HER2检测特征可以预测残留在HER2阳性乳腺癌新辅助化疗后癌症负担

文摘

目标。应对HER2-targeted新辅助化疗(NAC) her2阳性乳腺癌(+)可以使用剩余量化癌症负担(RCB)病理评价预测复发免费/总体存活率。然而,还需要更多的信息来描述之间的关系模式的HER2检测结果和应对南汽。我们评估临床病理的特点与HER2 RCB类别+病人HER2-directed南汽。方法。进行了回顾性的图表总结阶段》HER2 +南汽和手术切除后乳腺癌病例。HER2免疫组织化学(包含IHC)染色和荧光原位杂交(鱼),组织学/临床特点、激素受体状态和RCB分数(RCB-0, RCB-I、RCB-II RCB-III)进行评估。结果。64/151(42.4%)的患者HER2 +疾病病理完全缓解(pCR)。肿瘤与不良反应(RCB-II和RCB-III)更有可能证明不到100% HER2包含IHC染色3 + ( ),低HER2鱼副本( ),和更低的HER2 / CEP17比率( )而RCB-I和RCB-II响应。雌激素受体的分类使用≥10%≥1%染色显示更大的与更高的RCB类别。结论。HER2 +特征显示不同的应对治疗尽管被归类为正;包含IHC染色3 +肿瘤不到100%,较低的HER2鱼副本和HER2 / CEP17比率低导致更高的RCB分数。

1。背景

新辅助化疗(NAC)历来为乳腺癌患者提供更先进的疾病阶段减少肿瘤大小手术之前,呈现操作之前无法手术治疗的肿瘤),并可能使乳房保留手术更可行的选择。最近,南京已被用于早期疾病提供一个客观的衡量对治疗的反应,和更迅速地评估新的治疗方法在临床试验中。许多研究表明,病理完全缓解(pCR) HER2-directed NAC后预测乳腺癌HER2 + recurrence-free生存的;(1- - - - - -5]然而,相当数量的患者残余肿瘤南汽。剩余癌症负担(RCB)指数是由MD安德森癌症中心量化残留病在病理检查和预测乳腺癌生存在南汽(6- - - - - -8]。RCB指数包含其余post-NAC原发肿瘤尺寸、多孔性的肿瘤床,剩下原位癌肿瘤内的床上,包括淋巴结,数量和规模最大的腋窝转移。

配置文件在预测分子肿瘤治疗反应的重要性NAC之前已经报道过了。激素受体阴性乳腺癌患者得到最大的受益于新辅助化疗(9]。2013年,李等人在345年的一项研究发现,乳腺癌患者,雌激素(ER)和孕酮(PgR)积极性和肿瘤大小与pCR呈负相关;HER2 +和三阴比激素受体阳性肿瘤更容易达到pCR和HER2阴性癌症(10]。最近的荟萃分析11 HER2 +新辅助临床试验发现,pCR与较小的肿瘤激素受体阴性(11]。ki - 67指数,细胞增殖的一个标志,也被发现是一个独立的预测pCR当衡量客观定量方法(12]。其他的研究已经证实分子亚型(ER和PgR表达式和HER2状态)和ki - 67指数显著pCR和无病生存的独立预测指标13- - - - - -15]。水平的提高基质肿瘤浸润淋巴细胞(尖)prechemotherapy活检也预测较高的NAC pCR反应,尤其是在HER2 +或三阴病16]。此外,双重HER2-directed化疗与单药治疗也已被证明能够有效提高pCR率的新辅助设置。NeoSphere的研究发现,新辅助多西他赛+ pertuzumab /曲妥珠单抗显著提高pCR相比,多西他赛+曲妥珠单抗,相似的毒性(17]。同样,在辅助设置,Aphinity试验发现,添加pertuzumab曲妥珠单抗+化疗显著提高无病生存期(18]。

HER2状态的确定是基于美国临床肿瘤学会发布的指导方针(ASCO)和美国病理学家(CAP)的大学。该指南出版于2013年(19)在2018年进一步重新定义(20.,将数据从出版社et al。21- - - - - -22]HER2 +肿瘤是由免疫组织化学(包含IHC),荧光原位杂交(鱼),或这些方法的组合测试方法。一小部分肿瘤需要包含IHC和鱼结果确定总体HER2状态。研究发现,HER2水平放大,尤其是HER2基因拷贝数,一直与HER2-directed NAC后反应和生存有关。¹⁵(23- - - - - -24),但是,需要更多的研究来确定详细HER2-specific测试结果和相关NAC后复发和生存的结果。

本研究进行了进一步完善临床病理的特点与南汽后残留病的程度作为衡量RCB指数HER2 +疾病患者确定免疫组织化学分析(包含IHC)和/或鱼。这个分析的结果将被用来确定某些预处理her2阳性的特点后疾病预测RCB HER2-directed南汽。

2。方法

这个调查是一个回顾性的图表和病理检查的患者被诊断出患有乳腺癌HER2 + HER2-directed NAC Allina卫生系统从1月1日,2013年6月30日,2017年。Allina卫生机构审查委员会批准了这个项目作为一个加速学习。病例选择与以下入选标准:从病理数据库(1)阶段》HER2 + Allina卫生系统诊断乳腺癌中,(2)收到HER2-directed南汽,3)手术切除后NAC附属医院,和[4为研究)病人的医疗记录。连续的情况下满足这些标准包含在本文中。原始HER2状态(包含IHC或鱼)定义基于2013年ASCO帽发布指南(19使用图像分析)和激素受体(Aperio图像分析系统)解释之前NAC Allina卫生实验室的作者之一(为,例如,BS)。替代HER2检测回顾性原核心活检进行病理石蜡块和解释的作者。额外的HER2包含IHC审查是由作者之一(为)来确定肿瘤细胞的整体比例估计3 +染色。所有进行研究和分析Allina卫生实验室(鱼测试使用PathVysion HER2由雅培分子DNA探针工具包,Inc .(根据包插入),或包含IHC使用Ventana anti-HER2 / neu-monoclonal抗体(4 b5) Ventana基准超应用)。为HER2包含IHC并没有进行图像分析。

每个her2阳性肿瘤也最终评估基于更新的2018年美国临床肿瘤学会(ASCO) /大学的美国病理学家(CAP)比较的临床实践指南(20.]。

这些ASCO /帽指南分类HER2鱼分成5组(表结果1)基于HER2 / CEP17比率和平均HER2拷贝数/细胞:


集团	HER2 / CEP17比率	平均HER2拷贝数

1	≥2.0	≥4.0
2	≥2.0	< 4.0
3	< 2.0	≥6.0
4	< 2.0	≥4.0和< 6.0
5	< 2.0	< 4.0

HER2包含IHC 2018年指南略修改如下:(1)包含IHC 3 +积极:周完成,强化膜染色> 10%的肿瘤细胞(2)包含IHC 2 +模棱两可:弱到中度完成膜染色在肿瘤细胞> 10%,中度到剧烈但不完整的基底(或侧)染色,或圆周强烈的染色在≤10%的细胞(3)包含IHC 1 + -:不完整的膜染色欣然地/几乎察觉不到的> 10%的肿瘤细胞(4)包含IHC 0负:没有染色或不完整,微弱的/几乎察觉不到的染色在≤10%的肿瘤细胞

2.1。数据收集

图审查进行收集处理和结果数据。收集的信息包括HER2检测结果(HER2包含IHC类别和比例的3 +染色,HER2 / CEP17比率,和HER2 CEP17绝对副本),和HER2异质性如果存在(通过包含IHC或鱼)。我们也收集了组织学和人口特征包括ER和PgR状态、肿瘤大小和节点状态和postchemotherapy,肿瘤浸润淋巴细胞(尖),和患者年龄的诊断。

三位作者(为,例如,BS)回顾了从每个手术标本组织学幻灯片,RCB指数量化计算RCB后新辅助治疗。新辅助化疗治疗模式所描述的治疗方案和双核与单HER2-directed疗法。随访时间为每个主题的确定诊断的最新的后续访问。

2.2。数据分析

并给出了数据作为分类变量的数量和比例在均值±标准差用于连续变量。新辅助化疗的比较(RCB-0, RCB-I、RCB-II RCB-III)类别使用非参数方法,克鲁斯卡尔-沃利斯检验。进一步分析导致确定预测剩余癌症负担(RCB-0, RCB-I、RCB-II RCB-III)作为一个序数结果拟合单变量和多变量逻辑回归模型。PROC物流在SAS 9.4版本,分析产品SAS / STAT 15.1安装顺序的比例优势模型的结果。潜在的预测/因素协会(HER2 / CEP 17比,HER2绝对复制数字,HER2包含IHC染色类别和比例,肿瘤分级,临床阶段,病人年龄、ER地位,PgR的地位,和激素敏感性)与RCB HER2-directed NAC检查后使用优势比(或)与它们相关的95%置信区间。根据蒽环霉素治疗组分类与taxane-based新辅助化疗,和双核与单HER2-directed疗法相比,RCB类别。所有的测试都是在5%水平的意义,使用SAS 9.4版本和统计分析,分析产品的SAS / STAT 15.1。

3所示。结果

2013年至2017年间,151名患者被诊断出患有乳腺癌HER2 +(基于包含IHC或鱼)和处理HER2-directed NAC Allina-affiliated设施。特征的病人在每个RCB分类表中列出2。主要的肿瘤类型的导管,NOS(134例);13这些案例显示,至少50%的肿瘤尖。11例侵袭性micropapillary,一例粘液,混合ductal-lobular和顶浆分泌。三例浸润性小叶(1是多形性类型)。手术切除时,64名患者(42.4%)有一个pCR (RCB-0)。八十七名患者肿瘤残留;32例(21.2%)被列为RCB-I RCB-II 47例(31.1%),8例(5.3%)如下RCB-III南汽。


	总	RCB-0 ( )		RCB-I ( )		RCB-II ( )		RCB-III ( )		值
	意思是(SE)	的意思是	SE	的意思是	SE	的意思是	SE	的意思是	SE

年龄	52.9 (11.8)	54.1	11.7	52.0	11.5	50.9	11.7	57.5	14.6	0.4700
预处理肿瘤大小	3.6 (2.3)	3所示。3	2.1	3所示。4	2.0	3所示。7	2.2	6.2	4.1	0.0517^__
			%		%		%		%
预处理临床阶段										Na
1	18	12	18.8%	4	12.5%	2	4.3%	0	0.0%
2	91年	39	60.9%	18	56.3%	30.	63.8%	4	50.0%
3	42	13	20.3%	10	31.3%	15	31.9%	4	50.0%
肿瘤类型										Na
国际数据公司(IDC)	134年	59	92.2%	29日	90.6%	40	85.1%	6	75.0%
Micropapillary	11	4	6.3%	2	6.3%	3	6.4%	2	25.0%
粘液性	1	0	0.0%	0	0.0%	1	2.1%	0	0.0%
顶浆分泌	1	0	0.0%	0	0.0%	1	2.1%	0	0.0%
ILC	3	1	1.6%	1	3.1%	1	2.1%	0	0.0%
混合IDC-ILC	1	0	0.0%	0	0.0%	1	2.1%	0	0.0%
										Na
	13	7	10.9%	2	6.3%	4	8.5%	0	0.0%
肿瘤年级										Na
我	1	0	0.0%	0	0.0%	1	2.1%	0	0.0%
二世	54	20.	31.3%	13	40.6%	17	36.2%	4	50.0%
三世	96年	44	68.8%	19	59.4%	29日	61.7%	4	50.0%
ER状态										0.0027^‡
积极的(10 - 100%)	88年	28	43.8%	22	68.8%	31日	66.0%	7	87.5%
负(< 10%)	63年	36	56.3%	10	31.3%	16	34.0%	1	12.5%
PgR状态										0.3776
积极的(10 - 100%)	55	21	32.8%	11	34.4%	18	38.3%	5	62.5%
负(< 10%)	96年	43	67.2%	21	65.6%	29日	61.7%	3	37.5%
激素敏感(ER或PgR +)										0.02^‡
是的(10 - 100%)	89年	29日	45.3%	22	68.8%	31日	66.0%	7	87.5%
没有(< 10%)	62年	35	54.7%	10	31.3%	16	34.0%	1	12.5%
多个肿瘤成像(预处理)										< 0.0001^‡
是的	22	1	1.6%	7	21.9%	10	21.3%	4	50.0%
没有	129年	63年	98.4%	25	78.1%	37	78.7%	4	50.0%

连续变量值计算利用克鲁斯卡尔-沃利斯检验和分类变量的值计算使用的x平方分布或确切概率法。^__略意义重大。^‡统计学意义。

双重HER2包含IHC和HER2鱼结果进行肿瘤(表150/1513)。HER2包含IHC和鱼测试模式之间的相关性为97% (146/150)。四个肿瘤表现出不同的HER2结果当比较测试模式。两例在鱼组IA显示0 HER2包含IHC染色,和HER2-directed NAC后,残留病列为RCB-I RCB-II。鱼组中2例5显示HER2包含IHC染色3 + 60%和15%,并列为RCB-II RCB-III,分别。


	总	RCB-0 ( )		RCB-I ( )		RCB-II ( )		RCB-III ( )		值^‡
	意思是(SE)	的意思是	SE	的意思是	SE	的意思是	SE	的意思是	SE
			%		%		%		%

										< 0.0001^§
包含IHC类别
包含IHC 3 + 100%	102年	51	81.0%	27	87.1%	22	47.8%	2	25.0%
包含IHC 3 + < 100%	24	8	12.7%	2	6.5%	11	23.9%	3	37.5%
包含IHC 2 +	22	4	6.3%	2	6.5%	13	28.3%	3	37.5%	< 0.0001^§
HER2副本	19.7 (10.5)	22.5	8.8	22.6	9.8	15.5	11.5	9.8	6.3	0.0015^§
HER2 / CEP17比率	7.5 (5.9)	8.5	6.2	8.3	4.8	6.1	6	4.5	5.1	Na
鱼组:HER2 / CEP17比率;意思是HER2副本
组1:≥2.0;≥4.0	134年	60	93.8%	31日	96.9%	38	80.9%	5	62.5%
子集1:≥2.0;≥4.0 < 6.0	9	1	1.6%	1	3.1%	7	14.9%	0	0.0%
子集1 b:≥2.0;≥6.0	125年	59	92.2%	30.	93.8%	31日	66.0%	5	62.5%
组2:≥2.0;< 4.0	1	0	0.0%	1	3.1%	0	0.0%	0	0.0%
3:< 2.0;≥6.0	7	2	3.1%	0	0.0%	3	6.4%	2	25.0%
4:< 2.0;≥4.0 < 6.0^__	7	2	3.1%	0	0.0%	5	10.6%	0	0.0%
5:< 2.0;< 4.0^__	2	0	0.0%	0	0.0%	1	2.1%	1	12.5%

不包括两个包含IHC 0患者和一个包含IHC 3 +病人没有染色的百分比。^__一个RCB-II异质性。^‡连续变量值计算利用克鲁斯卡尔-沃利斯检验和分类变量的值计算使用的x平方分布或确切概率法。^§统计学意义。

总的来说,病例RCB-II和RCB-III类别显示不同的HER2概要文件包含IHC和鱼比RCB-0和RCB-I类别。当评估包含IHC HER2检测,有不同程度的HER2染色。肿瘤> 10%的肿瘤细胞表现出强烈的圆周染色分为3 +。然而,3 +染色范畴内,一些肿瘤表现出近100%的肿瘤细胞,并有很强的染色(图1(一)),而其他肿瘤包含明显的地区缺乏强有力的染色(> 10%,但< 100%)(图1 (b))。肿瘤得分为2 +显示< 10%的肿瘤细胞,并有很强的圆周染色(图1 (c))。

(一)

(b)

(c)

有明显不同的分布HER2包含IHC染色类基于RCB分数( )(图2)。大多数情况下(81.0%)与pCR (RCB-0)展出几乎100% 3 + HER2表达相比肿瘤包含IHC 3 + < 100%表达(12.7%)和包含IHC 2 +(6.3%)类别。有一个类似的模式残余肿瘤患者分为RCB-I;大多数情况下表现出近100% 3 + HER2表达(87.1%)相比肿瘤<包含IHC 3 + < 100%表达(6.5%)和包含IHC 2 + (6.5%)。

当使用鱼来确定HER2状态,RCB-II RCB-III病例显著减少意味着HER2副本(分别为15.5和9.8)相比RCB-0和RCB-I例(HER2副本分别为22.5和22.6,, )(图3)。RCB-II和RCB-III例HER2 / CEP17比例也显著低于RCB-0和RCB-I例(6.1和4.5 RCB-II和RCB-III与8.5和8.3 RCB-0 RCB-I, )。

使用2018年ASCO /帽指南,病例HER2检测组1组成的绝大多数情况下(88.7%;134/151的患者)。然而,这个类别显示的差异程度残留病post-NAC相比原来的HER2基因拷贝数和超表达HER2的包含IHC。因此,这一类进一步分为子集1 (≥4 < 6 HER2副本每个细胞)和1 b(≥6副本每细胞)。在最后的分析,只有22.2%的肿瘤在子集1 RCB-0或RCB-1反应相比,71.2%的患者在1 b(图子集4)。没有九肿瘤子集1显示,100%圆周3 + HER2包含IHC染色(只有一个展出3 +染色的细胞)(图4)。相反,肿瘤在子集1 b ( )更有可能表现出几乎100%圆周3 +表达(81.6%),而不是3 +表达不到100% (9.6%)。

只有一个在组2在我们的数据库与2013年ASCO /帽指导到位时诊断(0.67%)。这种情况下不会成为HER2 +基于2018 ASCO /帽更新指南(2 + HER2包含IHC染色),但残余肿瘤分为RCB-I展出。在3和4组,只有28.6%的14例(4)pCR (RCB-0);其余有显著的残余疾病(71.4% RCB-II或RCB-III)。根据2018年更新HER2指南,肿瘤组4将归类为HER2 -除非HER2包含IHC得分是3 +。我们组中7例4鱼类别,其中一个包含IHC染色2 +展出。其余6例所有演示3 +染色> 10%,< 100%的细胞被认为是HER2阳性基于当前的指导方针。尽管数字很小,但大多数组4例显示重要的肿瘤负荷(5 RCB-II)后HER2-directed疗法。组中5鱼类别,有2例(这两个最初显示3 + HER2包含IHC染色);这些2例残留肿瘤分为RCB-II RCB-III。

有两例HER2 HER2-directed NAC前肿瘤异质性。1例(5)显示不同结果之间的原始核心活检乳腺癌(少于10% her2阳性细胞包含IHC和鱼)和淋巴结的转移性疾病(> 10% her2阳性细胞包含IHC和鱼)。没有组织学差异这些领域。第二肿瘤在4组和有一个集群的HER2放大细胞肿瘤占总量的大约25%在核心活检(HER2 / CEP17比率为1.43,HER2平均值为6.7时,只有不到10%的集群细胞显示3 +染色)。这个集群人口组织学上有别于nonamplified肿瘤。这两种情况下有残余肿瘤负荷分类如下RCB-II HER2-directed南汽。

我们也评估荷尔蒙的反应状态(ER和PgR)使用截止≥1%,截止定义激素积极性≥10%。使用ER染色1%作为切断时,有一个双重的增加pCR / RCB-0反应ER阴性肿瘤相比,雌激素受体阳性肿瘤( )。然而,当ER阳性染色被定义为≥10%,有一个三倍增加pCR / RCB-0反应ER阴性肿瘤与雌激素受体阳性肿瘤( )。≥10%染色基准与更高的RCB分数有一个强大的协会,经常使用在临床情况下在确定最佳的治疗一个病人,我们在进一步的分析包括激素敏感性的定义。

我们评估残留病的程度根据新辅助疗法,发现方案之间没有显著差异。接受taxane-based NAC的患者中,67%有RCB-0 RCB-1, 55%的患者相比,接受蒽环类南汽。48例(31.8%)患者接受一个HER2-directed疗法(曲妥珠单抗)和103年(68.2%)获得了双重HER2-directed疗法(曲妥珠单抗和pertuzumab)。双重疗法导致46%的患者pCR (RCB-0),而单一疗法显示35%的患者pCR (RCB-0),虽然反应两组之间的差异没有统计学意义。

重要预测因子的RCB单变量分析包括所有HER2状态的三个措施:HER2包含IHC类别( ),HER2拷贝数( ),和HER2 / CEP17比( )(表4)。其他预测降低RCB单变量分析包括预处理降低临床阶段( ),较小的预处理肿瘤大小( ),和hormone-insensitive肿瘤( )。


变量	或(CL或95%)	价值

年龄	1.01 (0.99 - -1.04)	0.3758
HER2绝对拷贝数	1.07 (1.03 - -1.1)	< 0.0001
HER2 / CEP17比率	1.07 (1.02 - -1.14)	0.0142
IHC_STAIN_PER		< 0.0001^一个
与2 + 3 + 100%	6.49 (2.60 - -16.25)	< 0.0001
与2 + 3 + < 100%	1.88 (0.63 - -5.61)	0.2612
临床阶段		0.0246^一个
1和3	4.78 (1.64 - -15.41)	0.0067
2和3	1.58 (0.81 - -3.12)	0.1797
肿瘤活检年级		0.4041^一个
我和第三	0.16 (0.0 - -5.44)	0.3294
第二和第三	0.73 (0.4 - -1.36)	0.3231
预处理肿瘤大小	0.85 (0.74 - -0.97)	0.0142
ER表达
负(< 10%)	2.03 (1.08 - -3.90)	0.0304
积极的(10 - 100%)	Ref。
激素敏感(ER或PgR +)
负(< 10%)	2.44 (1.32 - -4.53)	0.0046
积极的(10 - 100%)	Ref。

概率建模都累积在下令RCB值。^一个值与类型3的分析效果。

几个多变量模型来确定预测RCB类别(0,I, II, III)。表5显示了三种预测模型识别RCB分数在我们的患者人群与HER2鱼的意思是拷贝数(模式1),HER2 / CEP17比率(模型2),和HER2包含IHC类别(模式3)。当评估HER2的意思是拷贝数在多变量模型中,RCB的重要预测因子包括HER2意味着副本( ),激素不敏感( ),和预处理肿瘤大小( )。当评估HER2 / CEP17比率,RCB的重要预测因子包括HER2 / CEP17比( ),激素不敏感( ),和预处理肿瘤大小( )。与模型评价HER2包含IHC表达水平和染色百分比(模式3),RCB的重要预测因子包括IHC表达水平(包含IHC 2 + 3 +),并包含IHC 3 +细胞染色阳性的比例(100% vs . < 100%,但> 10%)( ),激素不敏感( ),和预处理肿瘤大小( )。这些模型表明,这些方法确定HER2状态预测的RCB得分。模型3是最吝啬的模型c-statistic为0.721,表明高水平的预测RCB当评估HER2的因素包含IHC表达和包含IHC染色的百分比与2 + 3 + 100%,( ; ),激素敏感性( ; ),和预处理肿瘤大小( )。


模型	特征	或(CL或95%)	价值

模型1
	激素敏感(ER或PgR + (10 - 100%))
	消极与积极	2.85 (1.51 - -5.38)	0.0012
	HER2绝对计数	1.07 (1.02 - -1.14)	0.0107
	预处理肿瘤大小	0.83 (0.73 - -0.95)	0.0060
模型2
	激素敏感(ER或PgR + (10 - 100%))
	消极与积极	2.83 (1.48 - -5.39)	0.0016
	HER2 / CEP17比率	1.07 (1.03 - -1.1)	<。
	预处理肿瘤大小	0.83 (0.73 - -0.95)	0.0084
模型3
	激素敏感(ER或PgR + (10 - 100%))
	消极与积极	3.19 (1.64 - -6.2)	0.0006
	包含IHC染色百分比		< 0.0001^一个
	与2 + 3 + 100%	7.59 (2.98 - -19.35)	< 0.0001
	与2 + 3 + < 100%	2.24 (0.74 - -6.82)	0.1563
	预处理肿瘤大小	0.81 (0.71 - -0.93)	0.0028

概率建模都累积在下令RCB值。^一个值与类型3的分析效果。

的平均随访时间35.2个月,整个病人组的整体存活率为97.3%(146/150患者存活1例失访)。复发的可能性大大减少RCB-0类(4.7%)和RCB-I类别(6.3%)比RCB-II类别(14.9%)和RCB-III类别(37.5%)( )。的四个病人死去的二次在最近的后续乳腺癌,有一个病人从RCB-0类别(1.6%),两个病人从RCB-II类别(4.3%),和一个病人RCB-III类别(12.5%)。这些数字太小的生存进行有意义的统计分析。

4所示。讨论

在浸润性乳腺癌HER2状态的确定是至关重要的在决定治疗方法和预测乳腺癌的治疗反应和生存。虽然HER2通常包含IHC或鱼结果视为二进制(正面或负面),在现实中,有一个范围的HER2固有的两种测试方法的结果。我们的研究表明,HER2阳性组的肿瘤,HER2积极性的程度由包含IHC染色和鱼拷贝数/比率都对新辅助化疗HER2-directed与回应。因此,我们的数据可以帮助临床医生更好地预测不仅对化疗的反应,而且病人的总体预后基于HER2积极性的程度。有限研究解决这个潜在的生物学,本研究的主要目标是与南汽的结果与HER2检测结果(使用包含IHC和鱼类研究),进一步我们理解HER2的光谱的结果。

最近更新ASCO帽HER2准则改进测试解释和清晰的病理学家,以确定哪些患者可能受益于HER2-directed化疗(19- - - - - -20.]。Krystel-Whittemore等人在2019年报道的数据(25刘振前等人于2020年)和(15]说明肿瘤与pCR更有可能表现出HER2包含IHC染色3 +(2 +)相比,在HER2 FISH-amplified肿瘤。2016年,由出版社等人的研究也表明,HER2 3 +染色与HER2鱼类别和结果(21]。然而,之前报道的研究并没有相关的相对百分比HER2包含IHC染色3 +肿瘤中HER2鱼结果和结果。

我们的研究结果表明,3 +染色的NAC后残余肿瘤负荷预测具有重要意义。her2阳性的肿瘤表现出不到100%圆周和强劲的3 +包含IHC染色都伴随着更大的残余肿瘤负荷HER2-directed NAC之后。尽管HER2过度通过定义包含IHC ASCO /帽> 10%完成,圆周,和强大的包含IHC染色3 +,目前没有发表的研究相关的相对数量的重要性3 +染色与应对NAC肿瘤。

我们案例的分析揭示了统计低残余肿瘤负荷当肿瘤100%包含IHC 3 +染色和更少数量的3 +染色(> 10% < 100%)。这个染色评估是相对容易欣赏显微镜下肿瘤和3 +超表达与3 +染色显示几乎所有细胞与肿瘤相比,虽然也归类为3 +,显示明显的地区缺乏统一,圆周,强壮,和完整的染色。此外,帽协议报告HER2染色要求3 +染色被记录的相对比例,所以这些信息可以很容易地获得天气帽HER2包含IHC的报告。> 10%的患者的预后,但< 100%包含IHC 3 +染色明显不如那些包含IHC染色3 + 100%,提供有用的预后信息应该传达给治疗小组。

我们的数据进一步支持,HER2鱼的程度绝对复制数字和比例与南汽后残余肿瘤负荷,并与包含IHC染色有直接相关性。在我们的分析中,较低的肿瘤意味着HER2和比率在统计学上不太可能有RCB-0副本和RCB-I结果后南汽与肿瘤相比具有更高的意思是HER2册,类似于刘振前公布的数据等。15)的生物标志物分析结果APHINITY 2019 ASCO年会上公布的试验表明,肿瘤组1 有更好的预后和更大的受益pertuzumab疗法(26]。然而,我们的研究结果的基础上,我们能够进一步分离肿瘤组1,从而更好地预测RCB南京后和总体预后。肿瘤与≥4组1 < 6 HER2 /细胞被定义为子集1一个副本,而那些≥6 HER2副本/ 1 b细胞被定义为子集。肿瘤子集1显示显著减少受益HER2-directed NAC比子集1 b即使所有病例分为HER2阳性/指南。这些数据能告诉未来的治疗提供重要的预后信息。

临床结果的相关性与HER2检测结果最初报道新闻等人(2016年21),为病人HER2-directed NAC基于测试指南出版于2013年(19]。他们利用回顾性数据从4269名患者参与乳腺癌的国际研究小组(BCIRG) 005年,BCIRG - 006和BCIRG - 007的临床试验。只有第1组肿瘤显著相关包含IHC HER2过度;这些肿瘤更容易表现出2 + 3 +包含IHC超表达相比,组2,4,5(3组表现出过度的混合模式)。肿瘤组1中显示更多的受益于HER2-directed NAC比其他组。HER2鱼组和包含IHC超表达之间的相关性进一步报道新闻等人在7526年的一项分析乳腺癌的咨询服务(22]。

临床结果就不那么理解肿瘤表现出放大在着丝粒区域以及HER2基因。在肿瘤≥6 HER2副本但HER2 / CEP17比率小于2(3例),IHC染色模式是用来确定整个HER2状态(根据目前的指南3组,2 + 3 +染色是HER2阳性)。先前的数据显示两个新兴模式:大多数肿瘤显示没有HER2过度,只有少数显示3 + HER2包含IHC染色。大多数病人在这个类别已报告显示有限的应对HER2-directed NAC (21- - - - - -22]。在我们的研究中,几乎所有的肿瘤在这条鱼组显示3 + 2 +染色或< 100%染色。大部分患者有显著的肿瘤负荷后NAC尽管≥6 HER2副本每个细胞(RCB分数RCB-II或RCB-III)。因此,在这组病人的反应是混合,也报道的新闻等。21]因此,看来coamplification的HER2基因(至少6 HER2副本)和改善结果的着丝粒区域并不预示着HER2-directed NAC子集1 b相比。

新兴肿瘤异质性的证据HER2表达一直在报道多达40%的乳腺癌[27- - - - - -28]。2017年,侯等人与不完整HER2-directed NAC治疗反应评估肿瘤;HER2异质性被更频繁地在这些情况下者相比,pCR (29日为HER2)虽然我们没有评估肿瘤异质性南汽后,病人在我们的研究中与已知肿瘤异质性在南汽HER2-directed NAC后重大疾病负担(RCB-II)。

我们的研究结果还显示出更强的激素受体阴性肿瘤之间的联系,减少残留病的程度(RCB-0和RCB-I)当激素受体消极定义为< 10%而不是< 1%。尽管帽指南出版于2010年修改后的激素受体的定义积极治疗的目的(< 1%30.),其他研究也表明更大的减少残余肿瘤负荷HER2-targeted治疗后当< 10%比< 1%被用来定义消极激素受体,导致低的相关性的形成ER组(31日]。我们的数据表明,肿瘤≥10% ER表达结合低HER2鱼比率(≥2 < 5)不太可能HER2-directed NAC做出回应。相似的结果出现三阴性肿瘤;最近的研究表明,her2阴性乳腺癌临床上像三阴性肿瘤的pCR和生存的结果(32]。最近更新2020 ASCO /帽,埃里森等人进一步支持肿瘤< 10%雌激素受体染色可能从辅助激素治疗中获利有限,可能会更有效地视为三阴性肿瘤(33]。我们的数据表明, 也可能是临床上重要的区别比吗在her2阳性肿瘤10%截止HER2-directed NAC更准确地预测反应。

总之,我们的数据说明的重要性相对比例的蛋白质过度(HER2包含IHC染色)结合意味着HER2副本和HER2比率预测RCB和预后。我们的研究是第一个认识到肿瘤包含IHC染色3 + < 100%和> 10%,仍然归类为HER2阳性基于当前ASCO /帽指南不太可能达到pCR和更有可能有更高的RCB得分比那些包含IHC染色3 + 100%。需要进一步的研究来证实这一发现在一个更大的患者人群。分析等多变量模型预测RCB HER2包含IHC类别(包含IHC染色3 + 100%),HER2的意思是拷贝数和HER2 / CEP17比使用HER2包含IHC显然证明了模型表达和染色RCB比例是最好的预测。然而,HER2意味着拷贝数和HER2 / CEP17比例也显著预测RCB HER2-directed NAC后,如预期。其他改进RCB分数的重要预测因子模型包括hormone-insensitive肿瘤(0 - < 10%的细胞激素受体阳性)和较小的预处理肿瘤大小。病理学家应该知道HER2包含IHC染色差异的临床意义(特别是在3 +类别)和HER2鱼结果预测方面的受益HER2-directed南汽,应强调这些变量在多学科环境进一步临床医生理解潜在的治疗反应。

数据可用性

数据支持这项研究的结果将根据要求提供。请联系相应的作者:karen.swenson2@allina.com。

附加分

要点。(我)HER2免疫组织化学染色3 +的不到100%的抽样肿瘤细胞显示较弱的协会与pCR和更高的RCB分数HER2-directed新辅助化疗后肿瘤相比几乎100%的细胞表现出3 +染色,尽管目前分类帽/ ASCO HER2阳性的。(2)RCB-II和RCB-III肿瘤HER2鱼副本( )和更低的HER2 / CEP17比率( )相比RCB-I和RCB-II病例。(3)雌激素受体分类定义为≥10%染色显示强大的协会RCB类别较低和≥1%通过免疫组织化学染色(包含IHC)。

的利益冲突

作者报告与这项工作有关的无利益冲突。

确认

赞助支持的工作是Engelsma家庭基金会,明尼阿波利斯,MN,和西北医院雅培基金会,明尼阿波利斯、锰。

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