促进肠道屏障破裂,诱发代谢endotoxaemia。

5.4。代谢Endotoxaemia

核心范式的细菌造成肥胖的发病机制是“代谢endotoxaemia的概念。“简单地说,这是增加等离子体细菌脂多糖(LPS)水平被认为起源于革兰氏阴性肠道微生物组泄漏到体循环直接导致肠道屏障功能障碍(67年,77年,78年]。一些系统已经涉及中介“gut-to-adipocyte轴”信号,我们所发明的一个词来形容肠道微生物之间的通信与脂肪细胞及其相关类毒素。已经提出的一些系统函数作为看门人和其他毒素的介质泄漏设置的肠道屏障功能障碍。这些系统包括神经系统、apelinergic系统和enteroendocrine系统(78年,86年]。

5.4.1之前。神经系统

神经系统是一个关键的中介之间的分子信号有限合伙人(主要来自革兰氏阴性细菌)和脂肪细胞(78年,87年]。两个最研究生物活性脂质是N-arachidonoylethanolamine (AEA)和2-arachidonoylglycerol (2-AG)激活G protein-coupled CB1和CB2受体88年]。虽然CB1和CB2的表达是传统上被认为是限制在中枢神经系统,最近的证据表明,胃肠道表达式也会发生(89年]。在活的有机体内和体外研究涉及gut-to-adipocyte CB1受体的信号。确切的分子信号通路介导的代谢endotoxaemia尚未阐明(88年,90年]。然而,CB1受体激活可以调节离子通道和激活不同的增殖蛋白激酶(MAPK)通路(第42页/ p44 MAPK, p38 MAPK,和c-Jun n端激酶)。它也涉及组织和细胞的抑制腺苷酸环化酶。上述行为归因于蛋白质。在MAPK途径的情况下,除了蛋白质,PI3 K也介导CB1受体激活(91年]。此外,CB1受体刺激导致激活内心整流K⁺渠道(92年]。同样,l型电压门控钙通道活动也证明是CB1受体激活在猫脑动脉的目标肌肉和新生儿鼠核束solitarius。这里的作用主要是抑制(93年,94年]。

在广泛的生理效应介导的神经系统,最相关的肥胖主要是增加能量摄入和存储(95年,96年]。有趣的是,奥巴马政府的CB1拮抗剂SR141716人类伴随着减少体重和使食欲减退的影响(78年]。此外,调查的方式CB1受体激动剂治疗或有限合伙人产生食源性肥胖的代谢功能,小鼠慢性低剂量LPS处理之前和期间一个高脂肪的挑战。血浆LPS水平显著增加(代谢endotoxaemia)以及巨噬细胞标记的mRNA水平F4/80和CD11c在脂肪组织。增加巨噬细胞信使rna标记显示巨噬细胞浸润在脂肪组织90年]。这项研究清楚地显示有限合伙人之间的因果关系接种和炎症介质。

因此相信endotoxaemia促进肥胖的方式之一是通过upregulation神经系统,从而间接促进脂肪生成(97年]。Endotoxaemia也被卷入建立慢性低度炎症在肥胖,这是符合实验证据在动物模型(78年]。

5.4.2。Apelinergic系统

组织Apelin肽参与中枢神经的规定,胃肠道、心血管、免疫系统。这也是一个adipokine由成熟的脂肪细胞在小鼠和人类和分泌调节它的影响已通过受体(98年]。它被建议作为一种负监管机构的肥胖,但其确切机制(这种能力尚未揭开87年]。无数的信号级联触发已受体激活后,端点的激活或抑制转录因子。已耦合的受体刺激PLC -β信号和后续水解磷脂酰肌醇4日5-bisphosphate (PIP)₂)知识产权₃和甘油二酯(DAG)。DAG激活PKC激活Ras蛋白。Ras级联可以通过激活MAPK或物通路。另一个信号通路也存在,已受体是耦合的。这个途径通过PKC激活MAPK级联,它还可以激活PI3K,进而Akt和哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)。mTOR激活p70S6K和内皮一氧化氮合酶(以挪士)。此外,腺苷酸环化酶抑制,而增加环腺苷酸合成ATP和激活PKA通路(99年]。

活跃的神经系统的致病性设置肥胖,以及低品位慢性炎症,已被认为是“罪魁祸首”是增强组织apelin水平观察肥胖动物模型和人类87年]。神经和apelinergic系统之间的通信机制了解甚少。之前它已经表明,炎症调节组织apelin和已mRNA表达(87年]。在肥胖和正常小鼠腹腔内组织apelin管理局14天内诱导减肥食物摄入量(独立的One hundred.]。此外,它是证明db / db小鼠组织apelin和已mRNA水平显示双重和三重各自的增加(87年]。可能一个活跃的神经系统和低品位炎症可能会直接或间接引发的激活apelinergic系统稳态机制来对抗肥胖。

5.4.3。Enteroendocrine系统

的L-cells enteroendocrine系统是神经内分泌细胞表达从十二指肠到直肠和生产glucagon-like肽1和2 (GLP-1和GLP-2) (101年,102年]。GLP-1是一种肠促胰岛素激素闻名在葡萄糖体内平衡和能量平衡中的作用。它还能抑制胰高血糖素分泌,减少食物摄入量,延迟胃排空。它的作用超出葡萄糖稳态(102年]。glp - 1在激怒可能涉及代谢的影响endotoxaemia通过调节上皮细胞增殖,从而维持肠道屏障(103年]。为了确定肠道增殖的机制由GLP-1, C57BL / 6 WT小鼠服用GLP-1受体激动剂exenatide(例4:exendin-4)在一段时间内一个星期。增加重量,长度,单位长度和重量的小肠和大。这些影响也观察慢性(1月)治疗C57BL / 6小鼠WT。然而,这种效应并不明显1 老鼠受到同样的待遇在同一时间。包括调节基因表达谱IGF1,IGF1R,沙土荒漠。一个条件的缺失IGF1R基因从肠道上皮细胞和后续Liraglutide Exenatide政府增加了小肠和结肠的重量和长度。GLP-1受体的激活信号老鼠未能增加小肠和结肠质量没有Fgf7。因此推断GLP-1 igf - 1受体受体激动剂激活组件和ErbB信号通路的增殖行为GLP-1受体受体激动剂是通过选择性介导机制要求Fgf7 [102年]。

同样,GLP-2已被证明诱导增殖在体外在Caco-2细胞。这些细胞被亚文化的存在与否GLP-2以及不同的激酶拮抗剂浓度。其中包括染料木黄酮(全球酪氨酸激酶抑制剂),LY294002 (PI3K)抑制剂和PD 098059(增殖/细胞外signal-regulated激酶(MEK)抑制剂)。细胞接种GLP-2展出超过10倍增加扩散,反应迟钝的染料木素,LY294002, PD 098059剂量依赖性的方式。这样的反应是将至少部分归因于π3-kinase和MAPK通路(104年]。

进一步的研究在人类是必要的为了阐明肠道扩散的潜在机制相关的由有glp - 1和接收glp - 1 GLP-2。然而,实验模型的参与提供了清晰的证据在肠道增殖enteroendocrine系统。

6。炎症的“微生物假说”脂肪细胞功能障碍

6.1。脂肪细胞功能障碍的古典假设的局限性

根据前面讨论的病毒感染和细菌endotoxaemia,脂肪细胞功能障碍的传统观点在肥胖的发病机制显然展品充分解释的局限性脂肪细胞肥胖发病机制的炎症为特征。首先,引发炎症细胞招聘和炎性细胞因子的分泌在脂肪组织占得很糟糕,没有实验证据存在最好的我们的知识105年- - - - - -107年]。其次,炎症在肥胖是描述为“无菌”在本质上(105年]。没有因此被考虑的贡献作用的微生物或细菌等微生物引起内毒素LPS在启动和保持慢性低度炎症。

6.2。脂肪细胞功能障碍的假设炎症触发

炎症的生理目标主要是消除身体认为外星人和有害的一种侮辱。这通常是采用随后通过先天和适应性免疫反应侮辱应该持续下去。急性炎症反应因此转化为慢性炎症的设置持久侮辱(107年]。因此不合理建议病毒感染的炎症和代谢endotoxaemia可以作为触发支撑脂肪细胞功能障碍。从力学上看,我们有可能触发炎症细分成“瞬态”和“持久”因素的基础上,长期性。

6.2.1。瞬态炎症触发

在病毒感染的情况下,合理的建议急性重复感染可能作为瞬态因素定期启动急性炎症。这是由背景后转化为慢性炎症持续的因素。感染情况可能被描述为一个重复acute-on-chronic场景。重复感染可能是由于肥胖是与对感染的易感性增加有关由于系统性免疫功能受损108年]。

6.2.2。持续的炎症触发

失调的慢性性质和随后的代谢endotoxaemia符合慢性炎症在肥胖和可能成为持久的因素。因此这可能表明一个关键角色失调和endotoxaemia在启动和保持通过持续慢性炎症存在细菌有限合伙人在体循环。重复acute-on-chronic病毒感染和慢性失调和代谢endotoxaemia可能因此可能采取一致的方式促进慢性炎症。

6.3。决定因素的低品位炎症的基调

典型低品位“亚临床炎症在肥胖的语气也可以占。居民肠道微生物区系是一个重要的组成部分,胃肠生理和无数的角色是超出了本文的范围。一定程度的免疫耐受是施加以免煽动免疫反应攻击他们,为了保持他们的重要功能109年,110年]。有人建议,肠道微生物调节不仅当地肠道免疫力还系统性免疫(111年]。因此逻辑表明系统性免疫功能受损,发生在肥胖可能至少部分归因于失调和代谢endotoxaemia,因此导致亚临床炎症。

6.4。脂肪细胞作为免疫细胞

它已经证明了不成熟的造血干细胞是存在于脂肪细胞,和成熟脂肪细胞表达膜结合NADPH氧化酶相似吞噬中性粒细胞(112年]。它也表明,脂肪细胞和他们的祖细胞有一个共同的胚胎起源细胞免疫系统的判断endotoxaemia脂肪形成的反应(即。,脂肪细胞扩张)[108年]。因此,合理的提出脂肪细胞肥大和增生(即。,the obesity response) are akin to an immune response mounted against an exogenous antigen, in terms of immune cell replication and phagocytosis. Therefore, perhaps the effects of the often recommended healthy diet and exercise extend far beyond lipolysis and weight loss. The beneficial effects of such measures may in addition restore a healthy microbiome and thus eliminate dysbiosis and endotoxaemia as triggers of obesity. Exercise-induced hyperaemia and angiogenesis may serve to increase circulatory transport of repair factors to regions of gut barrier damage, promoting repair and resolution.

“微生物假说”试图解决古典假设在解释的局限性炎症引发的脂肪细胞功能障碍,并可能引起内毒素作用,微生物和微生物可能在过程。而不是完全反驳经典假设,这个假设的行为来补充经典的假设。它的填写事件链的缺失的环节,考虑到最近的上述实验数据,无疑表明微生物和微生物产品的关键作用在肥胖病理学。

7所示。结论

综上所述,毫无疑问的病毒感染之间的联系和代谢endotoxaemia肥胖的发病机制。然而,协会的证明,无论多么吸引人或健壮的,并不一定意味着因果关系。由于肥胖症是公认的作为起源、多因子的一个多方面的管理方法是必要的。感染治疗和预防不正式功能临床实践指南考虑到基础科学研究“infectobesity”仍处于起步阶段,但非常有前途。然而,一个不应该的错误破坏了压倒性的证据在动物模型和人类感染和endotoxaemia表明一个重要的角色在肥胖的发展。事实上,这是获得突出以至于马萨诸塞州总医院的粪便微生物群移植赞助肥胖和代谢的临床试验,第一个临床试验研究肠道细菌对体重的影响(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02530385)。审判目前在招聘阶段,即将开始。这项试验的结果被科学界焦急地等待,因为它可能导致我们理解范式转变的肥胖和改变这种流行病的管理课程。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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