调查的应用脂质体作为药物输送系统的诊断和治疗癌症

文摘

化疗是常规的癌症治疗,尽管可怜的功效和不相干的毒性有关。此外,治疗剂量的化疗药物是有限的由于他们缺乏组织特异性。各种纳米技术已经应用于医学的发展,目的是增强化疗药物的药。的成功发展包括纳米粒子的粒子,介于1和100 nm之间可能被利用作为药物输送系统为癌症的治疗和诊断他们克服与化疗相关的问题;他们是高度有效的和健康组织更少的副作用。其他纳米发展包括有机人们如脂质体是一种纳米颗粒,尽管他们可以偏离标准尺寸范围的纳米颗粒作为他们可能几百个纳米大小。脂质体是小型人工球形囊泡介于30 nm和几个微米,包含一个或多个同心脂质影响封装一个水的核心,可以欺骗亲水和疏水性药物。脂质体在生物相容性和低毒性,可以用来封装和促进化疗药物的细胞内交付可生物降解,减少系统性毒性而免费药物。脂质体可以修改挂钩链延长血液循环,使被动的目标。嫁接对脂质体靶向配体使抗癌药物的靶向肿瘤的网站。 In this review, we shall explore the properties of liposomes as drug delivery systems for the treatment and diagnosis of cancer. Moreover, we shall discuss the various synthesis and functionalization techniques associated with liposomes including their drug delivery, current clinical applications, and toxicology.

1。介绍

癌症,这种疾病引起的体内的细胞不受控制的部门,负责2007年全世界约800万人死亡,占总死亡人数的13% (1]。2018年,全球估计有960万人的死亡是由于癌症2]。此外,癌症导致的死亡人数预计将增加估计发生在2030和1200万人死亡。结果,开发有效的癌症监测、诊断和治疗是至关重要的,但仍然是一个挑战。当前可用的治疗癌症的方法包括,但不限于,放疗、手术和化疗(3]。尽管相关的限制和疗效差,化疗仍是最常见的癌症治疗(4]。传统化疗药物的临床工作已经被他们限制降低功效。细胞毒性抗癌药物具有的能力是非健康和癌组织在临床使用导致有限的治疗药物剂量由于其毒性副作用在健康的器官5,6]。因此,药物剂量不能足够改变由于缺乏组织特异性,妨碍了治疗。

的障碍之一使用传统化学疗法治疗癌症的是癌细胞的突变特征目标使他们无法访问。此外,化疗药物可能缺乏足够的稳定性和溶解性特征有效性所需的行动7,8]。固体肿瘤都有生理和生物因素,需求制定一个有效的药物输送系统。这些挑战包括mononuclear-phagocyte系统(MPS)和周围缺氧环境(9]。因此,当务之急是改善了当前的抗癌药物来对抗他们的毒性和放大半衰期和选择性为目标组织同时减少严重的副作用和治疗的持续时间10,11]。发展纳米技术已经应用到医学领域,目的是克服上述障碍药物输送。纳米颗粒作为一种范式为他们提供解决这些发展的挑战与抗癌药物(12,13]。

纳米粒子是介于1和100 nm大小;他们可能与药物结合,用于药物输送,提高药物治疗(14]。纳米粒子的使用是有利的为癌症的诊断和治疗他们长期代理和高度有效的生物活性和更大的细胞内渗透。此外,纳米粒子可修改的释放率和健康的器官(更少的副作用11]。其他纳米发展包括人们。四个主要类别的人们是胶束,树枝状分子,蛋白质人们和脂质体。他们能够诱骗药物在其矩阵。尽管他们可以被认为是纳米颗粒、有机人们如脂质体可能偏离标准尺寸范围与纳米粒子,因为他们可以超过100海里15]。

1964年,亚历克博士D Bangham发现脂质体Babraham研究所剑桥大学(16]。脂质体的名称来自联盟的两个希腊单词:“脂肪”意义脂肪和“躯体”意义的身体(17]。脂质体是小球体状的人工囊泡含有一个或多个同心脂质影响封装一个水核心粒子大小介于30纳米和几个微米(图1)。有大量的大小等因素,脂质宪法,制备方法,表面电荷影响脂质体的性质。例如,双分子层成分的选择承担后果的电荷和刚性双分子层;不饱和磷脂如渗透率较高的大豆磷脂酰胆碱产生影响,而饱和磷脂等dipalmitoylphosphatidylcholine收益率不透水刚性的影响。脂质双分子层可能是由天然或合成磷脂。脂质体是由天然磷脂被认为是糟糕的免疫原性,生物活性,天生的毒性较低18,19]。

Lamellarity、大小和脂质体的制备方法可以分类。单膜囊泡直径介于50到250海里;他们的特点是一个脂双分子层封装了一个水的核心。相反,multilamellar囊泡直径介于1和5微米,和他们区分多个同心“洋葱皮”影响[20.]。脂质体形成当两亲性分子自发形成身体稳定的密封结构在水的存在。水化在水溶液中,这些磷脂具有极性头组脸转入细胞内的水的核心,对周围的水环境。相反,疏水性脂肪酸链的脸向内被水排斥,从而创造一个疏水的环境。脂质体之间不同的直径1 nm和几个微米。对脂质体配方被认为是纳米结构系统和临床使用,他们必须在亚微米ultra-filterable范围内规模小于200纳米(16,21]。大量的脂质体的方法合成记录,这些方法可能隔离成两个不同的类别:被动和主动加载技术。被动加载技术可以进一步细分为溶剂分散方法、机械分散方法和洗涤剂去除方法。主动加载技术利用两个不同的潜在的跨细胞膜的脂质体和pH梯度加载预成型的脂质体与药物分子(19,22]。

脂质体提供更高的药物负载/粒子通过封装多种多样的治疗和诊断代理和他们提供保护药物从新陈代谢包住23]。不同药物的不同亲油性确定它们可以封装在脂质体中。亲水药物和日志值< 0.3−裹入专门在水核心,同时强烈亲脂性的药物和日志值> 5几乎完全封装在脂质双分子层(图2)。药物能够分区的脂质双分子层和水之间的核心拥有一个中间日志值(1.7 < )(20.]。脂质体被用来促进细胞内交货制药行业内的抗癌药物,因为它们能够延长保留时间的裹入药物在癌症细胞。涉及日常问题的副作用可能解决脂质体所提高抗癌药物的药理学和药代动力学(24]。此外,脂质体配方可以提高体内抗癌活性代理。抗癌药物阿糖胞苷是交付给小鼠白血病L1210脂质体配方,导致体内活动改善,小鼠的生存时间显著增加(25]。由于这些原因,脂质体青睐的优势属性作为药物输送系统在体外和体内的生物活性物质(26]。

由于其独特的性质,如低毒性、生物相容性和生物降解性,脂质体,被认为是有吸引力的潜在的治疗药物载体在过去的五十年。脂质体能够持续的药物释放和产生更少的系统性毒性与自由相比,药物(27]。此外,由于其两亲性磷脂影响脂质体共享一个相似的生物膜(28]。脂质体因此被认为是理想的载体系统和被认为是迄今为止最成功的药物载体系统(29日]。此外,脂质体形成屏障保护其内容从自由基引起的氧化和降解引起的胆汁盐,胃酸,碱性位于口腔和胃部的解决方案。因此,脂质体的磷脂双分子层盾牌内容在他们交付的目标器官或系统内容可能被释放30.]。

脂质体可以大规模生产的大小介于50和150 nm有利于增强渗透性和保留效果(EPR),使脂质体溢出和积累进入肿瘤组织的血管。虽然传统脂质体载体系统是有优势的,他们受到各种障碍在交付。所面临的一个挑战传统脂质体被宿主免疫系统识别,即国会议员。因此,他们可能面临快速通关的议员,脾脏和肝脏清除。这些间隙的作用机制影响药物的药动学特征的优化封装在脂质体(7]。因此,脂质体必须配备适当的功能,如增强积累在目标组织和细胞内在化,体循环,药物输送,有针对性的细胞器;这可能是通过改变脂质体的表面(31日]。嫁接各种靶向配体如多肽、抗体片段,和寡核苷酸适配子辅助高效靶向脂质体,内吞作用,治疗反应(32]。

因此,脂质体的工程与功能使他们加强有针对性的交付,半个延长循环时间,提高细胞内渗透,并提供图像引导治疗的对比度增强。使用最广泛的聚合物的一个例子是聚乙二醇(PEG);脂质体携带这亲水聚合物被称为“隐形脂质体”sterically稳定脂质体,减少粒子聚合和识别通过调理素(7]。不同的生物医学应用脂质体已经批准临床使用,如抗癌药物阿霉素脂质体配方的修改的挂钩(Doxil®),第一个脂质体经美国食品和药物管理局FDA批准,同时其他脂质体仍在临床试验(16,33]。

本文总结了脂质体具有性质及其合成方法。此外,功能化技术、毒理学和药脂质体的概述及其临床应用探索对于癌症的治疗和诊断。

2。目的和目标

本系统评价的目的是为了研究脂质体的各种可用的应用程序作为纳米药物输送系统的治疗和诊断癌症。我们将探索的好处和承认相关的限制利用脂质体。不同的方法用于合成和功能化应被视为包括毒理学研究。

3所示。方法

实现一个有效的数据收集过程,研究实现了一个重复的过程,采用包含和排除标准选择搜索策略和研究。

3.1。研究方法

文章发表到2021年1月25日,利用通用搜索PubMed和科学指引书目电子数据库。关键字由“脂质体”、“合成”,“功能化”,“纳米”,“癌症”“化疗,”“抗癌,”“隐形”,“表面”“PEGylation”,“目标”,和“纳米”。

3.2。研究选择

我们选择评估资格的文章通过筛查和二次筛选。涉及的主要筛选检查抽象之后,二次筛选的主要文本和有关考试的主要文本的意义和结果。

3.3。入选标准

了以下特性的符合条件的研究纳入当前点评:文章使用上述关键词搜索,发现文章包含足够的信息关于脂质体的各种合成和功能化技术,英语文章,文章探讨脂质体作为药物输送系统的属性为癌症的诊断和治疗,和文章讨论了脂质体的生物医学应用。此外,需要注意的是,审查文件包括在这个系统的审查。

3.4。排除标准

以下特性所遇到的不合格的研究了在当前点评:文章不是写在英语语言,文章没有探索脂质体作为药物输送系统的属性为癌症的诊断和治疗,和文章讨论了农业应用脂质体。

3.5。数据收集

以下数据包括特点、合成、功能化,临床应用,毒性和潜在的脂质体作为药物运载工具提取癌症的治疗和诊断。此外,我们进行了检查,数据提取,以确保所有收集的数据是适当的和相关的。

4所示。脂质体的制备方法

脂质体可能是综合利用各种各样的方法。然而,标准程序的准备通常包括生产薄膜蒸发形成的有机溶剂含有磷脂。薄膜层水化,磷脂分散。双层表形式包含的疏水性化合物由于掺入水成分和水相,这是紧随其后的是充足的热能和摇晃的参与促进机械搅拌和声波降解法或这些方法的组合。脂质体形成的双分子层床单从批量中提取材料(34]。

活跃,通过加载封装可以用来形成脂质体。被动加载封装包括化合物在囊泡形成的圈闭,同时主动加载封装包括生物活性化合物插入完整的囊泡利用驱动力可能获得通过醋酸钙和硫酸铵,例如。然而,上述制备方法采用使用有毒溶剂包括乙醇、乙醚溶液,甲醇,氯仿,洗涤剂提高亲水性和疏水性成分的溶解度(35,36]。本文的目的,被动加载技术讨论,这些都是分为机械分散方法,溶剂分散方法和洗涤剂去除方法。

4.1。机械分散方法

通过手和机械分散方法包括脂膜水化nonhand摇动或冷冻干燥,声波降解法,法国细胞的压力,膜挤压,冻融脂质体、microemulsification和干重组囊泡。

以下4.4.1。通过手和脂膜水化Nonhand摇动或冷冻干燥

脂膜水化是最常见的机械分散方法,涉及生产的薄膜组成的膜磷脂和胆固醇是来自解决方案的有机溶剂的蒸发含有磷脂和胆固醇。蒸发的解决方案是水合磷酸缓冲溶液;这个过程随着顶点和偶尔,声波降解法,收益率脂质体。此外,生产小型单膜囊泡(SUV) multilamellar囊泡(MLV),这个过程可能合并膜挤压(图3)。然而,这种方法可能离开的痕迹最终产品中的有机溶剂(22]。

4.1.2。声波降解法

声波降解法是一种广泛使用的简单方法制备的脂质体;它可以用来合成SUV MUV (37]。这种方法涉及将MLV浴超声发生器或扰乱他们探测超声发生器的使用。应用超声辐照降低泡大小脂质暂停MLV通过提供能源。这种方法的主要缺点是穷人封装效率的结果低内部体积,磷脂的潜在降解包括化合物用于封装、大分子根除,额外的MLV [18,26]。

4.1.3。法国压力单元

越野车也可能产生MLV通过法国压力细胞方法传递所需的脂质体通过一个小口。汉密尔顿等人所做的一份报告显示,90%的最终解决生产中所需的SUV当第一个悬架是通过孔板。这种方法产生的脂质体提供一个优势,因为它们比声波降解法生产的SUV。这种方法的缺点包括小卷和困难在实现高温工作(18,22]。

4.1.4。膜挤压

膜挤压方法可以使用所需的同质的SUV的混合物时,由于可复制性和改进的尺寸控制。在这种方法中,脂质体悬浮液是通过聚碳酸酯膜包含一个特定的孔隙大小好几次了。然而,可用的SUV生产可能有体积小携带(38,39]。

4.2。溶剂分散方法

溶剂分散方法包括乙醇注入,乙醚注入、双乳液和反相蒸发。

4.2.1。准备乙醇注入

乙醇注入法生产SUV在一个简单的方式通过ethanol-containing脂类解决方案的快速注入到一个缓冲区。虽然脂质体可能是由过量的乙醇和水的蒸发提取,乙醇共沸混合物形式的水,很难完全去除,这是很有可能的,一些生物活性大分子甚至可能灭活的低水平的乙醇。另一个挑战是,获得均一的混合出脂质体与其他相比,这种方法是很困难的(18,40]。

4.2.2。乙醚注入

与乙醇注入法、乙醚注入法要求磷脂和胆固醇是溶解在一个醚的解决方案。此外,解决方案是逐渐注入水(18]。脂质体得到解决方案一旦被加热乙醚的沸点以上。这种方法的优点之一是,任何大的不受欢迎的囊泡剩余溶液中可能很容易被过滤掉。此外,该方法排除了脂质体需要经历一个multilamellar阶段和同质混合物是通过简单的途径获得22]。

4.2.3。双乳液

双乳液的方法类似于乙醇注入,因为它创造了脂质体利用溶剂。然而,该方法采用两种不同的溶剂的使用来实现更大的脂质体内同质性的解决方案。这种方法合成的脂质体的磷脂乙醇。最终的解决方案,一旦激动,被添加到第二个溶剂含有甘油。支持该方法随着只是乙醇注入更大的同质泡混合物用这种方法可能产生。此外,它孕育了一个新的脂质体制备方法对于工业应用程序,因为它会产生大量的脂质体的磷脂浓度升高(41]。

4.3。洗涤剂去除方法

洗涤剂去除方法包括透析、稀释和柱层析法。解决方案包含磷脂和胆固醇形成混合囊泡洗涤剂添加不同大小和形状的一次。洗涤剂去除可以增加混合胶束的大小;然而,脂质形成脂质体的临界比洗涤剂脂质。洗涤剂去除是一个有吸引力的方法,因为它允许高效的生产单膜脂质体。相反,有效去除清洁剂的功能性脂质体是至关重要的,因为它会导致大分子降解。的几个方法之一洗涤剂可以删除是通过透析。透析去除胶束和洗涤剂单体混合胶束的解决方案通过利用其扩散在透析膜(22,42]。

5。功能化的脂质体

5.1。介绍了功能化

脂质体制剂克服的缺点biodistribution和定位在药物输送和服务来保护他们的封装内容从退化。然而,这些脂质体静脉注射后,迅速和过早地清除全身血液循环的议员。这个间隙机制曾经实现脂质体的封装代理在国会议员为了治疗局部感染。另外,如果目标站点超出了国会议员,脂质体的间隙由巨噬细胞血液循环不利的传统脂质体用于化疗。此外,减少脂质体的biodistribution间隙的后果之一(20.,25]。议员的巨噬细胞位于肝脏和脾脏的行为实验拾荒者,负责清除人们大于30 nm。其他影响因素间隙包括内皮膜孔的大小,虽然他们有很大区别43]。调理素(血清蛋白质)结合脂质体的表面视为外国材料。国会议员承认表面绑定调理素和启动吞噬作用[20.]。其他蛋白质,帮助他们识别和消灭的议员脂质体纤连蛋白和免疫球蛋白(33]。因此,可以认为,熊脂质体表面性质对其清除率细胞产生重大影响的国会议员(44]。大量的策略研究了这些年来解决障碍生产长期稳定和脂质体通过脂质体的表面功能化。功能化是指各种无机和有机材料的组装通过共价债券和共价键在纳米尺度45]。

5.2。长期的应用脂质体

温和的改进中观察到循环半衰期脂质体囊泡的大小减少了在初始时的方法。初步研究了生物膜之间的差别与碳水化合物涂层表面和一成不变的磷脂膜。第一个长期脂质体能够产生效果没有议员封锁了的附件monosialoglyprotein (GM1)包含鸡蛋胆固醇和磷脂酰胆碱脂质体。减少脂质体摄取到肝脏和长期循环半衰期了磷脂酰胆碱和鞘磷脂的替代鸡蛋。脂质体的表面亲水性增强来源于附神经节甘脂被怀疑的原因机制(25]。血液中脂质体配方嫁接与GM1流传了几个小时,它发现直径介于90和200海里导致长时间的血液潴留和肿瘤组织积累。唾液酸被发现在其MPS-avoiding效果发挥至关重要的作用;然而,它的广泛使用是昂贵的,导致进一步的调查潜在的替代衍生品(20.]。

GM1和亲水性聚合物挂钩曾展出成功聚合物用于延长脂质体的循环时间(16]。然而,最优策略发现在1990年代科学家们第一次发现。脂质体表面的实验表明,PEGylation大大延长循环时间和增强其稳定性,避免巨噬细胞。术语“隐形”脂质体与长期脂质体如sterically稳定与挂钩由于他们能够规避隐藏脂质体从巨噬细胞的免疫系统。空间屏障的存在降低了血液成分的粘连导致巨噬细胞所吸收。体内血液循环时间的合成明显增强。这是由于这样的事实,紧紧盯住链形成亲水膜组成的保护脂质体表面的水分子排斥血清蛋白相互作用[16,25,26]。

线性聚醚二醇、挂钩、被公认为其吸引人的属性,允许其溶解度等多样化的临床应用在水和有机介质、生物相容性、低毒性、免疫原性和抗原性。PEG分子青睐GM1作为他们的结构和分子量可以自由操纵的具体原因。此外,挂钩是更具成本效益和更简单的与脂质聚合物形成的共轭聚乙二醇脂质体(20.]。为了进一步证明聚乙二醇脂质体的可信度,他们的半衰期是比non-PEGylated脂质体。PEGylation后,脂质体的半衰期改善从几个小时到45小时。出于这个原因,临床批准的抗癌药物阿霉素脂质体配方经历了PEGylation提高积累脂质体阿霉素在肿瘤治疗的网站。尽管PEGylation延长循环,这可能妨碍目标细胞吸收由于空间引起的皇权挂钩(25,26]。盯住油脂纳入脂质体在4 - 10%的总脂质带来长时间的循环,他们有一个最佳体重介于2000和5000年哒。一旦聚合物量全等与上述值,蛋白质相互作用可能成功地阻碍了(16]。

封装的阿霉素脂质体的临床前研究结果是有前途的;这也反映在人类临床试验。经过一个星期的注入,在循环脂质体阿霉素保持封装。肿瘤药物代谢物位于网站表示,药物释放的脂质体发生。此外,优越的药物吸收率观察脂质体阿霉素封装,它是十倍比免费的药物用于治疗对照组。封装的阿霉素脂质体有高10倍的药物在病变相比,免费药物浓度(16]。封装的阿霉素脂质体提供减少毒性和提高功效在自由阿霉素;这可能归因于被动靶向和低浓度的免费药物健康组织(8]。此外,硼中子俘获治疗(真挚里)研究庆北国立大学一组研究人员研究了高浓度的水溶性的交付nido-carborane anion-loaded聚乙二醇脂质体。聚乙二醇脂质体被利用为硼运营商在努力减少议员吸收和提高药物输送到肿瘤。boronated脂质体表现出深刻的肿瘤组织渗透,并演示了肿瘤细胞胞浆内定位。此外,在单剂量和20分钟的中子辐照,真挚里研究取得了几乎完整的肿瘤生长抑制(46]。

5.3。Ligand-Targeted脂质体的应用

脂质体与选择性的细胞在脂质体的早期历史,特别是如果他们与细胞相互作用的目标可以启动受体介导内吞作用。小说耦合策略也已经被开发出来,包括附件的配体的终点站挂钩表面分子脂质体体内导致增强小鼠肺肿瘤细胞生存相比,不属预定目标的脂质体药物(25]。Ligand-targeted脂质体靶向药物的抗癌药物在肿瘤形成网站由于脂质体表面的功能化与合适的配体,包括,但不限于,多肽、寡核苷酸适配子,碳水化合物,抗体及其片段和更多的(图4)。这些脂质体利用和选择性地识别中受体或目标肿瘤细胞表面抗原,并使用它们作为对接网站。高选择性为目标肿瘤细胞表现为增加积累的封装药物在肿瘤地点而漠视健康细胞,导致更高的治疗指数和药物疗效[24,26,47- - - - - -49]。因为少量的药物积累在健康细胞,药物毒性和副作用随后减少50]。各种表面工程技术是用来使职能化脂质体靶向配体(表1)。配体可能通过间隔耦合分子通过交联分子疏水锚。疏水性锚是必要的,以确保稳定在轭合物插入脂质体双层。疏水锚必须有足够的强度等绑定一个配体抗体等间隔分子盯住脂质体表面。锚的选择依赖于活性脂质组可用性,期望的化学键类型和heterofunctional交联分子的可访问性。一般锚的选择一直是磷脂酰乙醇胺由于其活性胺的存在和多样化的酰基链长度与不同程度的不饱和现象(15]。

肽是靶向配体的另一个例子,可以用于脂质体的靶向。东北大学的研究人员进行的一项研究表明,表面改性的聚乙二醇doxorubicin-loaded脂质体octa-arginine (R8)肽导致显著增加的交付比一成不变的含阿霉素脂质体阿霉素。此外,与R8交付更多的阿霉素脂质体修改网站的行动,最终导致肿瘤细胞的体外细胞凋亡增加,小鼠的肿瘤生长抑制和增强细胞毒性(55]。同样,寡核苷酸适配子是有前途的靶向配体,可以提高效率的PEGylated-liposomal阿霉素(骑士)。医学科学马什哈德大学的研究人员证明了TSA14适配子骑士能够目标吐蕃乳腺癌肿瘤细胞表面配体。适配子修改导致小鼠肿瘤生长的抑制作用和增加阿霉素的细胞毒性和肿瘤水平(56]。

最后,另一个配体耦合方法包括“点击”化学涉及官能团的使用使职能化脂质体提高药物输送;叠氮化极组在本研究中利用。Yunxin等人成功建立了聚乙二醇azide-functionalized包含药物脂质体纳米晶体作为一种新型靶向抗癌输送系统。点击反应strain-promoted azide-alkyne环加成作用(SPAAC)被选为脂质体的表面改性。为了达到目标的修改与SPAAC脂质体,互补官能团纳入癌细胞为叠氮化提供一个目标站点绑定。这可以实现多糖代谢标签技术涉及合成糖的结合与互补”点击“官能团转化为癌细胞最终表达这些代谢化学组的细胞表面糖蛋白的形式。癌症细胞的代谢率超过正常细胞允许丰富表达的糖蛋白的绑定与叠氮化脂质体,具有互补的组织(7]。

6。脂质体的药物输送

许多战略已经发展为目的的生产脂质体,选择性地目标肿瘤细胞和肿瘤提供抗癌剂的网站。在本节中,我们将讨论这两种主动和被动定位技术促进了脂质体的表面功能化(图5)[24,27]。

6.1。被动定位

被动定位是一个策略,完全取决于药物的靶向肿瘤组织的病理生理特征。脂质体药物制剂把自由跨毛细血管的内皮细胞间质液由于漏水的肿瘤血管。的毛孔肿瘤微血管内皮细胞之间的相差很大。正常毛细血管内皮细胞之间的间隙大小范围5 - 10纳米,而肿瘤毛细血管内皮细胞之间的间隙大小范围在100和780 nm使脂质体进行被动定位。因此,可以获得理想的目标如果脂质体准备尺寸范围适合外渗到肿瘤组织和正常组织。这一现象,使有效的脂质体在肿瘤积累称为EPR的效果。

因为血液毛细血管EPR效应,在癌组织中有更大的渗透率和流体有限回到淋巴循环。血管通透性的增加可能是由于过度监管的血管新生因子如血管内皮生长因子(VEGF)。因此,脂质体400 nm大小及其封装药物可以优先积累由于固体肿瘤微环境内的淋巴引流,分子(不足21,27]。此外,EPR可变容器来袭的直径各不相同。随之而来的积累脂质体固体肿瘤提供了改善药有更高的局部药物浓度(4]。EPR效应可能被准备优化脂质体粒径范围40和200 nm之间表现出更大的溢出。其他改进包括利用外部或内部刺激增强肿瘤细胞的渗透性(57]。另外,EPR效应可能与长期系统性增强血液循环,因为它使更多的通道通过目标和扩展了脂质体和目标之间的相互作用。正如前面讨论的,膜脂质体与挂钩熊避免巨噬细胞吸收等优点,然而,嫁接脂质体与挂钩在这些情况下增加了脂质体在血液的长寿导致改进EPR效应(58,59]。

6.2。活动的目标

为了进一步减少不相干的副作用,设计不同的策略曾主动靶向脂质体(27]。活跃的目标包括直接针对药物负载在目标站点58]。准备主动靶向脂质体一般包括靶向配体的结合到脂质体的表面如多肽、单克隆抗体和寡核苷酸适配子21,60,61年]。配体可能与脂质体在许多方面,包括直接对脂质或附件挂钩链的终端。Ligand-lipid-PEG共轭微粒可能被纳入的脂质体通过postinsertion技术。胶束和隐形脂质体靶向脂质体表面含有共轭挂钩形式在孵化。另一个常见的方法是利用配体结合到脂质体配方的步骤(24]。这些配体可以利用利用特定受体和抗原表达的癌细胞。脂质体的靶向配体连接可以通过内吞作用进入细胞,与特定的细胞表面受体相互作用。此外,为了获得一个细胞表面受体的亲和力增加,针对配体必须附在足够量的铁。受体的例子在许多肿瘤细胞中包括叶酸和转铁蛋白受体(21,27]。叶酸已被用作靶向配体,因为它可以很容易地结合到人们;它具有高度的亲和力叶酸受体在多种癌症,包括乳腺癌、肺癌、结肠癌、等等。等人研究了低的毒性doxorubicin-loaded聚乙二醇脂质体对FR +肿瘤细胞,他们证明了孵化文化包含目标doxorubicin-loaded聚乙二醇脂质体有45-fold相比更大的吸收没有针对性脂质体(62年]。

生长激素抑制素受体2是另一个有吸引力的目标选择性交付的脂质体在乳腺癌细胞中。Bharti等人产生diacerein (DN)加载脂质体(黑暗)共轭生长激素抑制素的合成类似物的靶向配体(SST-DNL)。他们证明SST-DNL显著提高抗肿瘤功效在乳腺癌模型相比,黑暗与光明和自由DN和增加细胞凋亡在SST-DNL乳腺癌细胞中观察到治疗组(63年]。但是,应该承认,主动和被动靶向脂质体都经由相同的被动分配机制,表示增加生存主要是由于增强受体介导脂质体靶向脂质体的吸收,而不是增强吸收病变细胞。此外,可以利用脂质体作为成像探针作为抗癌药物的运载工具,因为他们提供抗癌药物如阿霉素和对比剂如马根维显®内同时修饰脂质体(64年]。

可以主动或被动地加载到脂质体的药物。主动加载包含加载亲水性药物脂质体的形成。被动加载是指直接封装的亲脂性的药物脂质体在囊泡的形成(18]。脂质体面临的一个问题包括脂质体的过早泄露内容之前吸收和绑定在目标网站。因此,药物释放速率是至关重要的方面的药(25]。由于短暂的保留与脂质体体内管理后,已经实现了一些策略来解决这个问题。货物保留可能增强脂质体具有固相双分子层鞘磷脂和胆固醇的合成通过合并成脂质体。另一个策略旨在控制药物释放率显示选择药物脂质体的物理特征有利于保留。如前所述,疏水性和亲水性药物脂质体封装。亲水性抗癌药物的水核内裹入脂质体释放逐渐几个小时和天张成的空间。然而,强烈的保留亲脂性的药物仍是一个问题,因为它们是毫不费力地从脂质体释放。研究已经进行了提高保留脂质体药物如Reshetov等人进行的研究发现,与饱和磷脂脂质体准备增加药物保留和血液循环相比,与不饱和磷脂脂质体的准备。此外,与中间logp抗癌药物迅速从脂质体释放。这可能是提高形成分子复合物脂质体或通过影响脂质体的内部pH值,导致指数潴留的药物如阿霉素和道诺霉素(弱碱性)。 Conversely, liposomal retention may be achieved by converting drugs that are not weak bases to weak base prodrugs or by loading drugs at high intraliposomal concentrations beyond their solubility limits, increasing precipitation [26,65年]。

此外,周围有限制化疗穿过细胞膜的运输细胞内目标,敦促需要修饰脂质体交付系统,如fusogenic脂质体药物的细胞质利用融合机制利用仙台病毒、独立的内吞作用18,25]。进入endosomal-lysosomal室的另一个流行的方法是通过受体介导的内吞作用靶向脂质体。在早期的实验中,受体介导内吞作用和增加选择性靶向脂质体抗癌药物毒性被证明了附带的抗体(免疫脂质体)[25]。抗原可以被纳入脂质体形成免疫脂质体,像免疫佐剂增强免疫反应和抗肿瘤活性。尽管承诺使用免疫脂质体体外研究的结果,他们可怜的体内应用程序(16]。

脂质体给药系统是支持对局部常规药或注射用通过局部或全身性注射(26]。为了提高脂质体的治疗结果,引发脂质体内容发布必须发生在目标网站的脂质体的到来。有两个主要的触发类型:远程触发包括热,光,和超声波和地方触发固有的网站,包括pH值变化和酶。高热,远程触发,用于运载脂质体甲氨蝶呤,表现出增加四倍递送加热肿瘤与nonheated肿瘤。制定pH-sensitive脂质体和脂质棕榈酰同型半胱氨酸能增强药物释放等在当地引发原发性肿瘤区域用弱酸性pH值(25]。Stimuli-responsive脂质体提供一个有利的替代选择性释放药物的有效载荷。应用独特的肿瘤微环境作为外部刺激或内源性刺激引发膜扰动来自当地的缺陷封装的脂质体药物的控制释放在特定生物的目标。各种化学活化方法如pH值、氧化还原,光,酶被用来提供脂质体stimuli-responsive特性(7]。

在脂质体药物的封装变化他们的药物动力学和biodistribution,极大地提高治疗疗效和降低毒性。这是证明在临床前和临床研究中使用的抗癌药物脂质体配方。脂质体也可能应用于基因治疗通过与DNA形成复合物,为疫苗和佐剂疫苗加强免疫反应的抗原(16,18]。

7所示。脂质体的临床应用

摩根等人所做的研究早期主要示威,脂质体能够积累通过EPR效应与血管渗透性增加的地区。摩根等人证明了铟111 -标签脂质体可能积聚在固体肿瘤等恶性淋巴瘤和卡波西氏肉瘤25]。从那时起,脂质体配方构成最大的临床队列通过人们抗癌药物。最广泛认可的例子是Doxil,骑士(15]。封装的阿霉素脂质体是第一个PEGylated-liposomal配方获得FDA的批准在1995年卡波济氏肉瘤的治疗的病人患有艾滋病和复发性卵巢癌26]。阿霉素脂质体封装展出增强药物保留,因为它形式的双层刚性的37°C和低于由于其最优比胆固醇和公司。

远程加载方法,开发首先Barenholz导致脂质比高的药物使用跨膜梯度作为有效载荷的驱动力两亲性弱碱药物如阿霉素。15000个分子的阿霉素脂质体囊泡系统积累了入水脂质体的核心和超过90%的药物是出现在一个稳定的crystalline-like沉淀,摆脱渗透效果。这种加载方法允许在组织接受的药物分配率,减少药物流出的血液循环,并增加保留。Gabizon等人进行了一项试验的临床试验研究癌症患者和15个,而阿霉素封装免费阿霉素脂质体。间隙是大大降低封装脂质体阿霉素与0.1升每小时清理,而45升每小时清理与自由阿霉素药物。此外,封装脂质体阿霉素显示减少的体积分布相比,自由阿霉素药物。此外,有4-16倍浓度的阿霉素在肿瘤患者服用阿霉素封装脂质体。

毒性是不受欢迎的副作用与阿霉素治疗;这种副作用是临床上降低阿霉素封装阿霉素脂质体作为卡住不能成为可利用心肌及心肌细胞(66年]。在累积阿霉素剂量的400 - 550毫克/米²,有不可逆毒性的发生率为7.5%;然而,研究涉及骑士了心力衰竭的发生率减少剂量甚至大于500毫克/米²。更多证据说明理想的骑士被发现在潜在的心脏安全性试验上执行患者晚期妇科恶性肿瘤患者的骑士没有显示这可能使治疗延长心肌损害。虽然,脂质体的PEGylation延长血液循环,改变药物在体内的biodistribution,重大事件已报告涉及性口炎在临床试验中评估骑士和lipodox的利用率26]。在临床上lipid-based和脂质体产品批准的情况下,父母的管理路线大多青睐,尤其是静脉管理路线。另一方面,口服运送路线通常避免由于封装药物的生物利用度较低,可能会出现由于胃肠道降解[25]。

靶向脂质体可以增加脂质体药物的选择性积累在目标组织。针对根可以耦合到脂质体包括碳水化合物、糖蛋白、单克隆抗体(mAb)创建immunoliposomes。Anti-HER2曲妥珠单抗(赫赛汀®,是第一个人性化马伯由欧盟和美国食品和药物管理局批准用于治疗转移性乳腺癌目前广泛用于接合与化疗药物和孤立的20.]。MCC465是doxorubicin-loaded靶向脂质体共轭的F (ab)₂人类马伯的片段,嗨治疗胃癌细胞和他们共享一个相似之处与封装脂质体阿霉素的药动学特征。他们还在疾病早期阶段临床试验和能够稳定在10的18名患者(15]。脂质体阿霉素封装的发展后,其他脂质体被批准和广泛应用,人们对化疗药物(表2)和一些临床试验(表中仍在调查中3)[26]。

8。毒理学研究

脂质体是公认的较低的固有毒性相比其他的人们;这主要归因于自然磷脂成分。天然磷脂是低免疫原性和生物活性15,20.]。磷脂最普遍采用在脂质体的形成包括鞘磷脂和卵磷脂是从大豆,鸡蛋109年]。在水环境中表面电荷和多态状态可能修改不同磷脂头部等组织磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰胆碱(PC)。PS整体有一个负电荷由于磷酸基带负电,共轭丝氨酸组。

相反,尽管PC是一个中性分子的概念,它被认为是两性离子由于带负电荷的磷酸基的存在与带正电的胆碱组(110年]。亚当斯等人进行了一项研究,研究五种不同的脂质体的体内毒性合成不同净表面的指控。这些脂质体被注射到老鼠的大脑,结果表明,脂质体含有磷脂酸(9摩尔%)与净负电荷在小鼠耐受性良好轻微出血和坏死在注射部位出现的。

然而,含带负电荷的磷酸dicetyl脂质体(9摩尔%)最毒性作用包括癫痫发作甚至快速死亡。或者,至少毒性包含不带电的脂质体dipalmitoyl卵磷脂卵磷脂(45摩尔%),使用这些脂质体最小化形态变化和不良反应甚至三重复了疫苗接种后的老鼠。阴离子脂质被发现有形成血栓的潜力更大。因此,当地的耐受性的研究和执行合适的血小板聚集检测可以防止感应后的药效学变化或proaggregatory效应对脂质体静脉管理入口网站(110年]。因此,脂质体具有毒性与剂量、表面特性,模型类型和曝光时间。然而,脂质体被认为有低毒性和生物惰性111年]。

9。结论

脂质体构成大多数抗癌药物的临床批准的人们。脂质体被尊敬的有利的属性;他们提供大量的机会广泛的治疗药物应用程序作为药物输送系统,尤其在癌症的治疗和诊断。长期脂质体目前获得承认和临床批准他们改善药靶组织的能力。脂质体已经承认他们有选择性地针对病变组织的能力通过与目标根功能化。此外,脂质体的吸引力在于其生物相容性和减少药物的间隙。虽然脂质体一般本质上安全、低毒性,应努力研究长期接触的环境和毒理学影响人类和动物的脂质体。然而,脂质体已被证明是有前途的药物输送系统就是明证目前销售脂质体的广泛成功的产品。

数据可用性

没有数据被用于这项研究。

的利益冲突

作者都没有任何的利益冲突。

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