文摘
慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺癌是全球死亡的主要原因与慢性炎症和氧化应激有关。尤其是肺癌,具有极高的死亡率由于典型诊断。因此,鉴定生物标记允许这些疾病的早期诊断可以改善结果和存活率。氧化应激的标记呼出的气息凝结(EBC)是潜在的诊断标记的例子对慢性阻塞性肺病和非小细胞肺癌(NSCLC)。他们甚至可能是有用的监测治疗反应。在血清、S100A8 S100A9, S100A12 S100蛋白的炎性标志物。他们已经表示在一些炎性疾病和癌症包括二次转移到肺。很有可能,他们不仅有潜力成为诊断生物标记NSCLC预后指标和治疗目标。
1。介绍
慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺癌是全世界死亡的主要原因与吸烟有关。慢性阻塞性肺病是一种可预防和可治疗的疾病的特点是进步的,不可逆的气流阻塞导致的慢性气道炎症(1- - - - - -3]。它负责所有死亡人数的5.8%(2008年328万人死亡),将成为2030年死亡的第三大原因(4]。肺癌,另一方面,被定义为癌症起源于呼吸道上皮细胞(5]。它已经被全球癌症死亡的主要原因(每年约180万人死亡)自1985年以来5),占总额的12.4%新癌症病例诊断(5],几乎尽可能多的死亡来自前列腺癌、乳腺癌和结肠癌合并(6]。绝大多数(85%)的肺癌非小细胞肺癌(NSCLC),它可以进一步分为腺癌,鳞状细胞癌,大细胞癌占38.5%,20%,和2.9%的肺癌病例,分别5]。
尽管重大进展在其他癌症5年存活率,肺癌的仍然很低为15.6%(66%的结肠癌,黑色素瘤占94%,90%的乳腺癌和前列腺癌为100%)(6,7]。更令人失望的是,> 52%的患者有远处转移(四期)在诊断时(图合成< 5年存活率3.6%1)[5]。这是形成鲜明对比的60% - -80% I期肺癌患者的5年生存率(8]。患者通常出现在其早期肺癌是沉默的时候,疾病和症状往往是特异性的,从而错误地归因于老化或吸烟9]。此外,筛选程序,如痰细胞学和胸部x光检查未能减少死亡率(10,11]。虽然CT扫描筛查的检出率提高早期肺癌或小noncalcified结节,对死亡率的影响仍在评估,和利益需要权衡风险包括辐射、假阳性,过度诊断(12- - - - - -16]。
许多研究也因此被指向的希望找到新的、简单,微创生物标志物早期诊断或筛查COPD和肺癌。呼出的气冷凝液和血清样本是两个这样的例子。
2。连接COPD和肺癌
是建立COPD和肺癌通常是由于吸烟17- - - - - -22]。绝大多数(90%)的肺癌与吸烟有关(1],吸烟者2-30-fold增加患肺癌的风险(21,23]。
除了吸烟,慢性阻塞性肺病(本身就是一个独立的危险因素5,7,18,24)会增加肺癌的风险的4.5倍(1,7),每年1%的慢性阻塞性肺病患者患肺癌(18),40% -70%的肺癌患者有慢性阻塞性肺病19,22,25,26]。此外,气流限制的程度之间存在正相关,肺癌的发病率3,18]。甚至在从未吸烟者(如肺气肿α1-antitrypsin缺乏运营商)也有肺癌的风险升高2.4倍(22]。
也知道慢性阻塞性肺病患者的风险增加发展中鳞状细胞癌,预后差,因为他们不仅高分级肿瘤发展还受到较高的复发(1,18,27,28]。
3所示。慢性炎症和氧化应激
COPD和肺癌都是与慢性炎症和氧化应激有关,(3,19,29日,30.氧化剂),炎症介质,和抗氧化剂是关键球员。
3.1。氧化剂
从内部氧化剂可以生成或体内。外源性氧化剂的来源包括吸烟、感染、和污染物(如臭氧和二氧化氮)(31日,32]。这些来源,吸烟是一个主要因素作为一个包含10个15氧化剂颗粒和大约4700种不同的化合物(19,31日,33]。从内部,氧化剂不仅产生在肺上皮细胞呼吸也中性粒细胞等炎症介质释放细胞,嗜酸性粒细胞,激活巨噬细胞在炎症(34- - - - - -37]。他们是通过线粒体电子传递链生成期间呼吸和过氧化物酶的酶,如髓过氧化酶(MPO),嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO),在炎症和血红素过氧化物酶。
在正常生理条件下,氧化剂在增长的监管作用,细胞内信号,宿主抗感染防御(炎症)(38]。他们包括活性氧(ROS)或活性氮物种(RNS)的方法。ROS的例子包括过氧化物()、羟基自由基()和过氧化氢(H2O2),而RNS包括一氧化氮()、二氧化氮和过氧亚硝基(ONOO−)[32]。过氧化物可以dismutated过氧化氢。在redox-active过渡金属如铁或铜、高度不稳定可以生成氢氧自由基过氧化氢的反应称为芬顿反应。同时,一氧化氮容易与活性氧反应生成过氧硝酸盐分解成亚硝酸盐()和硝酸()。
活性物种非常不稳定,潜在的破坏性的未配对电子可以通过氧化DNA产生有害影响,蛋白质和脂质(37,39]。
3.2。炎症和氧化应激
氧化剂的引入到吸烟的肺激活先天免疫细胞如肺上皮细胞,有关受伤细胞释放的分子模式(抑制)(40]。这个事件后,炎症,这是人体的正常反应应对毒物,触发(41- - - - - -44)的激活转录因子核因子-B (NF -B)和激活蛋白1 (AP-1)在气道上皮细胞和巨噬细胞29日,45]。然后激活转录因子负责下游的转录炎性细胞因子如白细胞介素- 6 (il - 6)、interleukin-8(引发)和肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子-α)[34,45- - - - - -47]。合成细胞因子水平升高,然后吸引更多的中性粒细胞和巨噬细胞增加炎症(图3)[29日,32,45]。炎症的程度明显的炎性细胞的浸润与疾病严重程度(1,19,29日]。
招聘后,中性粒细胞和巨噬细胞释放中性粒细胞弹性蛋白酶和矩阵metalloproteinases-9蛋白酶降解肺矩阵弹性蛋白和胶原蛋白29日,32,36,44]。此外,antiproteinases等α1-protease-inhibitor (α1 pi)和antileukoprotease [32)是由氧化剂(灭活34),导致蛋白酶/ antiproteinase失衡破坏肺泡壁,造成空域扩大(肺气肿)在慢性阻塞性肺病(图2)[19,29日]。
此外,还在炎症损伤导致杯状细胞增生和鳞状上皮化生。这损害黏膜纤毛的间隙,在气道炎症介质积累结果,这再次放大炎症1]。上皮生长因子受体(EGFR)的激活中性粒细胞弹性蛋白酶和氧化应激是粘液分泌过多的另一个原因1]。
除了启动炎症,氧化剂也容易攻击细胞膜脂质过氧化作用形成的多不饱和脂肪酸产品(牧民联盟),如氢过氧化物,内过氧化物,和醛类包括乙烷、戊烷、isoprostanoids,丙二醛,4-hydroxy-2nonenal更活性(31日,32,46,48]。通过破坏细胞膜脂质过氧化作用破坏细胞(31日),和牧民联盟也与DNA反应导致基因组不稳定性(48]。
3.3。氧化/抗氧化失衡
在正常情况下,氧化剂是抵消了抗氧化剂包括酶(超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和glutathione-S-transferase)和非酶的自由基拾荒者(谷胱甘肽、半胱氨酸硫氧还蛋白,维生素C和E,β-胡萝卜素,和尿酸)(46]。
在高浓度的氧化剂反应,当地抗氧化剂如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽酶有关,和锰超氧化物歧化酶可能会增加,以对抗侮辱(49- - - - - -51]。氧化剂的连续介绍吸烟,然而,持续暴露了肺实质提高氧化剂水平,引起慢性炎症。这尾气抗氧化剂的缓冲能力,导致氧化/抗氧化失衡导致氧化应激和细胞损伤32,42,45,52]。
3.4。慢性炎症和DNA损伤
慢性炎症细胞增加营业额和复制错误(19,42,44,53- - - - - -55]。复制错误可能发生包括加合物的形成、单或双链DNA断裂,启动子甲基化,序列突变,插入和删除,易位,微卫星改变,激活癌基因和肿瘤抑制基因失活(1,46,48,56- - - - - -59]。吸烟者的肺癌,k - ras基因突变通常发生在癌基因和肿瘤抑制基因p53以及存在p16启动子甲基化(60- - - - - -65年]。细胞的DNA突变可能会带来一种生存优势,允许细胞逃避凋亡从而增殖失控(5,62年,64年]。
防机制的DNA可能试图修复受损的DNA通过直接修复或删除,双链断裂修复,交联修复,核苷酸切除,切除和基地1]。通常当损坏无法修复,细胞发生凋亡[5]。然而,如果任何补偿措施的失败,或者损害DNA太广泛,永久的DNA可能发生突变,导致肿瘤形成。
除了直接DNA损伤,氧化剂也促进肿瘤发生与蛋白质(蛋白质过氧化)通过直接反应损害DNA修复酶如DNA聚合酶(58]。
4所示。呼出的气息凝结
呼出的气息凝结(EBC)是呼出气体的冷却来洞察的构成细胞外衬液(精灵)和可溶性呼出气体35,66年- - - - - -68年]。化合物已被测量包括脂质过氧化作用的产品,产品的氧化氮代谢,氢离子、过氧化氢、细胞因子、蛋白质和DNA (69年- - - - - -71年]。
EBC有几个优点作为一个临床实验的技术。非侵入性(与支气管肺泡灌洗),便宜,易于收集,也容易重复的不会引起气道炎症或功能障碍(与支气管肺泡灌洗,transbronchial活检或诱导痰分析)(66年,67年,72年,73年]。此外,EBC收集设备是可移植的,不引起任何病人不适,因此可以用于儿童和机械通气病人(67年,71年,74年- - - - - -76年]。
EBC有潜力成为用于COPD和肺癌的筛查和诊断,疾病表型出现恶化,疾病和治疗反应监测以及测量严重程度和预后指示(66年,68年,72年,77年]。例如,使用EBC测量肺抗氧化能力的监控可以使抗氧化剂和抗炎治疗的反应(78年,79年]。它也允许早期抗炎治疗前症状和肺功能下降的发展在慢性阻塞性肺病78年,79年]。
EBC,然而,有很多限制,包括由水蒸气稀释,nonsite特异性、唾液污染和变量再现性。> 99.9%的EBC由水蒸气(67年),介质的浓度的利益有时会接近或低于适当的化验检测极限;因此,化验需要足够的灵敏度来有效地测量EBC[的生物标志物71年,77年]。目前还没有标准化的评估EBC稀释,但这些问题在一定程度上可以克服由纠正与尿素的稀释,总蛋白质,或阳离子浓度和电导率的冻干EBC [71年,80年,81年]。EBC稀释也可能影响博士因此重要的是要使除去空气样本和监控的稀释和缓冲能力EBC当测量pH值(82年]。
由于收集的途径,EBC也由nebulised从肺泡液体滴,支气管,和嘴,每个都有一个未知的相对贡献(图3)。这nonsite特异性是一个限制,这是不可避免的,EBC的病人可能由来自一小部分地区不受特定的肺部疾病67年,81年]。EBC的肺癌患者,例如,将包括大部分来源于良性的地区。作为EBC收集通过口腔、唾液污染是另一个潜在的问题。然而,它可以被要求受试者最小化冲洗嘴前集合,吞咽唾液积累在可能的情况下(67年)和常规检测唾液淀粉酶在EBC样品71年]。
虽然EBC的体积是可再生的,EBC可能不同的生物标志物水平,这引发了重复性和再现性的问题(71年,81年,83年]。然而,这可以被集中克服样本,使用化验和检测极限较低和高灵敏度在很多情况下71年]。
一系列生物标记物研究了EBC的COPD和肺癌患者。结果如表所示1。
5。血浆蛋白质组学
除了EBC,血清蛋白概要文件是另一个容易但具有成本效益的工具收集检测和监测肺癌(9,84年,85年]。的c反应蛋白水平升高,血清淀粉样蛋白A (SAA),粘蛋白I,α-I-antitrypsin有助于区分健康受试者或慢性阻塞性肺病患者85年),但不过低敏感性和/或特异性(86年]。因此,小说标记被描述,如S100蛋白。
6。S100蛋白
S100蛋白家族的20多个低分子量酸性蛋白质钙结合的10 - 12 kDa,他们属于EF手蛋白质亚科(87年- - - - - -92年]。他们由两类ef - hand不同钙结合亲和力中央铰链区(连接在一起87年,91年,93年]。这就解释了他们的角色在调节calcium-dependent细胞内过程(94年包括蛋白质磷酸化、酶活性、细胞骨架组件、转录因子、细胞生长和钙稳态(87年,89年,90年]。S100蛋白可以形成为、形成和寡聚物有不同的功能(87年,89年,90年]。大部分编码1温度系数也经常对染色体上的基因突变(87年,95年- - - - - -97年]。他们已经与许多上皮和软组织肿瘤包括肺癌、乳腺癌、食道癌、膀胱、肾、前列腺、甲状腺、胃口服,结直肠和肝(87年,95年- - - - - -97年]。
6.1。S100A8和S100A9
S100A8也称为calgranulin或myeloid-related蛋白质8而S100A9也称为calgranulin B或myeloid-related蛋白14。虽然大部分的文献表明,S100A8 S100A9促炎,身体的研究提出了一个相反的观点。可能对方calgranulins是浓度依赖的影响,在低浓度促炎和抗炎在高浓度98年,99年]。
A100A8和S100A9被认为是抗炎优先氧化,从而清除ROS / RNS。氧化修饰ROS / RNS和转译后的修改,如S-nitrosylation和S-glutathionylation提出的监管开关激活等消炎(98年,99年]。
Calgranulins S100A8 S100A9,然而,也相信作为趋化因子在炎症中发挥作用的中性粒细胞和单核细胞88年,91年,One hundred.- - - - - -102年]。据报道他们的受体结合先进的糖化终端产品(愤怒)和toll样receptor-4 (TLR4) [88年,90年,103年,104年]。这个绑定激活NF -κ下游转录途径,随后一代的促炎细胞因子,和招聘的炎症介质,如中性粒细胞和单核细胞在一个积极的反馈回路(图4)[90年,103年,104年]。因此,S100蛋白涉及许多炎症相关的疾病,包括风湿性关节炎,幼年特发性关节炎、囊性纤维化和慢性炎症性肠病(88年,91年,93年,105年- - - - - -107年]。S100A8和S100A9升高COPD患者的支气管肺泡液体与吸烟者相比,这意味着一个潜在的慢性阻塞性肺病的诊断标记(108年]。另一项研究比较急性呼吸窘迫综合征(ARDS),囊性纤维化(CF)和慢性阻塞性肺病表明S100A8 S100A9都与慢性炎症虽然S100A12与急性炎症(109年]。
除了扮演一个角色在炎症促进tumourigenesis (inflammation-induced癌症)(55],S100蛋白也能够调节宿主免疫反应,促进肿瘤进展(87年]。
S100A8和S100A9表达的细胞起源于骨髓,占40% - -50%的胞质内容。细胞表达S100A8 S100A9包括粒细胞(如中性粒细胞)、单核细胞和巨噬细胞的早期分化阶段(88年,93年,95年,97年,106年,110年]。S100A12不过只是表示在中性粒细胞(102年,111年]。S100A8 S100A9主要功能异质二聚体复杂S100A8 / A9也称为calprotectin [88年,112年]。证明钙卫蛋白是由中性粒细胞释放激活单核细胞,并且肿瘤细胞,myeloid-derived抑制细胞(MDSCs) [113年]。它的功能调节炎症和抑制骨髓细胞分化[114年]。
MDSCs是巨噬细胞的前身,粒细胞和树突细胞(113年)数量在不断增加的炎症、癌症和感染(115年]。他们抑制自然杀伤细胞CD4 +和CD8 + T细胞免疫抗癌妥协通过抑制树突状细胞分化抗原表达(图4)[112年,115年- - - - - -120年]。MDSCs压制这先天免疫通过感应FOXP3 + T调节细胞分泌白细胞介素- 10”(il - 10)、移行细胞(IFN -γ)和高水平的ROS、过氧亚硝基和一氧化氮(116年]。
在肿瘤发生中,MDSCs吸引了从骨髓、外周血炎性细胞因子(例如,interleukin-1β白细胞介素- 6,前列腺素E2)、趋化因子、肿瘤提取生长因子和myeloid-related蛋白质如S100A9和S100A8 [116年,117年]。生产的促炎S100A8/9然后维持MDSC积累的自分泌反馈通过TLR4与愤怒激活NF -B通路和增殖蛋白激酶(113年,116年,117年,121年]。因此,类似于氧化剂的积极反馈回路,S100A8 / A9由髓细胞释放也促进了招募更多的白细胞(122年,123年]。
S100A8 / A9-positive髓细胞不仅是早期浸润细胞在炎症过程中(97年),但也在调节前列腺上皮恶性肿瘤包括(124年,125年,胃126年)、结肠和直肠(127年,128年]。因此,S100A9建议是一个潜在的标记区分从良性前列腺增生或前列腺癌健康对照组(125年]。
在肺癌中,最近的一项研究发现,S100A8和S100A9的表达与非小细胞肺癌患者的增加(116年]。非小细胞肺癌患者的过度S100A9通常与低分化肿瘤(129年,130年),5年生存率较低(108年),且复发率较高(129年]。此外,S100A9 CD11b + CD14 +单核细胞的MDSC与较低的肿瘤反应以铂为基础的化疗CD11b + CD14 + S100A9 +在延长无进展生存(116年]。这些建议的可能性S100A8和S100A9非小细胞肺癌的预后标记。
最后,S100A8和S100A9也扮演了一定的角色在细胞增殖和转移到肺部原发性肿瘤(87年]。表达式是增加肺骨髓和内皮细胞通过血管内皮生长因子a的生产、转化生长因子-β和肿瘤坏死因子-α之前主要肿瘤转移发生(87年,131年,132年]。S100A8 S100A9不仅促进CD11b招聘+髓细胞还充当化学引诱物画在肺部肿瘤细胞premetastatic网站(87年,110年]。他们招募CD11b +髓细胞通过激活p38增殖蛋白激酶(MAPK)促进迁移110年]。SAA3、由S100A8诱导与TLR4刺激NF -B通路在促进CD11b +骨髓细胞积累(110年,133年]。此外,S100A8 S100A9也通过p38-mediated增加癌细胞活性的激活伪足(87年,131年]。这使得S100A8 / A9抑制肺转移的潜在目标。
7所示。未来的发展方向
早期诊断、预测预后和个性化医学。EBC和血清无创、微创技术成本有效和容易采样。如果EBC氧化应激的标记,血清促炎S100蛋白质或其他候选实体是诊断慢性阻塞性肺病和非小细胞肺癌,它可以大大提高生存结果通过允许早期诊断和治疗。
尽可能多的NSCLC患者的行为不预测肿瘤分期的基础上,新的标记还需要更准确地预测预后[134年]。预后的生物标志物指示性转移的潜力,对治疗的反应,可以帮助病人的存活率在决定治疗方法。例如,使用CD11b + CD14 + S100A9 +预测化疗反应可以用来判断患者应给予辅助或新辅助化疗或化疗。
此外,它将有利于发现更具体的和敏感的血清生物标志物对肺癌以及个性化抗癌疗法。例如,了解患者的总生存期的过度S100A9不仅可以识别高危患者的一个贫穷的结果(134年),但也允许个性化的抗癌疗法的政府目标S100A9专门优化的结果(64年]。
S100蛋白有巨大潜力的新的诊断肿瘤标记,预后预测,可能为NSCLC的治疗目标。
利益冲突
作者没有任何财务利益冲突有关。