与5-ALA Fluorescence-Guided切除的恶性神经胶质瘤

文摘

恶性神经胶质瘤是非常难以治疗,没有特定的治疗治疗。另一方面,光动力药物是一种很有前途的技术,神经外科医生治疗恶性神经胶质瘤。恶性神经胶质瘤的手术切除率已经从40%上升到80%由于5-aminolevulinic acid-photodynamic诊断(ALA-PDD)。此外,阿拉巴马州是非常有用的,因为它没有严重的并发症。基于之前的研究,很明显,原卟啉IX (PpIX)积累在阿拉巴马州后恶性神经胶质瘤组织管理。此外,很明显,底层PpIX恶性神经胶质瘤组织中积累的机制包括porphyrin-heme代谢的异常,特别是减少亚铁螯合酶酶活性。在切除手术,宏观的荧光PpIX肉眼比磁共振成像更敏感,和预警实时频谱PpIX是最敏感的方法。在未来,用新的抗癌药物化疗,免疫治疗,基因治疗和放射治疗的新方法,将开发;然而,阿拉巴马州将发挥关键作用在恶性胶质瘤治疗的发展这些新的治疗方法。在本文中,我们概述和现在ALA-PDD临床研究的结果。

1。介绍

恶性神经胶质瘤的间变性星形细胞瘤(三级)和胶质母细胞瘤(四年级)和拥有致命的预后。尽管手术、放疗和化疗,恶性胶质瘤患者的生存时间中位数只有15.0个月,而不是更好的间变性星形细胞瘤患者(1]。

恶性神经胶质瘤是极难治疗。显然是一个需要新的、有效和安全的治疗恶性神经胶质瘤。

远程转移恶性神经胶质瘤的颅外的器官是罕见的,而且治疗效果取决于大脑局部控制的恶性神经胶质瘤。

另一方面,神经胶质瘤的手术切除率被认为影响病人的预后。日本脑瘤注册委员会报道切除的恶性神经胶质瘤率之间的关系和患者生存时间。完全切除肿瘤后,5年生存率为20.4%;然而,成就后肿瘤的50%,5年生存率为3.8% (1]。完全切除肿瘤意味着提高肿瘤的影子完全消失在磁共振成像(MRI)手术后。

核磁共振,恶性神经胶质瘤是真皮及肿瘤区域坏死周围可行的入侵组织和边缘对比度增强。然而,众所周知,浸润神经胶质瘤细胞存在于大脑肿瘤附近,2 - 3厘米远离神经胶质瘤的主体,并显示在核磁共振对比增强。此外,80% - -90%的胶质母细胞瘤复发发生在大脑肿瘤毗邻。MRI可以失败检测这些浸润神经胶质瘤细胞在大脑中相邻的肿瘤。在这些方面,恶性神经胶质瘤的特性,形成鲜明对比的是,其他身体其它部位的恶性肿瘤。

广泛切除的恶性神经胶质瘤,包括正常组织,必须限制在手术后预防脑功能障碍的可能性。特别是肿瘤位于雄辩的演讲或运动功能的大脑区域中心的大脑严重的并发症,如瘫痪或言语障碍,手术后可能发生。由于难以广泛切除恶性神经胶质瘤,剩余恶性神经胶质瘤组织经常被观察到尽管肿瘤切除。

Lacroix et al。2]报道切除的程度之间的关系和416例胶质母细胞瘤患者的生存时间。>的一个重要的生存优势与切除肿瘤体积的98%(生存中位数:13个月),而与肿瘤切除的< 98%的体积(生存中位数:8.8个月。)。此外,凯尔et al。3]报道残余肿瘤组织的体积之间的关系和重要的预后后删除107胶质母细胞瘤患者的脑部肿瘤。这是发现的患者平均存活时间完整的肿瘤消失的影子,CT或MRI评估,是93周。患者平均存活时间10 - 20,,> 20毫升的残余肿瘤体积为68.7,49.0和50.8周(),分别。此外,他们观察到的体积极大地影响了肿瘤的time-to-recurrence残余肿瘤。这些结果表明,增加神经胶质瘤的手术切除率延长病人生存时间。因此,以确保最好的手术切除后预后患者恶性神经胶质瘤,神经外科医生应该删除> 98%的肿瘤,至少确保残余肿瘤体积是< 10毫升,同时,保护周围正常的大脑的功能。手术的主要目的是全部切除神经胶质瘤的MRI上充当区域。不幸的是,在< 35%的情况下实现这一目标。因此,视觉上很难区分胶质瘤组织和正常组织基于其颜色和硬度(4]。

5-Aminolevulinic酸(ALA)似乎是一个新的和有前途的材料领域的恶性神经胶质瘤的治疗。因为阿拉巴马州是专门被恶性神经胶质瘤细胞的生物合成和使用原卟啉IX (PpIX)(图1),有一个丰富的和特定的积累PpIX恶性神经胶质瘤细胞。肿瘤荧光紫蓝色光的激发光动力诊断非常有用(PDD)的神经胶质瘤的手术。ALA-PDD可以区分浸润区域,这是非常难以区分使用gadolinium-enhanced MRI (Gd-MRI),和下面的治疗现在是可能的。独家切除神经胶质瘤没有功能损害大脑是可能通过术中使用ALA PDD区分恶性神经胶质瘤组织和正常脑组织用肉眼在手术。这种技术被称为fluorescence-guided切除的神经胶质瘤5]。

2。材料和方法

2.1。病人

125年共有217个活检标本恶性神经胶质瘤患者获得荧光和nonfluorescent组织。阐明恶性肿瘤的关系和PpIX,我们获得了年级的每个神经胶质瘤组织,经病理学家。所有的病人提供书面知情同意,这项研究是我们医院伦理委员会批准。

2.2。高效液相色谱法

的数量> 25类型的细胞内微量元素和铁(Fe^{+ +})测量使用近藤的方法(6]。

2.3。病理检查

组织病理学检查进行用苏木精和伊红染色(他)。细胞增殖是通过免疫组织化学方法使用MIB-1指数评估。

2.4。统计分析

的测试是用于比较分类变量的分布。在所有分析,值< 0.05(双边)被认为是具有统计学意义。所有实验进行了三次以上类似的结果。

2.5。治疗

2.5.1。阿拉巴马州的剂量和时间管理

20毫克/公斤阿拉巴马州是溶解在50毫升的5%葡萄糖溶液和口头管理病人,大约1 h麻醉诱导前。的化学公式5-ALA (5-aminolevulinic酸盐酸盐,Cosmo生物有限公司,东京,日本)是C₂H₉没有₃盐酸,其分子量为167.59。

2.5.2。光保护(皮肤光敏作用)

众所周知,皮肤光敏作用持续约24小时后阿拉巴马州管理。在我们使用ALA的做法,直接接触病人的阳光和特别强烈的房间光线必须避免;然而,不需要特别的照顾病人一般室内照明。期间或手术后,然而,当一个使用导致血氧计是附着在病人,必须注意避免烫伤LED灯接触皮肤的一部分。

2.5.3。光照明

紫蓝色光被用来激发波长的光,因为它之中的俗乐队PpIX显示了很强的吸光度。外科领域与紫蓝色光从氙灯辐照(Superlux 301年,卡尔蔡司日本,东京,日本)通过一个配备了光纤滤波器(尼康EX405/10, 400 - 410 nm,尼康有限公司东京、日本)的远端。可以使用其他激发光源,如VLD-M1(405纳米二极管激光器系统,M&M有限公司东京、日本)和手术显微镜(OPMI Pentero,卡尔蔡司日本)配备一个激发光源装置。

2.5.4。在手术过程中观察的荧光强度和频谱

这三个因素影响荧光观测距离,角度,和阴影。所有这些因素都应该牢记当执行photoillumination(图4(一))。荧光,难以观察宏观上,可以同时测量荧光光谱证实了。荧光的存在与否是由荧光光谱分析R / G比率。R / G比率显示红色的振幅之比PpIX从神经胶质瘤组织和绿色荧光神经胶质瘤组织的自体荧光光谱(图4 (b))。

3所示。结果

3.1。卟啉代谢和PpIX恶性神经胶质瘤细胞中的内容

3.1.1。组织学检查

细胞内微量元素的分析,共42个样本用于活检组织标本。在28日42组织样本,胶质母细胞瘤组织学证实和荧光观察。14的42组织样本,没有肿瘤细胞和荧光观察,他们被用作控制在以下结果。

3.1.2。是物质发射荧光PpIX吗?

在人类胶质母细胞瘤组织和控制大脑组织样本,每个卟啉的数量和卟啉代谢的相关酶活性测定。恶性胶质瘤的卟啉的数量增加后,发出强烈的荧光阿拉巴马州管理与控制脑组织没有荧光。平均而言,大量的粪卟啉和harderoporphyrin大约增加了双重的九倍,PpIX的六倍至九倍。PpIX在这些卟啉的最大数量(图10倍以上2)。因此,我们可以肯定地说,这种物质发射荧光PpIX。原田et al。7)报道,PpIX显示了很强的吸光度乐队在波长约为405纳米波(俗带)和四个波长之间的吸光度乐队480和650海里(问乐队)。如果组织包含PpIX兴奋使用紫蓝色的光波长约为405纳米,强烈的红色荧光波段的波长635纳米是观察到的组织。尽管正常组织也合成PpIX,荧光不是宏观上观察到这些组织因为PpIX的数量非常小。阿拉巴马州的政府后,PpIX合成观察;然而,PpIX积累不是观察在正常脑组织。在恶性神经胶质瘤组织内,PpIX合成和积累。这意味着,根据累积PpIX,分化的恶性肿瘤组织从正常脑组织是可能的。PpIX发出红色荧光与紫蓝色光激发后,这可以宏观上公认的荧光。因此,组织与红色荧光,包含大量PpIX很可能是肿瘤组织,而不包含小的红色荧光PpIX可能是正常组织。许多研究已经解决了一个问题:为什么大量的阿拉巴马州代谢物PpIX专门注册和恶性神经胶质瘤细胞中积累。

3.1.3。为什么PpIX过度积聚在恶性神经胶质瘤细胞?

阿拉巴马州的政府后,阿拉巴马州脱水酶明显增加,加速卟啉代谢从阿拉巴马州和阿拉巴马州并入恶性神经胶质瘤细胞。同样清楚的是,过度的物质生产和积累是PpIX。检查机制PpIX的增加,三种酶的活动,ALA脱水酶胆色素原脱氨酶(PBGD),选举委员会,参与卟啉代谢同时测量。恶性神经胶质瘤细胞,减少趋势这些酶与越来越多的观察卟啉。即PpIX和选举委员会的活动是负相关的。联邦选举委员会活动表示为单位时间内的血红素为PpIX biosynthesized。血红素形成的选举委员会的活动单元nmol /毫克/机构/ h。联邦选举委员会活动显然是减少更多的恶性神经胶质瘤细胞相比,控制细胞(图3(一个))。联邦选举委员会活动和PpIX的总量在整个细胞呈正相关;然而,联邦选举委员会活动和PpIX在线粒体的数量负相关(图3 (b))。我们表明,线粒体,联邦选举委员会活动减少PpIX积累的数量的增加。这些结果表明,过度的PpIX存在线粒体抑制联邦选举委员会恶性神经胶质瘤细胞的活动。恶性神经胶质瘤的大量的铁和控制是65.78μg / g和92.89μ分别g / g湿的大脑。虽然这并不显著,恶性神经胶质瘤的铁量明显小于控制。血红素在线粒体的数量是小的比在控制细胞恶性神经胶质瘤细胞。这被认为是由于血红素不是从PpIX biosynthesized,尽管大量PpIX在场,因为少量的铁和低恶性神经胶质瘤细胞(图。选举委员会的活动3 (c))。PpIX基于这些结果,原因是有选择地恶性神经胶质瘤细胞中积累的基础上可以解释porphyrin-heme新陈代谢如下。大量的PpIX第一biosynthesized线粒体,线粒体和大量PpIX减少选举委员会的活动。因为铁的量很小,从PpIX生物合成血红素减少。因此,线粒体的血红素量较小的恶性神经胶质瘤细胞的控制单元。我们还推测,选举委员会的活动是减少由于PBGD的激活和一氧化二氮的存在。

其他解释为什么阿拉巴马州或PpIX oncotropic推测是如下。由于卟啉高亲和力脂蛋白,尤其是低密度脂蛋白,在肿瘤细胞丰富,PpIX,这是一个卟啉,积累在肿瘤细胞低密度脂蛋白。然而,没有证据表明PpIX具有高度的亲和力低密度脂蛋白。

阿拉巴马州pept-1和pept-2运输车控制细胞吸收。此外,腺苷结合盒转运体ABCG2发挥了至关重要的作用在调节细胞积累卟啉。

3.1.4。细胞内定位PpIX

我们确认PpIX荧光发生在组织细胞密度高和肿瘤细胞的细胞质进行比较的结果他染色,孤立的准备和共焦激光荧光显微镜(8]。

3.2。的实用角度ALA-PDD

3.2.1之上。诊断准确性

在组织病理学上,强烈荧光组织活跃的肿瘤细胞,和弱荧光组织显示肿瘤边缘的渗透性的区域。蓝色荧光组织是正常脑组织。大部分坏死病变显示很弱或没有荧光。

过度积累不仅在恶性神经胶质瘤组织中,也发生在其他组织。例如,在痤疮炎症组织和肉芽组织积累PpIX因为PpIX积累在卟啉代谢异常的结果。

PDD的主要缺点是发生假阳性和假阴性的结果。假阳性结果的定义是荧光的存在缺乏组织学证实恶性神经胶质瘤组织。错误的积极反映了PDD的特异性。相反,一个假阴性结果的定义是没有荧光尽管恶性神经胶质瘤组织的组织学证实。错误的消极反映PDD的敏感性。组织产生假阳性结果往往是炎症细胞浸润,从而消灭的神经胶质瘤,特别是恶性神经胶质瘤复发,需要仔细考虑。

在我们的结果中,特异性为92.3%,敏感性为86.0%(表1)。

错误的积极性普遍由于血红素代谢异常从阿拉巴马州PpIX合成后。因此,假阳性结果并不局限于肿瘤组织。如果类似的异常存在于炎症组织,PpIX在这些组织和荧光观察积累。

3.2.2。在手术过程中光漂白

如果光漂白的卟啉显微镜的照明立即发生,这是一个非常重要的问题诊断恶性神经胶质瘤的手术。葡萄汁et al。5,9,10)报道,在显微镜的照明下,荧光下降到36%在25分钟的紫蓝色光和白光激发87分钟。此外,他们报告说,光漂白比预期的要慢得多。即使荧光降低暴露地区的肿瘤,它可以通过即时刷新的肤浅的组织。因此,我们认为,在手术过程中光漂白不是这样一个严重的问题。

3.2.3。恶性肿瘤之间的关系和PpIX的组织

我们测量的PpIX每个年级的神经胶质瘤。而控制脑组织量为1.73μ2.29米(微克分子),它是μ在二级神经胶质瘤,7.43 Mμ在三级间变性星形细胞瘤,13.65μ米四年级胶质母细胞瘤(图5)。PpIX的数量是1.8倍在二级,三级4.3倍,7.9倍四年级与浓度在正常脑组织相比。的胞内PpIX与恶性肿瘤的增加呈指数增加。

3.2.4。ALA-PDD的荧光光谱是最有用的估计肿瘤大小在手术

我们检查了肿瘤大小可以被组织病理学发现,R / G比率荧光光谱,视觉荧光强度、和视觉观察白光下。

这种情况下是一个女性右颞叶与胶质母细胞瘤。先生的形象与钆对比如图6(一)和一个右颞叶肿瘤阴影中观察到。数据6 (c)和6 (d)显示的中央部分的切割面右颞叶肿瘤全切除后胶质母细胞瘤。图6 (c)是表面的照片在白光下,肿瘤被褐色的颜色。图6 (d)是相同的表面如图6 (c)在激发紫蓝色光和肿瘤的荧光显然是公认的。

肿瘤是否能被认可或没有检查在5个病灶(病变(a)、(b) (c), (d)和(e)),如图7。没有发现明显的荧光在宏观上病变(a)(图7(a))。组织病理学损伤(a)是由坏死组织和不显示代表PpIX乐队在635海里。明显的强荧光观察宏观损伤(b)(图7(b))。组织病理学,这种损伤与异常活跃的胶质母细胞瘤核和高细胞密度,及其MIB-1指数为10%。在病变(b),一个非常强大的峰值在635 nm,和自发荧光比PpIX荧光(R / G比)为30.9。在病变(c)(图7(c)),弱荧光是公认的宏观上和组织病理学,和大多数的肿瘤被认定为低级的神经胶质瘤浸润到正常脑组织。病变的MIB-1指数(c)为0.5%,和频谱显示相对强劲的峰值在635 nm,和R / G比值为6.5。在病变(d)(图7(d)),没有荧光检测到宏观上用肉眼。然而,光谱显示一个非常弱的峰值在635 nm R / G比值为1.3。组织病变(d)组织病理学中被确定为正常脑组织和几个浸润神经胶质瘤细胞(游击细胞)。MIB-1指数为0.5%。在病变(e)(图7(e)),没有宏观上观察到荧光,并没有观察到峰值630海里。组织在组织病理学损伤(e)被确认是正常的脑组织。最大的直径区别于正常组织的神经胶质瘤是35毫米(图7)。在这个范围内,光谱显示一个明显的乐队在635海里,这是组织病理学确诊为神经胶质瘤组织。

这些结果表明,荧光诊断在手术可以成功区分恶性神经胶质瘤的35毫米从正常组织的大小。此外,在手术过程中荧光光谱可用于诊断,即使不是荧光观察宏观上。作为诊断恶性神经胶质瘤的方法从正常的大脑在手术过程中,我们可以说,荧光光谱具有良好的诊断能力。

3.2.5。疗效的ALA-PDD

我们得到以下使用ALA-PDD手术结果。使用前的总去除率胶质母细胞瘤ALA-PDD是40%。然而,使用后的总去除率ALA-PDD升至78%。

4所示。讨论

4.1。恶性神经胶质瘤手术的ALA-PDD的价值

肿瘤切除使用荧光ALA-induced PpIX从常规神经外科显微手术不会有很大的不同。

许多方法被用来区分正常的大脑的恶性神经胶质瘤的边界。例如,有neuronavigation系统,超声、MRI在手术过程中。肿瘤切除使用荧光的阿拉巴马州现在已经添加到这些方法可能是最好的。虽然这些方法可以区分恶性神经胶质瘤病理上的边境,不幸的是,这些方法无法区分脑功能的区域。当恶性神经胶质瘤细胞渗透的雄辩的大脑区域与荧光中心演讲或运动机能,演讲和运动机能必须监控避免切除的雄辩的恶性神经胶质瘤的地区11]。因此,PDD使用ALA能够区分恶性神经胶质瘤比MRI更广泛。使用荧光区分恶性神经胶质瘤具有较好的特异性neuronavigation系统、超声、磁共振成像(12]。

葡萄汁et al。5,10,13)描述的临床疗效ALA-PDD如下。总去除率胶质母细胞瘤的切除手术使用ALA-PDD之前是36%。然而,使用后的总去除率ALA-PDD升至66%。在荧光组织的显微手术的情况下,平均生存时间是101周(23.5个月)。在固体荧光组织离开姑息性的情况下,平均生存时间为51周(11.9个月)。此外,6个月在肾小球滤过率(GFR)组和无进展生存率为40.1% -46.0% 21.1% -28.3%的控制。

5。结论

使用ALA光能应用程序是一个新的和有前途的技术,神经外科医生治疗恶性神经胶质瘤。ALA-PDD成功地增加恶性神经胶质瘤的手术切除率从40%降至80%。PDD显著延长直到复发间隔。此外,与术中PDD识别肿瘤组织,荧光光谱的测量有助于更准确和广泛切除肉眼观察的荧光。

基于之前的研究,很明显,PpIX积累在阿拉巴马州后恶性神经胶质瘤组织管理。此外,很明显,底层PpIX恶性神经胶质瘤组织中积累的机制包括porphyrin-heme代谢的异常,特别是选举委员会的酶活性下降。

虽然与新的抗癌药物化疗、免疫治疗和放射治疗和基因治疗的新方法将开发在未来,我们相信,这种新的治疗方法的疗效有可能表现出最大效果最大cytoreduction使用ALA光能应用程序。因此,我们坚信,使用ALA光能应用程序将发挥关键作用在恶性胶质瘤治疗的新疗法的发展未来。

许多ALA衍生品已经合成了阿拉巴马州的研究。例如,阿拉巴马州醚,methyl-ALA, hexyl-ALA。这些新的衍生品开发,因为众所周知,他们的肿瘤亲和力高于阿拉巴马州。此外,这些新衍生品可能更适合荧光检测,因为他们似乎诱导PpIX更好的肿瘤选择性。我们希望这些新ALA衍生品将用于未来。

此外,ALA-PDT(光动力治疗)有可能治疗恶性神经胶质瘤或雄辩的大脑区域附近没有重大神经赤字(14]。众所周知,使用ALA对脑部肿瘤也有效光动力应用程序除了恶性神经胶质瘤,包括垂体腺瘤、转移性脑部肿瘤,恶性入侵到颅底脑膜瘤。

从我们的临床经验,以下优点和缺点明显。优点如下:(1)该方法能够区分恶性脑瘤组织从正常脑组织用肉眼在肿瘤切除时切除手术。(2)光动力药物几乎没有副作用,提供了一个良好的生活质量。缺点如下:(1)使用PDD,很难区分渗透性的肿瘤组织或游击细胞从正常组织。此外,存在假阴性和假阳性结果特别是水肿脑组织或复发性肿瘤组织。(2)光敏剂的浓度在恶性脑瘤组织是异构的。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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