软腭修改使用胶原蛋白交联试剂的马背位移软腭和其他上呼吸道呼吸紊乱

文摘

软腭的力学性能可以与呼吸相关的异常。背侧位移软腭(DDSP)是一种天然马软腭障碍引起的位移的尾软腭的边缘。打鼾和更严重的,有时是致命的、条件称为阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是人类形式的睡眠呼吸障碍的可能涉及软腭。本研究的目的是调查的影响注射蛋白质交联剂genipin软腭修改其力学性能与潜在影响治疗马DDSP治疗打鼾和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。体外机械测试和风洞试验是研究检查genipin对力学性能的影响,位移和振动马软的味觉。一名飞行员在活的有机体内研究完成使用DDSP和控制马的安全性和有效性测试注入一个genipin试剂软腭。风洞测试演示了一个瞬时变形大于下降50%和超过33%的减少所有剂量的genipin稳态振动测试。极限拉伸应力、屈服应力和杨氏模量高的genipin-treated远软腭标本52%,53%,和63%,分别。飞行员在活的有机体内研究显示减少打鼾响度的DDSP马和消除DDSP至少三种马。使用1-meter-long内镜注射针的困难导致一致的超注的马软口味,导致过度拉伸(枕头)和相关组织的退化。这些体外和在活的有机体内结果表明减少振动振幅和软弱和增加强度genipin-treated软的味觉,表明genipin交联可以成为一种有效和安全的治疗软腭相关呼吸异常。

1。介绍

是否重复的侮辱或先天性条件的结果,可以参与弛缓性软腭上呼吸道阻塞和发声的动物和人类。背侧位移软腭(DDSP)是一种天然软腭障碍引起的位移的尾边缘柔软的上颚,干扰正常呼气气流通过鼻咽(即。,expiratory resistive breathing, as opposed to resistive breathing in human snoring and obstructive sleep apnea which involve resistance during inhalation), thus producing mechanical property deficiencies, snoring, and temporary obstruction of the airway [1]。位移通常可以自我纠正的动物通过吞咽或调整头的位置;然而,它可能发生几次在一个训练或比赛中导致中断正常呼吸,因此,显著降低性能。总的来说,DDSP估计马出现在10 - 40%的竞争力,特别是纯种马和标准竞赛用马赛马(2- - - - - -8]。临床症状包括咕噜咕噜或打鼾噪音,脸颊的颤动的空气转移下口感,运动不耐受,或通常被教练形容为“令人窒息”或“吞舌头”[2]。保守治疗包括结舌运动期间,各种类型的,或者是康奈尔衣领。当保守治疗失败,更多侵入性手术完成,包括喉tie-forward过程,激光悬雍垂切除术,肌切除术,腭硬化疗法,或不同的组合过程,临床报道58 - 78%成功率(2- - - - - -9但是没有一个共识的治疗选择[10]。有一些相似之处,打鼾是一种影响所有年龄段的人,其中包括48%的男性和34%的女性(11- - - - - -13]。另一个睡眠呼吸障碍,阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一个更严重的,有时危及生命,条件是发生在大约4.2%的美国人16岁以上(14- - - - - -18]。打鼾和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症都在吸入气流阻塞的结果将在空气通道的几何形状异常的异常变形倾向软腭(19,20.]。目前治疗打鼾和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症包括生活方式的改变、口腔设备、手术、微创程序针对加劲软腭(21,22]。许多更新的过程在某种程度上依赖于纤维的形成疤痕组织变硬软腭(20.,23]。这种纤维组织可以将展示下力学性能和减少结构完整性与正常组织相比,导致最终损失一些初始治疗相关的好处(20.- - - - - -29日]。

Genipin (GP)是一个最低限度有毒,蛋白质交联剂提取栀子工厂。GP先前已经调查过关于修改环的机械性能的能力纤维化椎间盘组织(30.,31日]。全科医生的研究假设是,注射试剂在软腭会修改软腭组织的机械性能,从而降低异常的变形和振动,当受到生理气流,同时增加组织的力量。进一步,假设这些修改软腭组织可以减少打鼾的严重性和气道崩溃的可能性,同时也增加了组织抵抗机械降解。而不是产生疤痕组织,交联增强服务稳定组织,保护微观结构和成分的完整性,增加强度、刚度、抗疲劳强度,和永久变形(弹性)所需要的能量或失败(韧性)组织,符合其显示效果在其他胶原组织(30.- - - - - -32]。假设使用马软口味测试体外研究包括风洞测试和机械测试和使用普通马和马确诊DDSP小飞行员在活的有机体内研究。

2。方法

2.1。风洞研究

一个简化的风洞系统定量测量位移和振动下的软腭标本模拟人类吸入(图1(一))。25马从本地供应商和软的味觉是同样分为五组:未经处理的控制,GP浸泡,和50毫米,100毫米,150毫米的全科医生注射。GP浸泡标本和未经处理的控制作为基线为最大的交联处理和未经处理的组织,分别。0.33 wt的解决方案。%的医生(330毫克GP / 100毫升磷酸盐,PBS)解决方案是用来洗澡软的味觉允许最大交联浸泡组。注射治疗组,genipin可溶性PBS的解决方案,其中包括40%二甲亚砜(DMSO)增加交联剂的溶解度。对于每个浓度,两个双边注射1毫升交付2厘米的述评免费(远端)软腭(图的边缘1 (b))。所有标本都覆盖着PBS-soaked纸巾和放置在塑料袋上摇臂板24小时在室温下,允许足够的时间医生通过组织扩散和交联。当医生与伯胺反应组,它生成一个蓝色颜料肉眼可见,作为扩散距离和交联密度的有用指标。被允许反应24小时后,软腭标本成像,可以分析和区域范围的分布genipin估计使用ImageJ软件(NIH)。初步测试调查的影响PBS-DMSO buffer-only治疗和37°C孵化温度。要么条件没有交联剂导致过度组织退化使机械测试问题。

软腭标本装在一个定制的c形铝夹,代表提供的支持硬腭和横向结缔组织,稳定地区硬腭,但允许自由流动的远端组织(图1 (b))。每个软腭标本受到风洞测试之前治疗作为自己的控制。风洞系统产生的瞬态和稳态风流14米/秒(使用Celestron风速计测量)安装软腭表面模拟呼吸条件下估计从人类潮汐呼吸500毫升,2秒,鼻截面积估计从史密斯33]。马气道速度可能远远高于基于一项研究的结果使用实验数据验证计算模型(34),显示该地区的呼气流速峰值的会厌大约三倍。激光测微计(日本基恩士路- 081,Itaska, IL)安装在样品测量位移/振动振幅和频率。国家仪器(NI) MAX软件被用来捕获10秒间隔的数据在1 KHz软腭的三个区域:自由边从边缘(0.5厘米),中间向硬腭(1.5厘米),和硬腭(1.5厘米接近硬腭)结束。位移振幅和振动频率的变化,由于治疗组间比较。此外,三个人类尸体软口味也在风洞测试两个双边注射0.5毫升的100毫米genipin解决方案。

2.2。力学性能柔和的口味

完成了一项研究以确定机械性能的变化时软腭处理缓冲50 mM GP的解决方案。每十二个马软的味觉被分成四个部分削减平行于自由边生产每侧面两个部分,每个部分随后切成沙漏形状及其尺寸测量。的部分被分为三组:控制(治疗),buffer-only注入(0.5毫升的0.9%盐水50 mM磷酸钠),和缓冲genipin注入(0.5毫升的50 mM GP saline-phosphate缓冲区)。注射使用25毫米,22码针。针被插入到一个大约30度角的近似中心水平标本,和交付的试剂是统一的压力在5秒的针被从组织中提取。所有的部分都覆盖着saline-soaked纸巾和放置在一个摇臂板12 - 15小时在室温下GP扩散和最大允许时间交联前测试。

周期性的滞后、应力松弛和拉伸加载失败进行评估使用材料测试系统(测试资源100 r1000)。的周期性加载由10 N预加载加上20±3毫米变形周期5毫米/秒的速度,使周期性滞后被量化。磁滞率被定义为1日和20日周期的比值,百分比变化滞后和磁滞比例从预处理、后处理计算。应力松弛测试涉及10 N预加载紧随其后的是一个五分钟的位移来计算应力松弛和松弛模量。放松指标治疗前后的变化进行了计算。最后,拉伸载荷失败开始在零拉伸载荷,然后1毫米/秒的速度,失败,和极限拉伸应力(ut)和相应的应变,杨氏模量(E),脚趾区域模量,屈服应力和应变,韧性和弹性计算。离群值,由西格玛规则,被删除的数据集。每个参数的平均值和标准差计算为个人测试组。任何参数之间的差异大于30%百分之一buffer-only组和GP组。统计分析(在下面描述)完成比较buffer-only组对照组,比较buffer-only GP组。

2.3。飞行员在活的有机体内研究

飞行员,IACUC批准,在活的有机体内研究,确定初步的安全性和有效性与缓冲GP试剂注入马软的味觉。无菌缓冲溶液(45毫米3 - [4 - (2-Hydroxyethyl) 1-piperazyl]丙烷磺酸磷酸(EPPS-P)缓冲区,pH值8.5,10% DMSO加强全科医生溶解度)是由高压灭菌和无菌过滤(康宁,0.20μ米),解决方案之前分发到无菌瓶是密封的,直到使用层流罩内。100毫米浓度所需的医生之前重到无菌瓶,密封被γ辐照消毒晚期(Steris, 25 - 50 kGy的)。立即每匹马的软腭治疗之前,2毫升的缓冲溶液添加到一个GP瓶生产2毫升的100毫米缓冲GP试剂。根据风洞试验结果,交联剂浓度基本上是双重的有效浓度,这样缺乏临床效益在治疗DDSP马建议这种治疗方式的失败,并没有严重的发病率或并发症将发出一个信号,说明可以确定一个安全浓度。

这项研究的安全阶段有三个控制马,和疗效阶段有三个DDSP马。软腭前治疗,疗效阶段马进行了动态内窥镜检查和呼吸录音确认DDSP诊断和记录打鼾响度和频率。动态内镜检查是由两个不同的马兽医,包括步行、慢跑,慢跑锻炼在跑步机上或者使用刺线或允许的而轻驾车赛马马的主人。这两个测试是重复在同一运动水平治疗后比较和量化的差异。所有六个马注射使用1-meter-long底内窥镜由一个兽医与两个1毫升注射的100毫米GP的缓冲溶液与会厌占据6点5和7点位置。软腭注射前,站提供的兽医彻底检查每匹马和确定适当的镇静剂量的静脉注射detomidine和布托啡诺根据动物的体重。同时,大约10到20毫升2%利多卡因表面喷软腭的尾缘的进样口内窥镜诱导局部局部麻醉。治疗后,马被监控每小时72小时陷入困境的迹象或呼吸困难。一周后治疗,安全期马安乐死(与静脉镇静detomidine(0.02毫克/公斤)和布托啡诺(0.03毫克/公斤),后跟一个致命+(1毫升/ 4.5公斤)注射)及其软的味觉收获和立即放在干冰存储直到进一步进行组织学分析。口感产生四个样本处理区域的组织由蓝色的视觉观察GP交联染色和两个样本明显未经处理的区域。 All biopsies were sectioned in the sagittal plane such that both the mucosal surfaces along with submucosal and muscular components were represented. All tissues were processed for paraffin infiltration, blocked, sectioned, stained with H&E, and examined microscopically. Observed microscopic changes were described as to the extent and grade of inflammation and fibroplasia using terms including minimal, mild, moderate, and marked.

疗效阶段DDSP马后物归原主10 - 14天治疗。秒间隔被选的20分钟的录音和分析在时域,空白的呼吸模式表明潜在的气道阻塞一被发现。录音也转换为频域使用快速傅里叶变换(FFT)。在频域中,谱图的图表了Matlab (MathWorks)和分析使用绿色通道在ImageJ确定振幅强度在不同频率的变化。高频率范围(500年至4000年Hz-the奈奎斯特频率)和较低的频率范围(0到100赫兹)预计将对应于腭位移变化生成的口哨声和打鼾,分别为(26,35]。频域数据使用移动平均滤波器过滤。频域曲线下面积的计算使用Matlab中的trapz函数的谱密度来表示音频文件,然后百分比差异确定量化的预处理和后处理振幅文件之间的差异。最后,富兰克林等人的一项研究发现了一个峰值在53±24赫兹范围对应的窒息软腭位移DDSP马(36]。因此,分析了频域图从20到80赫兹治疗前后检测呼吸暂停/位移相关峰。

2.4。统计分析

统计分析完成后,首先利用野生确定样本方差是否相等;如果考虑学生的平等t以及用于分析如果认为方差不相等,Mann-WhitneyU使用非参数检验。统计显著性被认为是群体之间α= 0.05。

3所示。结果与讨论

3.1。风洞研究

组织的比例交联由全科医生注射浓度不同,控制(浸泡)有100%的覆盖率和50,100,和150毫米大约40岁,49岁和51%的覆盖率。最多的软腭变形的自由边这地区的重点分析交联处理的效果。总结了瞬态和稳态位移减少的百分比图2。治疗所有医生注射浓度组合导致平均减少51.4%和33.5%时软腭的变形受到瞬态和稳态风流量,分别。如上所述,这个简化的风洞模型的局限性,尤其是与马相关的气流DDSP过期三倍高速度(可能),可能表明genipin蛋白质交联的影响在这个风洞模型不能准确反映临床效应的大小在马。傅里叶分析的风洞数据显示平均下降幅度为所有医生注射治疗约24%,平均14赫兹的频率增加,但检验结果未达到统计上的显著水平。样品被浸泡在全科医生有显著抑制了振动在瞬态和稳态风流量与对照组相比。这组展示了影响最大的交联时实现。注射genipin导致更多本地化的交联由蓝色表示颜色扩展大约2厘米从注射部位出现的趋势,增加交联剂浓度的增加造成的治疗领域。

人类软腭标本游离端最大瞬时变形降低了32.4%的平均和最大稳态变形平均减少19.6%相比,预处理测试。这些飞行员人类风洞实验证明马研究阻尼大小类似。

3.2。力学性能柔和的口味

生产增加了52% (p = 0.021)和极限抗拉应变下降31% (p = 0.006) genipin-treated组相比buffer-treated组。屈服应力增加53% (p = 0.017),和杨氏模量增加了63% (p = 0.026)。样本地区更近端演示的硬腭高可变性的治疗效果。因此,结果列出所有区域和远端地区只有(软腭的自由边附近)表1。

虽然genipin治疗改变一些软腭的弹塑性性质,它不产生显著影响弹性(组织塑性变形的)所需要的能量或韧性(永久变形组织)所需要的能量。此外,没有滞后测试或应力松弛测试结果产生显著差异genipin-treated buffer-only-treated标本。因此,没有显示效果genipin交联剂的粘弹性性能的软腭在这个小研究。

3.3。飞行员在活的有机体内研究

所有六个马成功地处理两个1毫升注射transendoscopic genipin试剂的软腭5和7点位置。的枕头扩张hemi-palate观察注射在每种情况下。一个安全阶段马是无意中给两个1.5毫升剂量由于计算错误的启动卷针和油管。一个功效相马经历了温和的多涎,降低食欲,在24小时内消退。

回家后,功效的两个阶段马主人报告改善马的呼吸和减少运动不耐受。其他DDSP马间歇DDSP症状的改善。接受动态内窥镜评估显示,马还DDSP断断续续的改善,而马的表现不再有DDSP显著改进。另一匹马显示缺乏DDSP症状不是由动态评估内镜由于物流问题。所有三个功效阶段马在时域音频振幅峰值降低,以及更多的均匀的呼吸模式,包括消除差距在呼吸(通常反映出吞咽事件(37),在治疗后的图形相比,预处理(图3)。同样,色减少在各种各样的频率和振幅处理,红色代表高振幅和蓝色代表低振幅(图4)。特别是,减少高振幅信号在高频范围内所有三匹马,在低频范围内的两匹马。总体而言,平均减少39%的面积高振幅红颜色。

谱密度在高频率范围(> 500 hz)减少4倍DDSP马治疗后(图5(一个))和减少略低于100%在另一匹马,而谱密度在低频范围内(< 200 hz)减少在三匹马(图27 - 62%5 (b))。马没有证明减少高频振幅马发现还是展览期间DDSP动态内窥镜检查。减少高频吹口哨的声音可以被关联到消除腭马模型的位移。这些apnea-related音频分析的结果也证实了富兰克林et al。DDSP频率范围(36]。每个马展示峰值在这个范围内治疗,但治疗后,马的山峰只剩下发现仍然表现出DDSP。同样,一致减少低频声音振幅在所有三个治疗后马与主人报道减少打鼾/呼吸响度。

安全的组织学分析阶段软口味没有特定的趋势严重或炎性浸润的程度对genipin治疗在治疗后7天。然而,在所有处理和未经处理的样品,有moderate-to-extensive地区组织破坏(流泪)向粘膜表面和片状坏死向软腭(图的中间6)。此外,这些更中部地区活检显示轻度到中度炎症和fibroplastic反应可行的组织。的组织破坏和炎性反应在处理和未经处理的样品,可以假定,交付方法负责纤维组织的形成。迅速(1 - 2秒)注射与持续观察过度扩张(枕头)软腭组织。外地区的组织会接受最应变对应区域的组织撕裂。注射这些组织学观察表明,未来应该减少试剂体积和注射的速度较慢,促进流动和扩散的试剂通过组织而不是创建一个突然丸试剂的中间组织。也考虑组织的过度伸长和随后的治疗反应可能导致了整体的成功治疗DDSP马。然而,激光腭成形术诱导炎症和纤维化的观察研究Alkabes et al。38)导致软腭弹性模量显著下降。这一发现可能表明产生的纤维化和炎症组织拉伸(注射时)在当前的研究中可能已经减少了腭加劲作用的功效相匹马。

组织学分析进行了安全阶段马专门治疗后7天。这就构成了一个限制本研究考虑到其他类似软腭治疗研究评估更改治疗组织从2到45天(38和2周至6个月39治疗后。特别是,它将有价值的音频和动态内窥镜数据从功效阶段马后来跨度为相应的组织学数据从牺牲马。Alkabes et al。38)发现,水肿和炎症减少第二天到45天。因此在后来跨度为后来的研究可以推断出的相对贡献组织拉伸诱导炎症和纤维化增加腭刚度和减少口感位移在这个研究首次观察到。同样,最小化或消除组织过度伸长在未来的研究将使注入的评估genipin交联效果仅在预防口感翻转,呼吸中断,打鼾响度。更长一段接受测试也会重要评估这些假定永久共价键的耐用性诱导效应。

飞行员在活的有机体内研究表明,注射genipin是可行的和有效的减少打鼾响度和防止软腭位移。确定治疗是安全的;然而,过度扩张的软腭组织注入应该避免。异常的注射不太可能如果这种疗法应用于人类软的味觉,因为易访问性的差异。所有的DDSP马表现出减少打鼾响度,以及至少一个的DDSP马不再展示DDSP被发现。注射治疗利用蛋白质交联也可以提供额外的潜在好处是更容易管理,更少的昂贵,更耐用,更少的相比,目前的治疗和新兴微创方法治疗马DDSP。

4所示。结论

genipin试剂注入了软腭变形和振动幅度的减少和增加组织强度,刚度,稳定性基于机械测试的结果和风洞研究。飞行员在活的有机体内研究表明,用适当的交付软腭组织治疗可以安全有效的减少打鼾响度和防止软腭窒息位移。这些结果表明,genipin-based治疗应该进一步评估equine-scaled气流和持续时间的影响,这可能会成为一种有效和安全的治疗马DDSP和其他上呼吸道呼吸障碍,涉及弛缓性软腭。

数据可用性

风洞,机械测试和飞行员在活的有机体内测试数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者。

信息披露

治疗和治疗后的早期阶段在活的有机体内辛克莱研究中心进行了研究在哥伦比亚,密苏里州。

的利益冲突

通讯作者(托马斯·海德曼)披露初创公司的所有权利益(Crosscoat医疗、LLC)部分资助了这项研究。

确认

SBIR授予国家心脏,肺和血液研究所(R43HL114204)和Crosscoat医疗、LLC支持这项工作。

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