乳腺癌的个体化放疗的交付管理

文摘

长期数据建立了放射治疗的疗效在乳腺癌的辅助管理。新剂量和分馏模式演变和可用,每个国家都有独特的风险和回报。目前正在努力调整放射治疗乳腺癌的独特生物学。在本文中,我们讨论我们的努力个性化放疗剂量使用基因组数据和影响未来的临床试验。我们也探讨免疫机制,可能导致肿瘤独特的辐射敏感性或耐药性。

1。介绍

放射治疗是乳腺癌的积分管理。NSABP的25年的结果当2002年出版表明辐射会导致广泛的手术,同时保持无复发和总生存(1]。荟萃分析表明,局部区域控制以及乳腺癌死亡率受益于辅助放射治疗乳房保留手术后或与node-positive乳房切除术后疾病(2,3]。

技术进步在放疗治疗计划由于这些早期的研究包括目标运动管理,形象指导,现在保形规划导致减少剂量周围器官的能力的提高,包括心脏和肺而准确治疗病变组织(4,5]。现在也很多辐射分离策略验证早期和晚期乳腺癌。辐射的研究揭示了相同的治疗结果乳房内局部控制,乳房手术美容,和毒性而变得更加方便和有效的缩短治疗时间(6- - - - - -8]。通过体外部分乳腺照射,近距离放射疗法,或术中技术已被证明限制的体积辐照组织选择组的女性,同时保留功效虽然长期结果的数据是有限的(9- - - - - -12]。

个性化医疗讨论在医学肿瘤学社区;然而,通常会提供均匀的辐射剂量的放射肿瘤学家没有考虑在肿瘤生物差异。当我们进入一个新时代的基因测试,个性化的放射治疗变得更加可行。乳腺癌是适合的原发恶性肿瘤放射肿瘤学家对个性化的试点工作。辅助放射治疗的作用是建立在乳腺癌和乳腺肿瘤基因表达数据存在于大型公开的数据集。出于这个原因,我们小组集中关注个性化放射治疗恶性肿瘤。

在本文中,我们将讨论努力定义特征的辐射敏感性和耐药性基因乳腺肿瘤类型取决于我们新颖的基于基因表达的辐射敏感度指数(RSI)。我们还讨论个性化放疗剂量后的解释肢体重复性劳损症发展的可操作的辐射度规,基因调整辐射剂量(加尔省)。初步验证研究乳腺肿瘤中使用这个模型将回顾,我们还将讨论合理组合放射治疗与免疫疗法利用肢体重复性劳损症的人。最后,我们将关闭与思想前瞻性试验来测试这些假设。

2。乳腺癌的生物适应的系统性管理

基因测试已经成为有用的工具在预测临床结果和指导治疗决策在乳腺癌,尤其是系统性治疗。例如,Mammaprint 70 -基因签名测试已被证明是一个强有力的预测淋巴结阴性乳腺癌远处转移的,有证据表明这是一个更准确地预测总体存活率和metastasis-free生存比标准的临床病理的风险评估方法13,14]。传统上,女性被认为是风险较高的临床治疗远处转移与辅助或新辅助化疗。然而,大约46%的女性可能不需要化疗,如果他们被放置在低Mammaprint基因组风险类别的签名,因为这些妇女被发现在五年获得任何好处metastasis-free生存与辅助化疗15]。

Oncotype Dx复发评分被证明是一个准确地预测遥远的复发的风险和整体生存10年独立于淋巴淋巴结阴性患者年龄、肿瘤大小、ER +肿瘤治疗它莫西芬(16]。淋巴node-positive患者使用他莫昔芬治疗,辅助化疗提供小利益的10年期遥远复发肿瘤复发与Oncotype Dx分数不到18岁,而患者复发评分大于31受益于化疗(17,18]。此外,前瞻性研究显示淋巴结阴性患者,ER +, her2阴性肿瘤复发评分< 11和遥远的复发风险小于1%的五年,这样的病人可能是安全免受化疗即使他们是遥远的传统临床病理的失败的高危风险评估19,20.]。

越来越接受数据支持使用肿瘤基因组学在临床实践中,新与发布版分期指南将把肿瘤基因组分析分段修饰符。her2阴性,例如,在激素受体阳性淋巴淋巴结阴性的肿瘤,低风险评分Mammaprint签名或复发评分小于11 Oncotype Dx面板上的地方到相同的肿瘤预后类别T1a-T1b N0 M0,不论肿瘤大小(21]。而肿瘤基因组面板已经看到增加了用于指导系统性治疗决策,类似的测试并未获得广泛采用放射治疗乳腺癌的管理。

3所示。在乳腺癌放射治疗生物适应

目前正在努力在乳房放射肿瘤学社会调整辅助治疗病人的生物亚型。虽然放疗的作用是在先进的node-positive设置,在局部肿瘤与其他有利预后特征有一个理解,我们可能会给患者的放射肿瘤学家可能有资格获得系统性治疗。省略选择有利病人辐射试验表明较高的复发deescalation表明改进技术来选择合适的病人接受治疗是必要的。10年期公债结果CALGB 9343年的研究显示女性≥70年与T1,淋巴结阴性的肿瘤,ER +和接受荷尔蒙治疗,放射治疗可以消除乳房肿瘤切除术后相当低的复发率(22,23]。CALGB研究展示了一种自由从局部区域复发率90%,仅在它莫西芬的乳房肿瘤切除术治疗手臂和胳膊接受放射治疗的98%。这种差别十分明显;然而,操作系统组没有差异。此外,' II试验表明消除辐射的可行性在一群女人≥65年,pN0, 3厘米肿瘤和负利润接受辅助内分泌治疗(24]。在5年复发率在手臂上没有辐射显著高于4.1%比1.3%;然而,这项研究需要继续长期随访。

鉴于这些试验,证明不包括放射治疗的可行性在早期乳腺肿瘤的管理减少总体生存,许多研究正在评估哪些患者可能适合放疗排斥。安大略省的腔研究临床肿瘤组(Clinicaltrials.gov标识符NCT01791829)是一个单臂研究≥55岁的女性与T1腔的肿瘤接受内分泌治疗。此外,密歇根大学发起了这个想法试验(NCT02400190)女性在50到69年与ER + PR +, 2 -早期肿瘤的Oncotype Dx评分≤18独自将接受激素治疗。最后,达纳法伯癌症研究所发起了精度试验对50岁之间的女性,75年与腔的肿瘤测量≤2厘米,仅接受激素治疗。在一起,这些努力目标更具体的数量的女性利用生物亚型,以更好地描述女性可以免受放疗。虽然有持续的努力个性化放疗交付基于病人的独特的临床因素以及受体状态,基因组数据将在这些肿瘤之间差别很大。努力从我们组以及其他建议方法可能存在调整基于肿瘤放射治疗的独特基因资料。

各种团体建议利用基因签名和生物标志物预测放射治疗的好处在早期和晚期乳腺癌。丹麦集团出版的基因签名,预测的好处乳癌术后RT高危乳腺癌患者在丹麦82 b和82 c试验(25]。seven-gene签名从112年的191名患者,然后验证被确认病人最终确定一组足够低风险患者的局部区域复发没有受益于乳癌术后放射治疗(26,27]。同样,研究揭示了Oncotype Dx得分是局部区域复发的预测表明放疗治疗决策的潜在效用。密歇根大学还建议辐射敏感性签名(RSS)识别患者将受益于辅助放疗(28]。RSS是使用单独生存在乳腺癌细胞系化验。RSS是精制51个基因在两个独立的数据集和验证优于所有的临床和病理特征。

为了更好地理解放射治疗和肿瘤微环境的影响,我们最近开了一个第二阶段试验在我们机构评估术前加速部分乳腺照射(APBI)方案28.5 Gy 3分数后6到8周后手术切除(图1)。虽然几次术前辐射发生在第一阶段设置包括21个Gy分数和31.5 Gy三分数(29日,30.],我们试验的一个重要目标是获取和postradiated组织评估独特的辐射敏感性的变化和评估免疫景观可能重要的肿瘤的放射敏感性。

4所示。肢体重复性劳损症发展和验证

历史上,放射治疗剂量交付和分馏计划与变化只有在统一的定义(即目标卷。+ / -节点卷)。肿瘤病人的独特生物学尚未考虑。的开发和验证辐射敏感度指数(RSI)发生在过去十年来帮助预测辐射敏感度不同的肿瘤类型和响应放射治疗(31日]。肢体重复性劳损症发展预测细胞辐射敏感性的差异是基于细胞存活分数2 Gy (SF2)细胞系。发展中签名的过程包括两个主要步骤。第一步包括10基因结合使用一个算法的识别基基因表达和其他参数(组织的起源、Ras和p53突变状态)在小组SF2 48人类癌症细胞系。500个基因选择和相互关联的系统生物学方法在生物网络(31日]。RSI的10中心基因选择算法是网络中最相关的基因。因此,基因选择的标准是基于个人能力的基因预测SF2及其生物网络中的重要性。第二步用10基因来训练一个基因表达算法预测SF2。这最后一个算法是肢体重复性劳损症和一直以来第一次验证研究直肠癌(32]。

这个模型预测RSI直接正比于肿瘤抗辐射性(肢体重复性劳损症,高指数=抗辐射性)。之前的研究表明肢体重复性劳损症是预测的放射治疗在很多不同的主要癌症,包括食管、直肠,头部和颈部,乳腺癌、胶质母细胞瘤、胰腺、前列腺恶性肿瘤以及结肠和肝脏转移(32- - - - - -40]。肢体重复性劳损症的相关结果当地疾病控制和整体生存在这些网站。由于肢体重复性劳损症是一个辐射特定的标记,我们发现肢体重复性劳损症是相关端点的局部控制和整体生存患者的疾病在这些网站辐射但不是病人接受放射治疗。

我们以前所示RSI在乳腺癌患者预后在几个独立的数据集。数据集的卡罗琳斯卡大学医院治疗的患者(n = 159),我们注意到患者预测是对辐射敏感的一种改进的5年无复发生存与抗放射性的患者相比(95%比75%,p = 0.02)33]。由于肢体重复性劳损症是一个辐射特定的签名,没有差别对辐射敏感的/抗放射性的患者没有RT(71%比77%,p = 0.67)。此外,在一个单独的数据集的伊拉斯谟医学中心治疗的患者(n = 344),放射治疗对辐射敏感的患者有一个遥远的metastasis-free提高5年生存率超过抗放射性的患者(77%比64%,P = 0.0409),但是没有区别并治疗的患者中观察到没有辐射(对辐射敏感的和抗放射性的,80%比81%,P = 0.94) (33]。肢体重复性劳损症还在接受治疗的343名病人建立一个群组验证4荷兰中心(荷兰癌症研究所、内梅亨大学医学中心、伊拉斯谟医学中心和Ziekenhuis Amstelland)保留乳房治疗,包括整个乳房辐射有或没有一个肿瘤床上增加(37]。我们指出,局部复发是不预测整个队列。然而,受体的结合类型和抗辐射性根据肢体重复性劳损症患者确定了分组人口增加局部复发的风险。相比之下,将肢体重复性劳损症集成到腔的亚型没有额外风险群体认同增加局部复发的风险。

5。基因调整辐射剂量(加尔省)

线性二次模型是一种常用的放射肿瘤学家量化指标的辐射剂量的生物效应在不同肿瘤类型以及正常组织(41]。自模型已经开发成一个分子SF2估计,我们组假设肢体重复性劳损症可以集成到模型代表肿瘤对放射治疗的独特的反应。这样一个模型于一体的肿瘤特定生物学应对辐射,对精密放射肿瘤学进展至关重要。结果是基因调整辐射剂量或加尔省,已经发表的独立数据集和验证乳腺癌、胶质母细胞瘤、胰腺、肺肿瘤(42]。我们评估了加尔省8271年莫菲特总癌症治疗的肿瘤样本数据库,我们机构的组织biorepository [43]。加尔省值根据原发肿瘤组织学(图不同2)。加尔省值中值最低的肿瘤类型传统上认为更抗放射性的包括胶质母细胞瘤和肉瘤和更高的肿瘤类型认为更对辐射敏感的包括病毒相关宫颈癌以及口咽癌。

同样,我们展示了肢体重复性劳损症是与12-Chemokine (12-CK)签名,验证基因表达签名对免疫细胞和炎症相关基因(44- - - - - -46]。我们发现两个签名是负相关性在肿瘤类型指示大免疫系统激活与辐射敏感度(47]。12-CK分数也评估乳腺癌的样品在我们的机构(48]。更高的12-CK分数(免疫活性)指出在白色的患者中,低分化、基底和她2 +分子亚型。更高的12-CK分数还演示了优越的整体存活率(p = 0.008)和recurrence-free生存(p < 0.0001),尤其在基底和她2 +的病人。

加尔省预测遥远metastasis-free生存和无复发生存在两个独立的多变量分析数据集的患者辅助治疗乳腺癌放射治疗。此外,在一个单独的分析从我们组以抽象的形式,目前在准备出版,加尔省预测ER阴性患者局部复发肿瘤但不是雌激素受体阳性肿瘤(49]。在这个分析中,我们注意的一小部分女性可能受益于剂量升级整个乳房60 Gy达成最佳加尔省水平来弥补不利基因档案。这些数据显示统一的剂量可能导致选择劣质的结果数量的患者。剂量优化策略,考虑肿瘤独特的基因档案,可能允许保留与剂量升级改进的结果和潜在的毒性剂量deescalation肿瘤在更有利的概要文件。虽然需要进一步的前瞻性验证,该模型提供了一个框架将基因组组件集成到辐射效应的评估来评估肿瘤独特的对辐射的敏感性。

6。免疫浸润和辐射响应

很明显的响应RT千差万别的肿瘤,这是部分由地形生物物理变化在微环境以及内在突变在单个肿瘤细胞。乳腺癌是由肿瘤细胞和不同基质细胞的混合物,包括成纤维细胞、内皮细胞,先天和适应性免疫细胞(50]。这些细胞成分有助于肿瘤的动态框架,进一步促进或对抗癌症的发展。最近,免疫细胞在肿瘤治疗中已经得到广泛的重视,由于持续的临床反应改变宿主免疫反应后观察各种恶性肿瘤(51]。乳腺癌患者是否受益于immunomodulating策略是一个活跃的研究领域。

乳腺癌历来被看作是一种免疫沉默肿瘤相对于其他恶性肿瘤(如黑色素瘤)由于低观察突变负担(52,53)发起的一个组织,需要严格的免疫调节在动态重构周期(54,没有更高的发病率在免疫抑制个人55]。尽管这些特性显示免疫抑制微环境,几十年的文献定性描述肿瘤浸润淋巴细胞(尖)在乳腺癌标本56]。免疫细胞似乎沿着频谱密度的增加乳房异型性明显的恶性肿瘤(57)与后者进一步受到特定的乳腺癌亚型(58]。作为我们的知识继续进步,变得更加明显,不仅比例,而且直到的类型(s)在乳腺癌是重要的在确定临床结果。例如,高的cd8 + T细胞渗透可能预测改善临床结果而高水平的T调节细胞可能预示着糟糕的肿瘤控制(59]。大多数研究与个人相关的临床结果免疫细胞或小子集,并不能完全概括的多样性免疫细胞组织肿瘤的免疫反应60]。最近,分子和计算生物学的发展有促进免疫景观在乳腺癌的高分辨率。阿里等人写过11000个乳腺肿瘤22个不同的免疫细胞类型的基因表达分析和确定,直到有基线差异存在ER +和ER -肿瘤的预后价值给定直到激素受体状态之间的不同(61年]。同样,分析7270年nonmetastatic乳房肿瘤样本演示不同胡麻类型预测临床结果的差异,强烈影响的乳腺癌亚型(62年]。在这项研究中,增加的存在γδT细胞和M1-polarized巨噬细胞导致改善肿瘤控制在ER +肿瘤,而HER2-enriched肿瘤与高架T调节细胞肿瘤控制要差。这些结果强调的重要性分层乳房肿瘤亚型和免疫细胞成分当试图设计合理的治疗组合改变给定肿瘤免疫反应。

放射治疗和免疫系统之间的关系继续发展。目前,它被认为是辐射引起免疫细胞死亡,它的特点是各种促炎细胞因子的释放以及细胞自动“危险信号”,导致直到浸润和肿瘤改造(63年]。因此,辐射诱导肿瘤抗原释放可以帮助产生的原位肿瘤疫苗(64年]。此外,放疗可能超越目标的影响肿瘤的现象称为abscopal效应(65年- - - - - -67年]。在这个过程中,免疫细胞之间可能发生大肿瘤靶向肿瘤和遥远的存款之外的辐射场,所以可能会放大系统性抗肿瘤反应。

临床决策工具,结合个人乳房肿瘤的免疫成分与肢体重复性劳损症/加尔省可能揭示小学和oligometastatic疾病最佳治疗方法。例如,如果一个给定的肿瘤的比例很低,抗肿瘤尖,然后辐射交付可能增强免疫细胞的响应的曲目,可以交付最优加尔省。另外,如果肿瘤有很高比例的抗肿瘤尖,然后系统交付一个immune-modulating药物可能更适合作为交付的辐射immune-primed肿瘤可能无意中破坏任何礼物免疫效应器由于其内在辐射敏感度(68年]。

7所示。免疫治疗试验

正在大量的临床试验评估免疫抑制剂检查站的效用在乳腺癌的管理。这些免疫调制剂可能有特殊的承诺管理三重阴性肿瘤。这些肿瘤已被证明有更高水平的PD-L1比其他乳腺癌亚型表达(69年,70年]。主题- 012提供了最初的临床数据的使用活动和可行性pembrolizumab严重预防复发或转移性三阴性乳腺癌[71年]。响应率18.5%,27日可评价的患者。反应在这个队列的平均时间为17.5周,平均响应时间尚未达成。结合放射治疗与免疫抑制剂可能持有检查站承诺(72年,73年]。有强大的基础理由协同组合形态的方法包括upregulation PD-L1表达和增强免疫原性的肿瘤类型(74年]。此外,还有临床证据表明oligometastatic每部分乳腺癌患者接受高剂量辐射提高了整体存活率以及响应时间相对于其他实体瘤组织学(75年]。分馏和每一部分高剂量辐射也可能是一个最优的方案来刺激免疫系统基于临床前证据(76年]。

有持续努力改进的响应率主题- 012利用每一部分高剂量辐射。试验表明合并颅外的可行性与pembrolizumab hypofractionated辐射响应率的评估报告(NCT02730130)。存在的可能性,结合收集的数据与肢体重复性劳损症和裁剪放射治疗剂量可能会导致一种改进能够刺激免疫系统的免疫原性和免疫抑制剂检查站。无数的努力仍在持续在许多恶性肿瘤合并放射疗法和免疫抑制剂检查站。使用各种不同的计划给在这些试验。尽管这些正在进行的试验的数据将在不久的将来,一个消息灵通的基因组方法合理结合这些方法与最优排序和辐射剂量将高度信息化未来的试验设计。

8。结论

放射治疗一直扮演不可或缺的角色在乳腺癌的管理。尽管多年放射肿瘤学家带来了统一剂量的放疗基于长期的前瞻性数据,改善肿瘤生物学的理解以及对基因组信息的访问可能会允许更个性化的放疗剂量在不久的将来。各种分馏时间表已经等价的数据显示,我们现在在一个点,通过基因组学,进步可以对辐射的个性化治疗乳腺癌的交付管理。这不仅有可能减少治疗负担和治疗的副作用也减少复发率。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

1. 费舍尔,黄永发。宋,s·安德森,j .科比e·r·费舍尔和n . Wolmark“15年来后续的随机试验比较激进的乳房,乳房切除术,全乳切除辐照紧随其后,“《新英格兰医学杂志》上,卷347,不。8,567 - 575年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. p . McGale、c·泰勒和c·科雷亚“乳房切除术后放射治疗的效果和腋窝手术复发10年期和20年的乳腺癌死亡率:个体患者数据的荟萃分析8135名妇女在22个随机试验,”《柳叶刀》,卷383,不。9935年,第2135 - 2127页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. 早期乳腺癌实验合作组,”效应的放疗和手术的程度的差异对早期乳腺癌局部复发和生存15年:随机试验的概述,“《柳叶刀》卷,366年,第2106 - 2087页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. h·d·尼森和a . l . Appelt”,改善心、肺和目标剂量与深灵感呼吸在一系列大型临床乳腺癌患者,”放射治疗和肿瘤,卷106,不。1,28-32,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. s·m·麦克唐纳,s . a . Patel s Hickey et al .,“质子治疗乳腺癌的乳房切除术后:前瞻性临床试验的早期结果,“国际放射肿瘤学•生物学•物理学杂志》上,卷86,不。3、484 - 490年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. t·j·惠兰j . p . Pignol m . n . Levine et al .,“长期的结果hypofractionated辐射治疗乳腺癌,”《新英格兰医学杂志》上,卷362,不。6,513 - 520年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. s . m . Bentzen r·k·Agrawal r·k。Agrawal, e . g . a . Aird e . g。Aird, j·m·巴雷特,”英国乳腺癌放射治疗(开始)试验的标准化治疗早期乳腺癌放疗辐射:一个随机试验,”柳叶刀肿瘤学,9卷,不。4、331 - 341年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. j·s·哈维兰德,j·r·欧文和j·a·杜瓦”英国标准化乳腺癌放疗(START)试验治疗早期乳腺癌放疗辐射:10年随访两个随机对照试验的结果,“柳叶刀肿瘤学,14卷,不。11日,第1094 - 1086页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. c·科雷亚e·e·哈里斯,m . c . Leonardi et al .,“加速部分乳腺照射:执行摘要的更新一个天体以证据为基础的共识声明,“实用放射肿瘤学,7卷,不。2、73 - 79年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. 诉Strnad案中,o . j .奥特,g . Hildebrandt et al .,“五年加速部分乳腺照射的结果使用唯一的间隙multicatheter乳腺照射促进术后手术近距离放射疗法和低风险的侵入性和原位癌的女性乳房:一个随机,阶段3,non-inferiority审判,”《柳叶刀》卷,387年,第238 - 229页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. 韦罗内西,r . Orecchia, p . Maisonneuve“术中放疗与外部放射治疗早期乳腺癌(艾略特):一个随机对照试验等价时,“柳叶刀肿瘤学,14卷,第1277 - 1269页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. j·s·Vaidya、f . Wenz和m . Bulsara“排错:Risk-adapted针对性的术中放疗与乳腺癌的乳腺放射治疗:局部控制和整体生存5年结果TARGIT-A随机试验,”《柳叶刀》,卷383,不。9917年,第613 - 602页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. m . Buyse法则中,l . van Veer et al。”验证和70个预后相关基因签名的临床效用与淋巴结阴性乳腺癌妇女,”美国国家癌症研究所杂志》上,卷98,不。17日,第1192 - 1183页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. m . j . van de Vijver y . d, l . j . van ' T转向et al .,“基因表达特征作为预测乳腺癌的生存”《新英格兰医学杂志》上,卷347,不。25日,第2009 - 1999页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. f·卡多佐,LJ。范不转向,j·博尔加特,“70 -基因签名作为援助在早期乳腺癌治疗的决定,”《新英格兰医学杂志》上卷,375年,第729 - 717页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. 沉重的一击,s . Shak g .唐et al .,“服用它莫西芬基因分析预测复发的,淋巴结阴性乳腺癌,”《新英格兰医学杂志》上,卷351,不。27日,2817 - 2826年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. k . s . Albain w·e·巴洛s Shak et al .,“预后的预测价值已复发评分测定与node-positive绝经后妇女,阳性雌激素受体在乳腺癌化疗:随机试验的回顾性分析,“柳叶刀肿瘤学,11卷,不。1,55 - 65、2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. 沉重的一击,g . Tang s Shak et al .,“基因表达和利益的化疗与淋巴结阴性妇女,雌激素受体阳性乳腺癌,”临床肿瘤学杂志,24卷,不。23日,第3734 - 3726页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. j . a . Sparano r·j·格雷·d·f·马科威尔et al .,“潜在的验证已表达检测在乳腺癌,”《新英格兰医学杂志》上卷,373年,第2014 - 2005页,2015年。视图:谷歌学术搜索
20. o . Gluz, a . Nitz m . Christgen et al .,”西德研究小组三期PlanB试验:第一个潜在结果已复发评分测定和一致性的数据由中央和地方病理学评估、预后标记”临床肿瘤学杂志,34卷,不。20日,第2349 - 2341页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. a·e·朱利亚诺·j·l·康诺利s . b .边缘et al .,“乳房Cancer-Major变化在美国癌症联合委员会第八版癌症分期手册,“CA:临床医生的癌症杂志》上,卷67,不。4、290 - 303年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. k·s·休斯,洛杉矶Schnaper、d·贝瑞et al .,“乳房肿瘤切除术+三苯氧胺有或没有照射在70岁或以上的女性早期乳腺癌,”《新英格兰医学杂志》上,卷351,不。10日,971 - 977年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. k·s·休斯,洛杉矶Schnaper, j . r . Bellon et al .,“乳房肿瘤切除术+三苯氧胺有或没有照射70岁或以上的妇女早期乳腺癌:9343年CALGB长期随访,”临床肿瘤学杂志没有,卷。31日。19日,2382 - 2387年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. i . h . kunkle l . j·威廉姆斯,w·j·l·杰克,d . A .卡梅隆和j·m·迪克森”手术有或没有照射在65岁或以上的老人早期乳腺癌的妇女(' II):一个随机对照试验,”柳叶刀肿瘤学,16卷,不。3、266 - 273年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. Goyal和b . g . Haffty“发展和验证的基因预测的好处乳癌术后放射治疗高危乳腺癌患者:一项研究的基因表达DBCG82bc队列:Tramm T,穆罕默德H, S,古纳尔et al (Hosp奥尔胡斯大学、丹麦;挪威奥斯陆大学的;挪威奥斯陆大学Hosp)中国癌症Res 20:5272 - 5280, 2014,“乳房疾病,26卷,不。2、164 - 165年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. b . e . p . Mamounas g . Tang费舍尔et al .,”之间的联系已复发评分测定和淋巴结阴性的局部区域复发风险,雌激素受体阳性乳腺癌:结果NSABP B-14和NSABP b20),“临床肿瘤学杂志,28卷,不。10日,1677 - 1683年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. r . s . n . k . Jegadeesh s . Kim您正在et al .,“已复发评分和局部区域复发的乳腺癌患者,”《肿瘤外科,22卷,不。4、1088 - 1094年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. h·c·斯皮尔斯赵,m . Liu Bartelink, l . j .皮尔斯和f . y .冯”小说辐射敏感度的开发和验证签名在人类乳腺癌,”临床癌症研究,21卷,不。16,3667 - 3677年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. r·c·Blitzblau r . Arya s Yoo et al .,”第一阶段试验的术前部分乳腺癌放射治疗:患者选择、目标描述,和剂量交付,”实用放射肿瘤学,5卷,不。5,货号。507年,pp. e513-e520, 2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. P.-Y。Bondiau, a . Courdi, p . Bahadoran et al .,”第一阶段临床试验的立体定向放射治疗伴随对乳腺癌新辅助化疗,”国际放射肿瘤学•生物学•物理学杂志》上,卷85,不。5,1193 - 1199年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. 赵s Eschrich h, h . et al .,“系统生物学建模的辐射敏感性网络:一个生物标志物发现平台,“国际放射肿瘤学•生物学•物理学杂志》上,卷75,不。2、497 - 505年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. s . A . Eschrich j . Pramana h . Zhang et al .,“内在肿瘤放射敏感性的基因表达模式:化疗后反应及预后的预测”国际放射肿瘤学•生物学•物理学杂志》上,卷75,不。2、489 - 496年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. y s . a . Eschrich w . j .•富尔普Pawitan et al .,“辐射敏感度的分子签名的验证乳腺癌,”临床癌症研究18卷,第5143 - 5134页,2012年。视图:谷歌学术搜索
34. j . Caudell s Eschrich, j . Torres-Roca”辐射敏感度的分子签名是预测总体存活率在胶质母细胞瘤,”国际放射肿瘤学•生物学•物理学杂志》上,卷90,不。1,p。S281, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. j . Torres-Roca n . Erho i范盖拉et al .,“分子辐射敏感度的签名(RSI)是一个RT-specific生物标志物在前列腺癌,”国际放射肿瘤学•生物学•物理学杂志》上,卷90,不。1,p。S157, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. r . Shridhar t·斯特罗姆g . Springett et al .,“Radiosensensitivity指数显示前景预测结果与辅助辐射切除胰腺癌患者,”国际放射肿瘤学•生物学•物理学杂志》上,卷90,不。1,p。S174, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. j·j·j·f . Torres-Roca w . j .•富尔普Caudell et al .,“集成辐射敏感度的分子签名在乳腺癌局部复发风险的评估,“国际放射肿瘤学•生物学•物理学杂志》上,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. k·a·艾哈迈德·Chinnaiyan s Eschrich w . j .•富尔普j . f . Torres-Roca和j·j . Caudell”辐射敏感度指数预测总体存活率的胶质母细胞瘤,”Oncotarget》第六卷,没有。33岁,34414 - 34422年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. a·e·k·a·艾哈迈德·w·j .•富尔普巴et al .,“差异结肠癌初选和转移使用肿瘤放射敏感性的分子分析表明影响潜在oligometastatic SBRT病人选择,”国际放射肿瘤学•生物学•物理学杂志》上,卷92,不。4、837 - 842年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. haddad k·a·艾哈迈德·j·j . Caudell g . et al .,“肝转移基于辐射敏感度差异主要组织学显示立体定向放射治疗对临床结果的影响后,“国际放射肿瘤学•生物学•物理学杂志》上,卷95,不。5,1399 - 1404年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. l . DE辐射对活细胞的行为美国剑桥,剑桥大学出版社,马,1946年。
42. j·g·斯科特,A·巴瑞·m·j·谢尔et al .,“genome-based模型调整放疗剂量(加尔省):一个回顾,cohort-based研究中,“柳叶刀肿瘤学,8卷,第211 - 202页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. d . a . Fenstermacher r . m .文翰d e . Rollison和w·s·道尔顿,实现个性化药物在癌症中心,“癌症杂志,17卷,不。6,528 - 536年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. m·c·米姆和j。j骡子”,反思在黑色素瘤肿瘤浸润淋巴细胞的组织病理学和宿主的免疫反应,”癌症免疫学研究,3卷,不。8,827 - 835年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. j·l·梅西纳d . a . Fenstermacher s Eschrich et al .,“12-chemokine基因签名标识在黑色素瘤淋巴上结构:潜在的病人选择免疫治疗吗?”科学报告,2卷,第765条,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. d·科波拉m . Nebozhyn f·哈利勒et al .,“独特的异位淋巴上结构出现在人类原发性大肠癌癌是由免疫基因序列分析,“美国病理学杂志》上,卷179,不。1,37-45,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. t·斯特罗姆·l·b·哈里森a·r·朱利亚诺et al .,“肿瘤辐射敏感度与免疫激活固体肿瘤,”欧洲癌症杂志,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. 马普拉巴卡兰,v . t . Rizk z et al .,“评估使用12-chemokine浸润性乳腺癌样本基因表达分数:与临床结果相关,”乳腺癌研究,19卷,不。1,货号。71年,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. k·艾哈迈德,p . Venkat j·斯科特,r·迪亚兹和j . Torres-Roca w•富尔普”摘要P3-12-03:利用基因调整剂量(GAD)个性化放疗在乳腺癌辅助管理,“癌症研究,卷76,不。4补充,P3-12-03-P3-12-03, 2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. r·e·埃尔斯沃思·h·l·布莱克本,c·d·施赖弗·Soon-Shiong d·l·埃尔斯沃斯,”分子在乳腺癌的异质性:国家对病人护理的科学和影响。”研讨会在细胞和发育生物学卷,64年,第72 - 65页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. p . Gotwals美国卡梅隆,d . Cipolletta et al .,“前景结合目标和传统癌症治疗和免疫治疗,”自然评论癌症,17卷,不。5,286 - 301年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. l . b . Alexandrov s Nik-Zainal, d . c .楔”签名在人类癌症突变过程。”自然,卷500,不。7463年,第421 - 415页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. b . Vogelstein n .帕帕多普洛斯v . e . Velculescu s周洛杉矶Diaz Jr .)和k .从事“癌症基因组景观,”科学,卷340,不。6127年,第1558 - 1546页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. a . m . k .法律,大肠Lim, c . j .听完,d . Gallego-Ortega“先天和适应性免疫治疗乳腺癌浸润免疫系统为目标,“Endocrine-Related癌症,24卷,不。4,R123-R144, 2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. m·p·加拉格尔p . j .凯利,m .怡和et al .,“肾移植后免疫抑制疗法的长期罹患癌症的风险,”美国肾脏病学会杂志》上,21卷,不。5,852 - 858年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. L.-Y。Yu j . Tang C.-M。Zhang et al .,“新的免疫治疗策略在乳腺癌。”国际环境研究和公共卫生杂志》上,14卷,不。1,货号。68年,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. m·r·侯赛因和h·哈桑,”分析单核炎症细胞浸润的正常的乳房,乳房良性增生性疾病、原位和乳房的乳腺浸润性导管癌:初步观察,“临床病理学杂志卷,59号9日,第977 - 972页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. s e·斯坦顿,s·亚当斯和m . l . Disis”变异的发生率和严重程度肿瘤浸润淋巴细胞在乳腺癌亚型:系统回顾,“JAMA肿瘤学,卷2,不。10日,1354 - 1360年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. g·j·贝茨,美国福克斯,c·汉et al .,“量化的调节性T细胞能够识别高危乳腺癌患者和晚期复发的危险,”临床肿瘤学杂志,24卷,不。34岁,5373 - 5380年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. x y毛,问:什么,陈,o . Huang j .吴和k .沈,“肿瘤浸润淋巴细胞在乳腺癌的预后价值:系统回顾和荟萃分析,“《公共科学图书馆•综合》,11卷,不。4篇文章ID e0152500 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. h·r·阿里·l·Chlon p·d·p·法老王,f . Markowetz和c .卡尔达斯”模式的免疫渗透在乳腺癌及其临床意义:Gene-Expression-Based回顾性研究,“《公共科学图书馆·医学》杂志上,13卷,不。12篇文章ID e1002194 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. r·d·浓密冰c . Sotiriou m . j . Piccart-Gebhart et al .,“肿瘤浸润免疫细胞组成和功能的相关性疾病结果乳腺癌,”美国国家癌症研究所杂志》上,卷109,不。1,文章ID djw192, 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. 傅m . Spiotto y, r . r . Weichselbaum”的交集放射治疗和免疫治疗:机制和临床意义,”科学免疫学,1卷,不。3,pp. eaag1266-eaag1266, 2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. r·r·Weichselbaum梁h、l .邓和y。富”,放射治疗和免疫治疗:有益的联络?”自然评论临床肿瘤学,14卷,不。6,365 - 379年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. z . i胡、h·l·麦克阿瑟和a . y . Ho”Abscopal放射治疗的影响:它是什么和我们如何使用它在乳腺癌?”目前乳腺癌的报告,9卷,不。1,45-51,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. w . Ngwa z欧阳,“后临床前数据:更有效地利用abscopal影响,”在肿瘤领域7卷,货号。66年,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. gdp草:克里希纳,s .金正日“abscopal效果的免疫机制在放射治疗,”当前的问题在癌症,40卷,不。1,10 - 24,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. l . Deloch a . der j .哈特曼b·弗雷r . Fietkau和美国Gaipl,“现代放射治疗的概念和辐射对免疫激活的影响,“在肿瘤领域》第六卷,货号。141年,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. e·a·曼,a . v .飞利浦f . Meric-Bernstam et al .,“PD-L1表达式三阴性乳腺癌,”癌症免疫学研究,卷2,不。4、361 - 370年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. h·r·阿里信息。Glont, f . m . et al .,“PD-L1蛋白表达在乳腺癌是罕见的,富含官腔肿瘤浸润淋巴细胞和相关,”《肿瘤学,26卷,不。7,1488 - 1493年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. r·南达l .问:m . Chow学位e . c . et al .,“Pembrolizumab先进三阴性乳腺癌患者:阶段Ib主旨——012年的研究中,“临床肿瘤学杂志,34卷,不。21日,第2467 - 2460页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. k·a·艾哈迈德·金,l·b·哈里森”小说的机会使用放射治疗黑色素瘤免疫抑制剂检查站管理”肿瘤外科诊所北美,26卷,不。3、515 - 529年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. k·a·艾哈迈德·d·g .该嫌疑人y金正日et al .,“黑素瘤脑转移与立体定向放射治疗的临床结果和anti-PD-1疗法,”《肿瘤学,27卷,不。第三条ID mdv622, 434 - 441年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. l·邓、梁h . b . Burnette et al .,“辐照和anti-PD-L1治疗协同促进小鼠的抗肿瘤免疫,”《临床研究杂志》上,卷124,不。2、687 - 695年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. m·t·米兰a . w . Katz h . Zhang和p . Okunieff”Oligometastases与立体定向放射治疗:长期随访的前瞻性研究,“国际放射肿瘤学•生物学•物理学杂志》上,卷83,不。3、878 - 886年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. m z政府高级官员,a·e·洛韦:川岛et al .,“分离但不是单剂量放疗诱发的免疫介导abscopal效应结合anti-CTLA-4抗体时,“临床癌症研究,15卷,不。17日,第5388 - 5379页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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