体外荧光分子断层的脊柱

文摘

我们研究了荧光分子断层成像的潜力体外样品收集从一个大动物模型,在这种情况下,一只狗的脊柱。广角time-gated荧光断层扫描来评估多视图收购的影响,数据类型和内在的光学性质定位和量化精度成像荧光椎间盘的包容。正如预期的那样,TG的数据集,当结合早期和晚期盖茨,提供更好的性能比连续波数据集的定位和量化。此外,使用多视图成像协议导致更准确的定位。此外,整合异构性质的组织模型中计算雅克比导致成像性能的改善。这个初步成像研究提供了一个概念验证的定量成像复杂的可行性体外样品无损和收购较短时间。这项工作的第一步是使用光学分子成像的脊柱基于目标检测和椎间盘变性特征荧光探针。

1。介绍

荧光分子断层扫描(FMT)是一个新兴的临床影像学特征,提供检索手段是非侵入性荧光标记的3 d生物分布1,2]。FMT是一个地下成像模式,包括捕获2 d表面测量和铸造一个逆问题获得定量的3 d地图。FMT是基于一个前锋在扩散模型的光激发传播媒介和从荧光体发光传播到探测器上的边界。定位和量化的病理组织可以通过检索空间不同的荧光团分布从激发和发射波长的测量结果。

FMT的一个关键方面是使用近红外(NIR)荧光探针,已确定是最有效的在活的有机体内成像。在这个光谱窗口,biotissues很小的衰减,允许使用较低的激光功率源,因此,没有组织损伤即使在长时间的照明。同时,相对较低的样品在这些波长的吸收性质允许分钟浓度的荧光团。FMT通常提供高灵敏度与其他模式相比,如微CT或微核磁共振(3),是相对便宜。FMT也能够使用多个代理各种分子成像目标具有不同的光谱或生命周期特征4- - - - - -6]。

尽管近红外光谱窗口展品最低的光衰减总体而言,使用FMT临床前研究一直局限于小动物,尤其是小鼠模型。使用FMT大动物模型是杜绝由于相对高衰减的组织和大卷成像相比,老鼠。然而,尽管老鼠提供证据的原则,允许测试的各种治疗方法,小鼠模型有一定的局限性,只能进行短期实验,他们的同质遗传背景和人类不同,和基因敲除模型并不总是忠实地代表了人类疾病。天然大人类疾病的动物模型已成为越来越重要,尽管成本和大量临床关注它们需要人类的病人因为他们的相似之处。大型动物相当远,更类似大小的婴儿或小孩提供一个机会来解决相关问题扩大治疗,和许多生理参数,包括免疫系统更类似于那些在人类和老鼠。大的人类疾病的动物模型的列表变得相当长,仍不断增加7]。等动物模型,然而,不太可能全身FMT在传输会虽然FMT仍然可以发挥重要作用在分子成像研究的临床前模型通过提供图像无损的机会体外大收获样本。

光学成像的体外样品是生物医学研究的主要技术。厚的标本(> ~ 1毫米),采用的主要技术是组织学切片样本获取高分辨率的空间信息。然而,这种方法是破坏性的,收益率不完整的3 d渲染。到目前为止,这是不可能的动物图片未经加工的试样显微分辨率因为光高度分散在这种相对厚的组织。为了克服这个障碍,组织清算程序设计,减少散射,因此,呈现透明的样品光学(10]。例如,Erturk等人提出了一种新的组织清算程序,允许实现手机分辨率成像的轴突到4毫米深unsectioned成人GFP-M小鼠脊髓(11]。此外,毫米尺度介观成像技术,如选择性平面照明显微镜(12和光学投影层析成象13)最近已经开发,成功地应用于图像毫米厚了样品。这些技术为应用程序提供独特的工具,如发育生物学。他们也受益于使用清算代理形象厚样品的成本降低分辨率。然而,这样的过程需要dehydratation标本和使用lipid-dissolving(四氢呋喃)代理(在脊柱成像的情况下11])。因此,它不能用来形象软组织(如脊柱椎间盘)。此外,这些技术不适合大样本(> ~ 5毫米)。然后,散射成为主导,在这种规模的图像样本,应采用介观或宏观技术,利用散射光子,如FMT [14)(FMT和选择是基于同样的原则,但FMT建模包括multiple-scattered光子)。

在此,我们描述了对FMT的第一次尝试体外狗脊柱全部(~ 2厘米厚)。更准确地说,我们专注于成像的椎间盘(软组织)长期目标应用这种新方法在骨科研究调查磁盘变性在下腰痛的作用。建立的可行性和表演FMT在这个具有挑战性的场景中,一个在网上研究基于合成脊柱模型执行来自实验标本。的在网上研究调查的影响多视图、数据类型、背景和光学异构的定位和定量荧光椎间盘的包容。此外,实验原理方法执行的证据。

2。材料和方法

2.1。大型动物脊柱模型

椎间盘退化的模型主要是用来解决科学问题有关的疾病进展和治疗(15]。许多研究在椎间盘变性临床前设置已经完成在物种,如兔子和狗,由于比较易于访问和人体组织。兔子和狗刺已经被用于诊断放射学和超声研究评估这些方法的性能和进一步解释他们的实验结果。,我们专注于首次涉足建立潜在的荧光光学断层成像使用行之有效的狗脊柱椎间盘模型。图1显示了狗脊柱标本用于这项研究。椎骨标本包含2椎间盘和3。流程、肌肉和脊椎周围软组织已被移除,给它一个大约圆柱几何。

模仿的有针对性的荧光分子探针,荧光团是直接注入脊椎的椎间盘使用27 g针。本研究中使用的荧光团吲哚菁绿(ICG)这是一个FDA批准化合物(16]。创建荧光团的解决方案,2.5 nmol协调小组在180年混合μL的乙醇。实现荧光团的准确定位到磁盘,光盘内创建一个负压通过使用一个空注射器从一端与另一个注射器和注射荧光团位于磁盘的对面。这种方法允许获得本地化磁盘内的荧光团的分布。

2.2。广角时间分辨FMT

执行FMT的体外标本,我们雇了一个广角时间分辨FMT系统在伦斯勒理工学院(RPI)。细节描述的系统(17]。简而言之,这个原系统是基于一个创新的时间分辨广角照明策略,允许获得功能和荧光层析数据集收购以前所未有的速度与高空间、时间和潜在high-spectral密度(18]。图2(一)提供了一种临床成像平台的示意图。系统使用一个可调Ti:蓝宝石激光(美态惠普,Spectra-Physics、钙、美国),能够产生80 Mhz和100 fs脉冲nm。微型投影机是用于生成大视场照明模式的潜力空间代码光在一个8厘米×4厘米面积与256年的水平的灰色。透射光探测到一个封闭的CCD (PicoStar人力资源、LaVision GmbH德国)分辨率为1376×1040像素。32纳米带通滤波器集中在832 nm(美国Semrock)被用来收集荧光发射。

2.3。多通道多视点持有人

我们广角荧光光学成像系统的设计形象活在卧姿小鼠模型。该配置允许观察动物在生理上non-stressing位置。然而,这种方法不是最优捕获完整的层析信息因为它允许收购在透光率只有一个视图。一些研究已经完成开发多视点FMT [19,20.]。大多数这些研究虽然已经执行高角采样数据。虽然完成360度成像提供优秀的层析信息,实验采集时间如此高昂,大量研究仅限于单片成像,未满3 d断层扫描(21]。这里,我们开发了一个标本夹在间隔90度旋转脊柱共有4收购视图提供足够的层析信息由于广角照明提供的更高的空间采样采集时间缩短。此外,这种可拆卸夹设计与微核磁共振兼容的系统非并发多通道成像。旋转阶段是由PVC, non-paramagnetic材料。锁定系统是安装在FMT系统能够旋转和锁定阶段每隔90度。~ 0.5度的最大误差是观察之间的两个相邻的观点。图2(b)显示了标本夹在FMT系统。基准标记形式的空心塑料管道被纳入持有人。这些管子都充满着黑色油墨稀释水提供对比MRI和FMT系统准确的软件登记两个模式之间。

2.4。广角层析数据集

脊柱是照明均匀矩形模式覆盖面积的一半的脊柱。被翻译模式在脊柱纵向的方向旋转轴探针标本12模式位置。这是为每个执行4为共有48个正交视图模式。在透射光检测使用156固定探测器(12×13探测器阵列)。张成的探测器被均匀的2.48毫米在脊柱区域的分离。他们的位置是在模式保持不变在感兴趣的领域的翻译。最优,这成像协议提供了7488炮检组合。概念描述模式的翻译在脊柱提供在图3。

2.5。数据类型

由于坏心肠的光学性质的逆问题,FMT已知患有低分辨率和稀释的对比和对噪声敏感。参数影响FMT表演中,选择一个最优的数据集是至关重要的。连续波是最广泛的数据类型用于FMT由于其易于实现和低成本的工具组件。然而,连续波数据类型有两个重要的缺点。首先,连续波技术不能形象荧光寿命,一种内在的荧光团的特点,允许一个来执行在活的有机体内荧光多路复用或允许一个监测生理事件。其次,由于有限的信息内容出现在连续波数据集,决议是完全依赖于组织的光学特性和几何;它将不能优化。这些问题是可以克服的采用时间数据类型。

最近,几项研究已经调查潜在的执行FMT直接使用时域(TD)派生数据类型,如时刻或时间盖茨[22,23]。特别是完善,解决光学重建可以显著改善使用的上升部分TPSFs(称为early-gates) FMT设置(21,24)甚至在细致的成像(25]。结合早期,late-gates提供了更高的分辨率和量化FMT成像(26]。在此,在这项研究中,我们通过实验模拟和/或time-gated收集的数据类型。受益于最优时间分辨率可实现的与我们的系统暂时稳定,时间每隔40 ps 300 ps的大门被(120盖茨4.8 ns时间窗)。这是表现为综合测量和实验数据。在实验研究中,总收购时间/视图模式位置(12)< 5分钟为激发发射和< 90秒。

2.6。合成模型基于真实标本

调查设计的表现方法,我们创建了一个合成的脊柱模型来源于高分辨率实验标本的解剖图像(MRI)。这个合成模型进行使用在网上研究评估参数的影响,如数量的视图,数据集光学性质和时间依赖FMT表演这个特定的应用程序。

2.6.1。核磁共振成像的体外脊柱

脊椎的核磁共振进行了使用力量Pharmascan 16厘米7 t水平MRI /夫人系统。磁共振成像和光学成像会话保持一致性,脊柱首次加载到多通道旋转舞台。这个阶段被放置在特殊塑料管制造。体外核磁共振需要沉浸在一个合适的媒介组织,防止样品脱水和易感性的产生文物因tissue-air接口。全氟(PFPE)已经使用在许多研究作为润湿和嵌入剂体外核磁共振的生物组织。PFPE接近理想的使用有一些1 h核和无毒、不燃烧的。在这项研究中,我们使用Fomblin (Ausimont通行,新泽西)。脊椎的沉浸在fomblin允许避免样品脱水在MRI成像会话没有干扰MRI的对比。光学成像会话、管和执行非接触式fomblin被移除,匹配液体自由,FMT的脊柱。的核磁共振脊柱三维高分辨率进行了解剖信息(回波时间= 11.55 ms;重复时间= 2000毫秒;= 8罕见的因素;视野= 35毫米×35毫米×35毫米;空间分辨率= 0.206毫米/像素/像素××0.206毫米0.206毫米/像素)。 The total number of slices acquired was 175. The overall time required to complete the MRI imaging procedure was approximately 2 hours. A typical example of MRI images of the spine is provided in Figure4(一)。

2.6.2。三维解剖分割

脊柱的三维解剖MRI数据划分为三个区域:骨头,脊髓,椎间盘。这三个区域被认为是主要的光学区域不同光学性质的兴趣对于这个应用程序。执行分割使用ITK-SNAP使用主动轮廓的方法。图4 (b)提供的标记分段体积椎间盘内整个MRI解剖数据(2 d表示在图中显示,但3 d分割获得)。分割的结果的过程是一个完整的3 d渲染标本3标记区域连续的,连续的,但非重叠。然而,分割过程生成一个分布与高分辨率的3 d模型(0.24×0.24×0.24毫米的体素³),不能用于FMT由于巨大的反问题的大小有关。能够执行计算有效FMT,同时保留一个精确的界限,一个3 d网格创建的3 d立体像素分割数据。

2.6.3。3 d网格生成的标签

分布网格生成通常在各种计算字段。然而,生成三维网格,基于解剖医学图像仍然是一个挑战性的任务,特别是在复杂边界条件的情况下。在此,我们采用MeshSim(美国纽约Simmetrix Inc .)来生成三维网格的基于核磁共振脊柱分布3 d模型。MeshSim采用体元数据作为输入,并创建表面或体积网格。啮合过程完全自动化不需要用户交互。在这项研究中,MeshSim修改能够生成网格的标签。这个实现可以从完整的3 d网格中提取一个特定区域使用3 d标签信息分割的脊椎在3个地区。图4 (c)显示了生成的网格使用MeshSim每个标记的地区(注意整体网格是连续的)。完整的3 d网格生成包含469415个元素,用密集的镶嵌在内部和外部的界限。这个数字被选为处理时间和分辨率之间的黄金分割基于我们的经验(27]。对于荧光模拟,27毫米³荧光包容(3毫米×3毫米×3毫米)是模拟在磁盘上。荧光对象量子产率为0.1,一生ns。荧光团在椎间盘的位置在图提供4 (c)。

2.7。基于蒙特卡洛的光学重建

选择适当的数学模型来描述光子在组织传播是至关重要的对准确定量成像。最常见的模型采用扩散近似,这是一个近似的辐射输运方程。然而,这不是一个合适的模型广泛的光学特性时,遇到空白区域,或小几何图形和短脉冲传播被认为是(28- - - - - -30.]。这些条件中遇到的情况体外脊柱成像。在此,我们采用新开发的基于网格蒙特卡罗代码准确计算远期模型在这个复杂的样品(27]。提出模型来生成准确的合成数据在网上调查,而且创建雅克比执行光学反问题。连续波(CW)和Time-Gated向前(TG)模型。连续波模拟进行了使用10⁷光子,而TG与10模拟进行⁸光子。在这两种情况下,广角的来源复制实验的空间分布和时间特征了。雅克比与时间forward-adjoint计算方法计算效率(31日]。

计算模型,同质和异质光学特性(3区)被认为是。来自文献使用的光学性质和总结在表1。均匀的情况下,光学性质的骨头了。注意,同质模型采用只计算同质雅克比。在所有的工作,综合测量工作是基于异构模型。

2.8。反问题

除了选择的最优数据集重构和采用密集数据集,设计了许多战略提供更健壮的重建。其中,对定量成像方案至关重要。它包括利用规范化数据除以实验激发荧光数据的数据32]。一个经典的数学表达式这个配方的方法是: 在哪里出生的是归一化荧光光子密度在位置吗从源位于;是传播光子激发均匀密度(注意,这是综合激发光子密度随时间变化);是传播算子;荧光染料吸收系数的乘积,荧光量子产率,和淬火因子;是荧光染料一生;和包含未知常数与wavelength-dependent收益和衰减,对每一个成像系统可以测量一次。最后,对于荧光重建、体积感兴趣的分割成网格元素和(1)是在假定的网格离散。激发的荧光测量测量的标准化允许减少非均匀背景的影响定位和量化的荧光染料33]。此外,这个方案允许更少的严格的校准协议作为仪器相关的参数是取消了标准化的配方。实验激发的一个例子,发射,出生在图提供了规范化数据5。

然而,这种方法可能不会减少完全背景光学性质的影响荧光重建。因此,我们基于同构和异构计算雅克比光学性质在规范化制定出生的。在连续波雅克比计算的一个例子提供图同构和异构模型6。

封闭的重建的时候,盖茨在光子计数峰值的25%上升首先用于提高分辨率,那么这个结果集作为初始猜测late-gate重建(衰减50%)的量化精度。重建均使用最小二乘法获得100年后停止迭代。没有包含在软或硬先验光学反问题。

3所示。结果与讨论

3.1。在网上评价

的目的在网上研究是双重的。首先,进行了模拟评价广角的表演时间封闭FMT精确图像椎间盘的荧光团本地化。等参数数据类型,数量的视图和光学性质的影响。重建富达是评估的定位和量化。第二,这些模拟被用来指导和完善实验成像协议。图7提供50% iso的体绘制重建荧光团的4-view重建对所有病例进行调查。这个可视化演示了使用不同的重建重建对象的大小设置,清楚地显示了改进使用time-gated异构雅克比富达在重建。值得注意的是,在所有情况下研究,isovolume比的维度和y的,这意味着损失分辨率轴。这可能是造成illumination-detection设置(由于滑动方向)和检测视图(失踪- - - - - -探测器)。

评估的定位精度恢复模拟荧光包容、50%的质心位置isovolume重建对象的计算和实际的对象。,,相应的质心的坐标进行比较和欧式距离错误(本地化错误)在毫米计算基于这些坐标。的,,轴被定义的脊柱。这些轴保持不变无论视图。

仿真结果也根据他们的量化评估性能。评价是通过比较期望值和isovolume观察到的荧光值50%。这种比较是由计算观测值之间的相对误差和期望值,期望值所提供的:

重建物体的体积也估计基于50% isovolume阈值以上。

表2总结了定位误差、体积重建和量化精度的情况下连续波和TG数据类型为每个独立视图(90度),结合4视图,使用两个同构和异构雅克比。

总体而言,在所有情况下调查,荧光团是磁盘的重建具有良好的定位精度。荧光团总是本地化和小于2毫米的误差只有0.5毫米不准确在最好的情况下(TG-heterogenous)。正如预期的那样,多个视图给更好的定位相对于单一视图。视图结合时,定位错误是一半的最小错误为个人观点的实现异构模型。齐次模型,虽然整体观察显著减少,多视点定位错误匹配误差最小的个人观点。同时,正如所料,time-gated FMT优于连续波重建的本地化。然而,准确的获得使用TG在连续波与使用多个视图的收益不相称,这表明定位精度受几何抽样策略比使用的数据类型。基于多个视图,可以实现精确定位的荧光团内的顺序网格离散化规模(0.3毫米)。定位错误报告在表2低于2%的脊柱的实际尺寸以及最小的尺寸最好的重建计划(~ 5%)更糟糕。

在量化方面,不同的策略调查本比本地化参数表现出类似的趋势。最好的量化是通过TG数据集和异构雅可比矩阵(89.36%),而最坏的情况下使用连续波数据和同质可比(59.97%)。结合多个视图改进的量化。定位和量化趋势之间的主要区别在于数据类型。TG明显比连续波数据整体的数据。为了更好地理解这方面,我们还提供对象的体积重建(iso-volume估计的50%)。看到,荧光异质性明显的体积小当使用TG和多个视图(预计27毫米³)。然后对比检索更多的焦点,因此,更好的量化。如前所述,重建计划使用在此利用早期门数据来提高分辨率。这个数据类型的公司减少一半的体积对象重建。即使在同质可比的情况下,早期的公司门导致可靠的重建。这表明多个视图和TG数据类型可用于准确FMT的样本没有生成异构模型的必要性。这就消除了获取高分辨率的必要性解剖图像可以是一个冗长而昂贵的步骤。然而,注意高分辨率先验信息可以用于光学反问题增加荧光重建的鲁棒性和提高分辨率34]。此外,在这项研究中,我们限制自己收购4视图,以便完整标本的3 d成像实验采集时间短。预计增加角视图收购的数量将会带来更高的分辨率(35]。例如,Niedre和Ntziachristos证明改善分辨率使用早期盖茨和致密角采样在连续波数据类型(36基于360度),尽管研究光学断层扫描在FMT仅限于二维成像由于禁止收购* (37,38]。广角策略允许显著减少采购时间内在感应大型3 d体积和为测量提供更高的信噪比。我们希望通过限制数量的盖茨获得本研究(120年),我们可以增加角采样提高分辨率。盖茨和角的最优组合预测将是后续研究的重点。

3.2。实验重建

实验验证的方法是使用标本用来创建执行综合测量。使用相同的设置模拟实验(12 - 156探测器/视图模式,300 ps门witdh,等等)。激发和发射测量顺序收集三个视图(排除视图3由于信噪比不佳)。图2(c) -2(d)显示了排放测量两种不同的观点。脊椎的定位,下面的感兴趣的领域是,在相机的视野(探测器)。实验数据被注册在网上使用光学和MRI基准模型。模型是通过线性扩展新和重新取样与实验图像。注册是由pixel-to-pixel匹配。这个注册过程允许采用合成实验重建脊柱模型。图8显示了重建荧光团叠加在脊柱三维模型。重建荧光团的位置分布完全匹配的位置协调小组的注射部位。

4所示。结论

在这项研究中,我们调查了广角FMT图像无损的潜力体外样本,在这种特定情况下,狗的脊柱。这个计算和实验研究证明广角FMT的准确检索biodistribution荧光团本地化的高精度的椎间盘,无论是定位和量化。模型准确此类复杂模型,基于网格重建蒙特卡罗方法和最优成像富达,time-gated数据集了。如预期TG的数据集,当结合早期和晚期盖茨,明显优于连续波数据集的定位和量化和多视图的使用成像协议导致更准确的定位。此外,整合异构性质的组织模型中计算雅克比导致成像性能的改善。然而,这些改进可以考虑小相比增加了困难获得这样的先验信息。事实上,这些先验信息需要使用高分辨率的解剖成像形态,从而增加显著成本和成像时间协议。整个实验过程的研究性学习了< 30分钟左右,可以大大降低了FMT通过收购只有必要的信息(为实例,6门和120年盖茨在这个研究)。总之,这个成功的成像实验研究提供了一个概念验证的定量成像复杂的可行性体外样品无损和收购较短时间。这项工作的第一步是使用光学分子成像的脊柱基于目标检测和椎间盘变性特征荧光探针。

确认

这项工作已经由NIBIB格兰特一下R21 EB013421。作者欣然承认计算纳米技术创新中心的支持,伦斯勒理工学院的技术支持(RPI)和卡梅伦·史密斯与Simmetrix ITK-SNAP集成软件。作者感谢大肠Ledet博士提供了狗脊柱标本和美国林利女士为磁共振成像提供了支持。

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