使用受试者特定的基于4dct的可变形容积肺模型建模气流

摘要

当可以模拟呼吸引起的肿瘤运动时，肺部放射治疗将大大受益。本文的目的是提出使用各向异性和特定对象的组织弹性来模拟肺内气流的重要性。提出了一种基于计算流体动力学(CFD)的方法来模拟受试者特定的可变形肺内的气流，以模拟肺肿瘤的运动和放疗期间周围组织的运动。采用流动-结构相互作用技术，同时模拟气流和肺的变形。根据肺癌患者的四维ct (4DCT)扫描数据集，将肺模型建模为具有特定对象的各向异性孔隙弹性介质。结果包括已知肺内气流模式的三维各向异性肺变形。各向异性对时空容积肺位移和区域肺迟滞也有影响。

1.介绍

肺放射治疗的目的是以不同角度外照射束的形式对肺肿瘤进行治疗性电离辐射，同时尽量减少对周围健康组织的照射。治疗过程中肺肿瘤定位错误可能导致肿瘤治疗不足和电离辐射过度照射周围肺组织[1］．肺肿瘤的定位错误发生在呼吸过程中肺的变形，从而影响放射治疗的准确性[2］．解决这些定位错误的临床方法通常涉及在放疗计划中增加肿瘤边缘和避免自主呼吸变化(如打喷嚏和咳嗽)[3.］．流体结构相互作用模型有助于精确估计肺肿瘤的位置，该模型使用计算流体动力学(CFD)技术模拟肺内部的气流，并将结构建模为特定主题的各向异性孔隙弹性介质。这种肺肿瘤位置的估计不仅可以改善自适应放疗和治疗结果，还可以改善未来的图像采集指导。

由于肺部几何形状，结构异质性和材料各向异性以及其他边界约束的复杂性，呼吸内肺内部的气流的CFD是一个具有挑战性的任务4］．具体地，人肺是非均相和各向异性的，具有宽范围的弹性特性值[5］．肿瘤的存在进一步加剧了这种情况，由于刚性，肿瘤显著增加了局部弹性模量[6］．几种方法已经被用来模拟肺中的流动和变形，范围从分形理论到宏观[7］．一些方法允许模拟气管支出树的几个分支级别到肺泡水平，但在计算上是在实时应用的近乎实时应用的密集和不切实际的。例如，杨等人。[7]记录了以年为单位的11个气道分支气流研究的计算时间。Kunz等人[8和Radhakrishnan和Kassinos [9]通过使用并行CFD求解器研究肺内对流和扩散粒子沉积，展示了流体流动求解的计算复杂性。气道分支建模至11个分支。其余的肺空间被模拟成均匀的空间。气流与肺实质区域之间的流体结构相互作用(FSI)首次在[10通过将肺泡区域建模为具有各向同性弹性特性的宏观气囊。肺亚结构各向异性弹性特性的耦合与CFD研究以前没有进行过研究。

本文描述了一种将各向异性弹性与CFD分析相结合的方法，从而有效地预测不同呼吸阶段的肺容积位移，并以此跟踪肿瘤运动。流体结构相互作用严重依赖于特定对象肺组织弹性的各向异性性质。为了结合各向异性的组织弹性，采用了基于多区域的几何表示。而动脉血流的多区表征以前已经被研究过[12，它还没有被用于调查肺部的气流。这种几何表示的使用避免了由于气道分割错误而导致的气流分析错误，并与[7］．气流模型研究还证实了由4DCT估计的各向异性弹性对肺内产生的气流和体积变形的影响。各向异性弹性和多区域几何表示的结合是本文的关键贡献。

2.制定

本研究认为肺是一种各向异性的孔隙弹性介质。空间变化的杨氏模量(YM)数据来源于之前的研究中基于人类数据光流配准的数据[13］．该数学模型包括联立求解流体通过气道的流动方程和叶瓣的结构变形。患者通过肺活量测量法获得的测量压力被施加在气管上，这反过来推动空气进入肺叶，肺叶内的空气压力反过来导致呼吸过程中肺的变形。这种流动-结构相互作用(FSI)方法能够在几个呼吸周期中预测空间速度分布和肺位移。为了研究非线性弹性特性的影响，比较了考虑空间变化和不考虑空间变化时的预测变形。采用ADINA商业计算程序求解FSI方程[14］．

2．1．从4DCT图像中估计组织弹性特性

这项研究中使用的4DCT扫描是从奥兰多的安德森癌症研究中心获得的在活的有机体内实验对成人患者在不同时间的呼吸周期。使用Siemens Biograph应变片64片CT采集人体受试者10%潮气量间隔的4DCT数据集。采用Pinnacle MBS和OSIRIX软件对三维容积肺和气道进行分割。

利用4DCT数据配准算法，通过搜索和定位另一个3D体块中不同呼吸阶段对应的体素，估计每个3D体素在呼气末3D体块数据中的运动。采用一种基于局部泰勒级数近似的光流运动估计方法进行配准[15］．光流法用于器官三维运动估计的局限性之一是对区域运动变化的灵敏度较低。为了提高光流算法实现的精度，我们采用了一种多级、多分辨率的光流方法[16，计算两个低分辨率三维体之间的光流，将结果传播到高分辨率体，然后再传播到原始分辨率体数据。在这种方法中，器官解剖被分为四个部分:肺的轮廓,大毛细血管，(3)小毛细血管，(4)实质区。在每个层次的解剖光流中，使用一个多层次、多分辨率的光流配准来计算该解剖的4D器官运动，并将其集成到下一层次。

下一步是估算受试者特定的变形模型的核，表面和容积肺表示，其中表示节点间的弹性相互作用，和表面肺弹性的YM值。该方法基于[17］．体积肺变形算子作为输入施用在肺内部的力量，并计算出随后的形状变化。我们首先估计了体积施加的力和位移，这是用于估计操作员的输入。使用压力体积曲线测量来计算施加在肺部的给定变化的力，是一个关键的肺功能测试。然后使用压力的垂直梯度在肺部内部分布在肺内部。这种分布估计体积施加的力。

采用基于欧氏距离的表面配准插值，利用光流估计肺体积位移。然后，我们估计了表面肺变形算子，如前面讨论的[16］．对于肺表面和容积变形，考虑了基于非均匀格林函数(GF)的公式。表面肺动力学的结构和功能常数是专门用于容量肺动力学的。使用超球谐(HSH)变换在光谱域重新制定了容量型肺的GF。简化后，位移的HSH系数表示为作用力的HSH系数与变形算子的乘积。由于HSH系数的维数大于体积位移和施加的力，这一阶段的公式在数学上是不适定的。局部等距假设在每个体积点使用结构和功能性常量与每个体素相关联。使用表面肺变形模型，从与肺表面点相关的值计算约束[18］．这种方法降低了变形算子的维数，使公式适定。因此，对于已知的施加力和位移值，估计算子的HSH系数，并计算每个体积点的YM值。

2．2.计算流体动力学仿真数学模型的建立

该数学模型涉及求解具有非均匀各向异性组织特性的耦合孔隙弹性流动-结构相互作用方程。这种耦合场方法需要理查德方程的解[19的局部肺压力和速度分布，由 在哪里和分别表示组织的孔隙度和渗透性，和分别为空气的可压缩性和粘度，为局部压力(孔隙压力)，是空气密度，和， ，和是组织的偏转（变形）载体的三个组分。注意，上述孔隙压力方程已经掺入了通过组织骨架的气体流动的达西方程。通过上述等式中存在扩张（最终术语），该等式与肺弹性变形偶联。通过求解弹性变形领域，提供该术语，，从以下Navier方程的孔隙弹性版本: 在哪里和分别为组织剪切模量和泊松比，是一个可以包括所需的热效应的外力项。注意在(2）表示各向异性剪切模量。假设正交各向异性的值允许在，,飞机。剪切模量与YM通过标准关系联系在每一个方向。以上两个方程共同提供了耦合肺血流问题的完整描述。使用ADINA计算代码对受试者特定的患者肺几何图形完成了这些方程的求解[14］．

2．3.几何重建和多层网格生成

在终止阶段的CT扫描首先被分割，并使用Mimics计算机代码生成三维(3D)几何体[20.］．然后通过3-matic框架对获得的三维网格进行重网格[21用于数值计算。右肺重建的几何图形如图所示1．

肺气道就像一个多级分支树，如图所示2[11］．基于这种气道结构的肺，渗透率（,在这即分支半径)，随着分支直径的逐渐减小，从主要中心分支到尖端分支应显著减小。相应的，主要中心支脉的风速明显高于外围支脉。因此，在核心区域需要一个相对较细的体积数值网格尺寸，以反映相对于外层更高的压力、速度和应力梯度。由于网格结构的恰当表达对数值稳定性至关重要，因此多分支肺结构在这里使用的孔隙弹性模型中近似为图中所示的多区域结构3.，允许应用不同的网格，如果需要，还可以应用不同的属性值。可以看出，多区域几何表示类似于用于表示肺亚结构的YM值的超球面公式。例如，标准化的气道分支半径可以转换为与每个体素相关的渗透率值。然后，使用相同的超球面参数化，允许从核(内壳)到外围层(外壳)的渗透性发生变化。生成的体块网格剖视图如图所示4．应该指出的是，这两个数字3.和4表示该波瓣的切割视图，以可视化多区域结构和所采用的数值网格。

2．4．输入和边界条件

如图所示，相位压力的周期为4 s在瓣的进口处施加5．压力波形的振幅是根据奥兰多安德森癌症中心的肺活量测量研究得出的。不动产数据(在不动产旁边)是从以前的研究中建立的。的泊松比在孔隙弹性控制方程中假定为0.4，在前人研究的范围内(0.25-0.47)[22，23］．肺密度假定为700 kg/m^3.[21］．初步研究表明，渗透率对变形影响不大超出预期范围(0.01-0.1)。基于光流登记患者数据的各向异性YM范围从10 Pa到500 Pa。高的YM值既对应于肿瘤所在的结构坚硬的部位，也对应于主气管壁组织厚实坚硬的部位。全肺的平均YM为178 Pa。这个平均值用于利用线弹性特性的参考案例。数字6显示了由光流配准得到的二维瓣片上具有代表性的彩色编码的YM分布，用于本文的各向异性弹性计算[13］．

3.结果

使用不同呼吸阶段的流动结构相互作用来模拟预测的肺变形如图所示7和8分别为线性和各向异性的YM情况。每个图的上部是一个截止视图，用来说明在指定的持续时间内从初始状态到选定层的演变。数字7表明在线性弹性情况下，层向各个方向单调展开。另一方面，图8结果表明，在各向异性弹性情况下，既有方向变形，也有方向膨胀。

在肺表面上的三个节点或地标，标记为a，b，c在图中7和8，监测了它们的位移，,分析了坐标方向。标志A位于肺叶上表面，标志B位于靠近胸腔的外表面，沿颅后轴靠近中点，标志C位于肺叶内表面。

数字9显示了，，在线性和各向异性弹性条件下，监测节点A、B和C在第一个呼吸循环中的位移。线性和各向异性模型的预测位移差异较大。线性的YM情况下的位移剖面，由虚线表示，通常是正弦与对称轴在s，对应于在波瓣进口处施加的正弦压力波形。另一方面，各向异性YM情况下的位移轨迹(图中实线所示)与正弦压力条件相比发生了畸变。高峰节点A的位移为，滞后于进口压力峰值在0.4秒。高峰节点A的位移在峰值入口压力之前为0.2秒。在节点B和C处于各向异性YM壳体观察到类似的滞后现象。此外，峰位位移各向异性YM模型中节点A和节点B的位移几乎是线性YM模型位移的3倍。这些结果清楚地表明，各向异性肺弹性对变形的影响是显著的。

为了进一步检验各向异性的影响，继续计算额外的呼吸周期。数字10显示了，，在6个呼吸周期的线性YM中，A、B、C节点的位移。在第二次呼吸周期后，整个位移波型变得稳定。结果表明，所有的位移峰值都出现在每个周期的中点，即在s, 6和10。每个周期结束时的位移几乎可以忽略不计。值得注意的是，在协商一致意见中提出的结果在前一张图中9时，线弹性观测的位移剖面与输入压力波的分布模式密切吻合。

在利用各向异性弹性的6个呼吸周期的相应结果如图所示11．对于每个监测位置，观测到的峰值波滞后时间似乎是一个固定值。例如，预测的峰值波分别为节点A，B和C的峰值压力入口延迟峰值压力入口。请注意，峰位位移也因循环而异。观察到的滞后由肺中的各向异性弹性分布产生。还发现滞后时间依赖于叶片中监视点的几何位置。

为了进一步研究各向异性情况下的峰值变化，将计算扩展到12个呼吸循环，结果如图所示12．结果表明监测节点A的位移幅值剖面在第2、6、10个周期均达到局部峰值，周期为16 s。的和位移剖面在第4、8、12个周期达到局部最大值，周期也为16 s。C节点也有类似的周期模式，而B节点的趋势则不那么明显，可能是因为B节点位于颅后轴对称点附近。

数字13通过跟踪监测点A在6个呼吸周期内的轨迹，总结了上述结果(图(13日)）各向异性弹性（图13 (b))．每个图中都表示了节点的开始和结束位置。在各向异性的结果中，滞后现象很明显，监测点的轨迹在连续呼吸周期中的显著差异就是例证。另一方面，线性情况下的轨迹几乎是重合的。节点B和节点C的结果显示了类似的趋势，为了简洁起见，这里不作介绍。

气流模型的验证是验证各向异性YM值使用的关键。利用基于cfd的流动分析进行了验证肺变形准确性的研究。验证包括两个部分，即数值的准确性和与数据的比较。首先通过重复计算为上述结果选择的下面和上面的一组网格数来测试数值的准确性。结果发现，除了为结果选择的网格数之外，这些结果基本上与网格数(以及相应的网格大小)无关。接下来，临床专家在两个肺模型上描绘了两组20个标志物。在CFD模拟过程中记录地标的运动，并将其与用于生成三维几何图形的4DCT数据集中观察到的位移进行比较。表格1将用各向同性和各向异性的YM值获得的位移的平均目标变形误差(TDE)制成表格。可以看出，与各向同性情况相比，各向异性情况获得了更好的精度。在各向异性情况下，两种验证的最大误差均为3 mm，在临床可接受的精度范围内。该验证表明，利用各向异性YM值建模肺内气流及后续的流体结构相互作用可以在临床可接受的精度范围内实现。

4.结论

研究了使用受试者特有的各向异性肺弹性来研究放射治疗中气流引起的肺变形的效果。肺模型为各向异性孔隙弹性介质。从非小细胞肺癌(NSCLC)患者的4DCT数据集重建晚期肺几何结构。通过反变形分析，从4DCT获得受试者特定的组织弹性[10］．在适当的边界条件下，气流-组织相互作用模型包括求解控制肺内气流流体动力学和相关的肺结构变形的耦合方程。

这项研究的主要发现可以总结如下。(我)肺亚结构弹性的局部各向异性对肺内气流有显著影响。(2)相对于肺入口施加的压力波形，肺子结构的各向异性YM对预测的空间肺位移产生滞后效应。(3)滞后时间在空间上从一个3D位置变化到肺内部的另一个位置。

上述研究结果对肿瘤放疗的优化和靶向治疗具有重要意义。肺亚结构中肿瘤(局灶性或分布性)的存在可能改变肺孔隙弹性的各向异性，因此，正如本研究表明的，显著影响由此产生的肺时空位移和变形。此外，肿瘤消退的改变可能导致组织弹性整体各向异性的改变，进而导致迟滞。最终的结果是一个不断进化的肿瘤位置，从一个呼吸信号到另一个呼吸信号的形状明显不同。本文提出的模型已经证明了利用肺亚结构的受试者特异性组织弹性来充分表示和量化肺中任何位置的这种详细运动的能力。

计算时间是许多基于CFD的分析的关键限制。所提出的几何表示方法大约需要24小时才能完成呼吸模拟，这是使用全气道几何形状的先前运行时间计算的改进。未来的工作将专注于使用高性能图形单元加速计算，以便该过程可以在更小的时间范围内完成。

结果部分讨论了流体结构相互作用的验证结果，表明各向异性的YM值在模拟肺部气流方面是有效的。验证肺部不同呼吸模式下的气流，以及随后的相互作用研究将是我们未来工作的关键部分。这样的研究将涉及到通过2D电影MRI成像在肺解剖中使用跟踪地标，该成像可以实时获取给定平面上的2D肺快照。此外，使用4D门控MRI成像，我们可以验证容积肺变形和流体结构相互作用研究，考虑生理因素，如肿瘤消退和每日呼吸变化。未来的研究还将考虑心脏运动对肺成像的影响。这种心脏运动可以通过2D电影MRI成像获取，此外还可以通过为治疗目的获取4D成像，并对受心脏运动约束的肺变形进行建模。

致谢

这项工作得到了詹姆斯和伊斯莱王生物医学研究授予计划，国家科学基金会（拨款号1200841和1200579）和加州大学洛杉矶。

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