乳腺癌的精密医学:路径真正个性化的诊断和治疗

文摘

精密医学肿瘤学寻求个性化每个病人的治疗方案基于一个准确的评估风险的复发或进展的人的癌症。精度将达到在每个阶段的护理,从检测诊断手术,全身治疗,放射治疗,生存和后续护理。精度起源于固有的详细知识每个肿瘤的生物习性,而不是概括治疗方法基于表型,甚至基因型的类别。广泛的研究正在进行多个学科,包括放射学、病理学、分子生物学、外科手术、医疗、放射肿瘤学。临床试验设计是适应新的范式和远离武器将异构的患者群体分组为有限的治疗比较。本文涉及多个领域投资于临床研究。这个特殊的问题凸显了具体工作的一些团体致力于精密医学乳腺癌。

1。背景

国家研究委员会公布了一份共识2011年研究报告题为“精密医学”(1]。报告提出了定义一个“新分类法”基于分子的疾病和环境因素而不是症状和体征,利用大数据网络的力量,扩大信息的分子因素疾病首先定义这些分子亚型,然后应用这些知识基于个体患者的个性化治疗方法精确的分子病理学。“一刀切”的不精确的方法治疗患者一般类的疾病,如乳腺癌,正经历着一场范式转变的几年来,分子途径的识别预测肿瘤生物学以及对治疗的反应。但真正的圣杯个性化的治疗根据每个病人的特定肿瘤分子和环境亚型和应用程序特定的有效治疗方案,癌症亚型在很多方面正在进行的研究的主题。“新分类法”提出了开发一个基于分子生物学(更准确的疾病分类系统2]。将会创建一个“知识网络”将基因组数据从各种各样的来源,包括DNA测序和其他分子技术、基础科学研究、临床试验数据,观察性研究,电子健康记录分析之间的联系,不同的定义疾病分类和信息来检测潜在的靶向治疗。2015年1月,奥巴马政府在美国推出了精密医学计划(3),特别是提高治疗和治愈癌症之类的疾病,这是近期计划的重点疾病。这种癌症主要组件是实现精密治疗旨在解决现有问题,包括耐药、肿瘤基因组异质性,可靠的标记的肿瘤反应,最优组合多个代理或模式最有效的方法。大规模数据收集超过一百万人将会整理,飞行员的治疗和纵向研究的结果进行了研究。这个巨大的联邦政府资助的计划承诺加速精密医学进步更全面,数据将被公开共享与调查人员,医生,和公众。

精密医学涵盖非常广泛的临床和基础科学学科。真正的个性化的治疗将占个体病人的基因和遗传倾向,他们的乳房组织的组成、癌症和顺向的“使”形象的生物习性,组织微环境,并存状况,生活方式,病人的偏好,和生活质量。精密医学进入现场之前癌症诊断、预防和检测领域的应用。确诊后,精密医学需要一个根本性转变传统的临床试验设计方法,作为分子更小的箱子不会上演了患者接受新的靶向制剂提供统计电力检测意义结果端点局部控制或总体存活率等在传统定义。

乳腺癌研究癌症也将取得实质性进展精密医学的时代。很多基础工作了。所做的一些工作,达到精密医学的目标在乳腺癌检测、预防、诊断和治疗突出显示在这个特殊的问题。

2。精密医学学科在乳腺癌

2.1。筛查诊断

传统筛查指南定义参数,比如年龄、风险级别定义的乳房x光检查外观和乳房活检发现,和遗传倾向引导使用成像研究(乳房x光检查和超声主要)基于人口筛查。这种方法是不精确的,因为它导致overscreening一些和underscreening其他人口。精密医学方法支持基因测序分析个体的遗传风险和确定筛选方法和频率根据个人风险水平。一个个性化的风险评分是根据因素包括遗传、身体质量指数、家族史、成像乳腺密度等特性。这种方法可以让更少的频繁使用不必要的测试导致过度诊断和治疗方案。它还可以减少underscreening,尤其是在年轻的人口,早期发现还更有挑战性更有效的结果。低风险病人筛查很少或根本没有,节省成本和不必要的测试由于假阳性结果。非常高危病人可以开始筛选年轻,它经常执行,或包括如核磁共振功能成像。基于风险的检测正在研究在临床试验进行中4]。

在一般人口筛查,修正的风险分层模型被采用。乳腺密度已成为癌症发病率的重要危险因素。乳房成像和报告数据系统(BIRADS)包含四类的乳腺密度在x光检查的解释包括:脂肪;分散fibroglandular密度;混合密度;和密度极高5]。在一个大瑞典乳腺筛查研究超过15600女性年龄在45到59随访25年,致密的乳房组织与癌症发病率和1.9的1.57调整相对风险乳腺癌死亡率的相对风险6]。乳腺癌监视财团从SEER数据库进行了病例对照研究和潜在风险因素集合从1996年到2012年从乳腺成像设备的注册表,报告BI-RADs乳房密度等风险因素(7]。使用人口的结果由于患乳腺癌的风险比例,乳腺密度是所有年龄组的最普遍因素。身体质量指数也高度分摊。这些数据导致了研究评估的时机、频率、和成像模式优化用于有效的筛选与致密的乳房组织的女性,可能包括如核磁共振功能成像。乳腺癌监视财团是第一个国家组织正式乳腺密度合并到其风险计算算法(8]。干预减少乳腺密度使用饮食,膳食补充剂,锻炼,和药物研究[9,10]。生活方式的干预措施,诸如健康饮食的影响,减肥和身体活动减少乳腺癌的发病率是相当可观的。

2.2。分子亚型和系统性治疗

乳腺癌分子亚型定义基于分子表型行为决定因素已确定(11),虽然之间有显著的异质性和这些亚型,这需要进一步细化(12]。分子亚型使用可用的免疫组织化学检测是当前诊断标准描述的所有乳腺癌患者和治疗决策不可或缺的组成部分。Perou等人发现了“分子肖像”从65年乳腺癌标本使用DNA微阵列技术的定量分析在超过8000个基因(基因表达模式11]。这些模式被分为亚型基于表达谱之间的差异。基于这一开创性的工作和其他的研究,一般最常见的分子亚型特点目前包括以下分类:腔的一个(雌激素受体(ER)积极、Her2阴性和ki - 67低< 14%,或ki - 67中间14 - 19%,和孕酮受体(PG)高> 20%);腔的B (ER阳性、Her2阴性和ki - 67中间14 - 19%,和PG低/负面或ki - 67高> 20%,或Her2 +) (13];Her2丰富(ER阴性,公关负数,Her2阳性);和三重负面/官腔(ER阴性,公关-和Her2阴性)。使用这些免疫组织化学分析来识别表达谱(鱼测试在模棱两可的Her2情况下)是最简单、最广泛使用的系统。肿瘤的分子亚型转化为表型与行为,生存结果,和对治疗的反应。总的来说,有一个糟糕的预后三重消极和Her2 +组,以及明确区分两个ER +组(14]。分子亚型之间的相关性和局部复发的风险也被观察到15]。发表的荟萃分析乳腺癌基因表达谱和相关临床资料整理的各种签名的三个主要生物途径:扩散;雌激素受体(ER)表达,和Her2表达(16]。四个基本内在亚型最初由Perou验证,确认和增殖通路被发现是最高度的预后。这些研究者得出结论,不同的分子签名实际提供类似的预后信息由于识别常见的途径。

个性化乳腺癌的治疗在过去的二十年里主要依赖这些亚型。然而,进一步细化这些分类是当前基础科学和临床研究的重点,实现更好的结果在病人的风险在每个亚型。各种基因检测在临床使用或接受调查,进一步定义了癌症的主要生物通路的分子特征。这些基因阵列是最常用的通知关于系统性治疗决策和被追究其他预后用途,如预测局部区域复发告知患者选择手术或放射治疗。第一个基因化验报告了沉重的et al .,用rt - pcr的21个预选的基因在一群ER阳性,淋巴结阴性患者以前单独使用它莫西芬(17]。这个已分类的病人组低,中间,或者遥远的复发的风险高,导致表语评分系统的发展,商业上称为Oncotype DX复发评分(基因组健康)。这个基因分析是常用的临床实践指南建议对全身化疗的潜在功效除了内分泌治疗在早期风险降低ER阳性患者。已还预测了局部复发的风险,建议在病人选择辅助放疗(18]。70 -基因的mRNA表达(商业上称为Mammaprint [19),Agendia)也测试了在肿瘤组织,及其基因小组包括信号通路的增长,细胞凋亡,复制、转移和血管生成20.]。试验提供了一个很好的或较差预后签名之间的歧视的风险乳腺癌远处转移在一个更大的集团,包括那些与her2阳性和节点积极的癌症。同样用于指导临床使用系统性化疗或有时进一步提供预后信息在女性中间复发评分后,已被执行。一系列50-gene mRNA表达称为预测分析微阵列(PAM50、Prosigna Nanostring技术)是为了内在分子亚型分类(21]。复发的分析提供一个称为风险的预后评分系统(ROR)得分这是源自早期的试验ER阳性/ her2阴性患者绝经相关应对新辅助内分泌治疗或辅助化疗22]。其他几个基因化验使用或进行验证。最新的美国临床肿瘤学会(ASCO)指南目前发现的最高水平的证据支持使用Oncotype DX复发评分或PAM50 ROR (23]。

三阴性乳腺癌包含20%的浸润性乳腺癌,它本身代表一个异质群体的亚型进一步定义额外的分子标记。这些子类型是最积极的在乳腺癌预后不良表型,而另一些则有较好的预后。新生物标志物三重阴性癌症协会正在调查中。“官腔”这个词不是标准化的,而是一般指乳腺癌与特定的基因表达谱,包括缺乏ER、PR、和Her2表达,表达基底细胞角蛋白(CK5/6 14或17),和/或表皮生长因子受体。这些肿瘤也往往是高质量和有丝分裂指数高,淋巴细胞浸润、坏死或纤维化区域(24]。虽然大多数的三重阴性癌症也官腔,两类不完全等同。有固定的官腔和癌症之间的联系中发生BRCA1生殖系突变携带者。在试图更好的描述这个高风险类的乳腺癌,调查人员正在利用“组学”技术,已确认至少6基于基因表达三重阴性亚型,分子途径,和对治疗的反应代理(25]。如此复杂的诊断涉及到大量的数据,需要在临床试验中验证能够评估结果在这样小的子组的患者。我是间谍就是这样一个新的临床试验2 (26],它使用新辅助化疗病理反应作为主要终点小说药物安全性和有效性的评估阶段ii iii乳腺癌。结果结合anti-PD1抗体,pembrolizumab her2阴性患者的化疗ASC0 2017年会上报道和显示三重阴性患者病理完全缓解最高在40%在所有her2阴性患者,代表的改善与单独化疗反应相比(27]。而端点,如病理反应最终必须转化为整体的生存利益,这本小说两分子试验设计允许更快速评估数据和对治疗的反应告诉未来的研究。

许多类的靶向制剂正在调查针对可行的突变特征。有超过70个批准药物治疗乳腺癌,用在许多不同的序列和组合(28]。其中,一些最伟大的利益在于免疫治疗药物。当前的方法使用免疫抑制蛋白的单克隆抗体阻断剂如CTLA-4和PD-1 / PD-L1。几个发达或转移性乳腺癌的临床试验免疫制剂包括nivolumab pembrolizumab, atezolizumab已经完成和有成功的希望29日),尽管肿瘤免疫微环境之间的复杂交互,宿主的免疫系统,和时间的治疗需要进一步研究在常规临床使用广泛。目前免疫调节器设计并不像单一代理和经常使用的有效的与其他细胞毒性药物在音乐会。一个有趣的方法在有限或oligometastatic疾病包括烧蚀放疗剂量的使用索引病变以激活宿主免疫通过增强抗原演示结合免疫治疗药物(30.]。

虽然不是在常规临床使用目前,下一代DNA测序的肿瘤组织可以识别癌症相关基因变化在个别病人的肿瘤。使用这种技术的研究已经确定了最常见的突变基因在乳腺癌,其中包括PIK3CA、p53、Her2放大变异在15%到30%的乳腺癌,尽管许多其他候选基因存在于频率< 5%31日]。这些数据为靶向制剂的开发提供信息,包括免疫途径。基因组的改变涉及到几种可行的途径已确定,包括内分泌阻力,明显的Her2阴性癌症和anti-Her2治疗Her2过度抵抗,和表征循环肿瘤细胞DNA监测治疗反应或量化后残留病治疗32]。使用突变状态测试响应特定代理很有个性化的承诺系统性疗法基于基因组途径推动每个癌症和提高生存的监测。

2.3。Radiomics

radiomics的新兴领域包括医学图像的使用的量化特性预测或预测模型与病理学、基因组学或临床结果。乳腺癌筛查的背景下,这些特性可能会发展到个性化频率或形态筛选依赖更多个性化的风险因素。功能成像测试和分子亚型预计将助手在区分积极或懒洋洋的表型。成像方式在调查中包括tomosynthesis、对比增强乳房x光检查和核磁共振。高空间分辨率磁共振成像评估病变特征区分DCIS和侵入性的病变,可能减轻需要进一步检查和治疗的纯粹风险降低导管内病变。MRI可以检测原位生物特征如多孔性、多血管和细胞膜的完整性。定量评估的组织多血管可以获得使用动态对比度增强(DCE),而扩散加权磁共振成像(驾车)可以测量细胞密度和膜的破坏33]。在前瞻性研究的7300名妇女,乳腺MRI进行x光检查除了[34]。核磁共振检测一个更高比例的DCIS和缺乏增强与低品位病变有关。合作组合作东部肿瘤组(ECOG)和美国大学的放射学影像网络(ACRIN)目前积累到4112年协议,研究是否乳房核磁共振和Oncotype DX DCIS的分数可以识别低风险原位乳腺管癌患者可能会避免放射治疗(35]。

MRI用于几个系列描述浸润性癌症和关联成像结果与分子亚型。一组研究人员使用的数据在美国国家癌症研究所(NCI)的癌症成像存档(TCIA)评估MRI发现与肿瘤亚型,发现特性,比如增强纹理和异质性分子亚型有显著相关性(36]。其他组织发现亚型的相关性和动能增强吸收模式,建议整体肿瘤增强体内动力学与生物特征(37,38]。最近激活的NRG BR005合作小组研究评估的准确性trimodality定义响应功能成像在乳腺癌和淋巴结新辅助化疗和手术预计滚成一个随机试验和在妇女没有手术影像定义完整的病理反应(39]。

Radiomics可能助手筛查、诊断、治疗为手术或放射治疗计划,评估对治疗的反应和后续护理。Radiomic特点适当验证可能允许避免活检或手术,帮助定义组织的危险辐射目标卷描述和区分后处理结果定制检查和治疗复发。

2.4。手术治疗

在Halstedian时代,信仰强烈认为,更为激进的手术与更好的结果或生存率相关。自建立乳房保留治疗的试验作为等效治疗早期乳腺癌的发病率远,根治手术的概念已经被抛弃了。手术管理创新的重点在过去的二十年里已经减少手术(执行的程度40]。它已经是一个使用新辅助系统治疗的护理标准增加乳腺癌的可操作性和转换女性乳房保护技术。一旦乳房保留手术通过成立几家大型随机试验,进一步验证了广阔的早期乳腺癌实验合作组(EBCTCG)系列的这些试验的荟萃分析41),前哨淋巴结活检的开发和验证。这种创新在腋窝手术技术已经导致了对淋巴水肿的风险显著减少发病率和手臂的功能,改善生活质量对于许多乳腺癌幸存者。临床病理的特性,比如一些积极的节点作为辅助治疗的决定因素是让位给内在子类型化和基因组分析和指导决策变得更重要的系统性治疗选择。

目前的创新设计,进一步减轻手术影响的管理,通过改进手术技术还是遗漏的手术选择的情况下。研究表明,腋窝辐射是有效地控制节点负临床患者亚临床疾病(42),可能无需腋窝淋巴结活检和进一步降低淋巴水肿的风险。内在的分子亚型预测的风险或远处转移和局部复发的风险后乳房切除术和乳房保留手术(15]。在临床试验的设计使用此类信息可能允许细化程度的手术要求以及使用放疗和全身疗法。例如,内在腔的癌症有一个非常低的节点的风险转移,远处转移和局部复发。使用子类型化以及额外的预测和预后基因化验,它可能会为省略选择低风险患者的治疗和减少过度治疗。进行结果研究所(PCORI)拨款赞助以病人为中心的多机构研究临床试验要求,女性问题与非侵入性导管原位癌(DCIS),或阶段0,乳腺癌。称为比较手术和医学内分泌治疗(彗星)低风险DCIS试验,研究随机DCIS的女性(1 - 2年级,ER、PR阳性)手术有或没有辐射和积极监测组成的乳房x光检查每6个月为5年,在双臂和内分泌治疗是允许的(43]。

使用乳房甚至腋窝手术可能会需要在可预见的未来,特别是对于局部晚期疾病患者。这个病人人口的重点优化的结合手术、系统性治疗和放射治疗。新辅助系统治疗被广泛使用,常常导致争取降期可射频消融,这挑战关于最优决策定义的术后治疗以及分子亚型病理反应。多个创新方法乳房重建技术,包括皮肤和保留乳头乳房切除术,技术维护淋巴管和神经,oncoplastic重组在女性要求大体积实现乳房切除术保护是提高生活质量和化妆品结果这些女性(44]。

2.5。放射治疗

直到最近,辐射对乳腺癌很统一应用对目标卷和剂量。放疗治疗决定围绕临床阶段,尤其是肿瘤大小和积极的节点的存在,和其他病理特征,如边缘宽度。目标卷一般都局限于整个乳房或胸壁辐射,没有或没有节点数量,通常治疗与常规分离方案,5到7周完成。大约15年前,替代治疗方法开始被报道。Hypofractionated方案对整个乳房整体辐射缩短治疗时间从6至7周3到4周已经在一些随机试验和验证确实似乎是有效的以及潜在的毒性比常规分离方法(45]。加速部分乳腺照射和术中放疗技术也被验证在几家大型随机试验和多个多系列安全、有效的对许多女性早期乳腺癌,进一步减少治疗时间(1到5天46]。这些替代技术承诺增加获得乳房保留治疗女性socioeconomically或地理上挑战参与长期课程的日常治疗和减少漏报治疗女性乳房肿瘤切除术后可能受益于放疗。这些技术可以减少急性毒性和晚期。正在进行的研究定义替代分馏后的乳癌术后积极和节点设置和新辅助化疗。当前美国放射肿瘤学学会(ASTRO) (47,48]和Groupe纽约de Curietherapie (GEC)和欧洲社会对放射治疗和肿瘤(GEC-ESTRO) [49)临床指导方针鼓励这些替代技术的采用正确选择患者群体改善结果,减少毒性。

临床试验数据有助于完善个性化的目标卷:整个乳房或部分乳房;节点数量;该节点的水平。然而,更细化的目标卷是可能的。例如,什么是正确的体积乳房组织对整个乳房或部分乳房辐射吗?哪些节点站在风险和需要辐照吗?当前技术使用解剖地标如CT-defined乳房组织或手术床+均匀扩张优势和临床病理的特性定义了局部复发的风险来确定目标卷。一对正在进行的研究(NSABP B51 [50和联盟A01120251)定义了局部放射治疗的适应症和目标卷新辅助化疗和手术后。内在分子亚型的研究表明了局部复发是预测的亚型15]。与遥远的复发风险,腔的肿瘤风险和最低三重负面或官腔了局部复发的风险最高。到目前为止,很少有前瞻性随机试验报告了局部复发的结果基于分子亚型或亚型合并到他们的研究设计。

有几个感兴趣的领域在个体化放疗在乳腺癌中使用。低风险的一个主要焦点是减少过度治疗病人的肿瘤局部复发的风险低于10 - 20%,定义了一个生存有利于乳房辐射(41]。有几个正在进行的多机构研究试验使用基因阵列选择病人的观察(漏报辐射)保留乳房手术后。的研究(52)是使用一个低风险Oncotype DX复发评分和精度的研究53)是使用一个低风险PAM50 ROR选择阶段我遗漏乳腺癌患者乳房肿瘤切除术后的辐射。这两项研究的前提是,肿瘤生物学所定义的功能基因化验之前预测显示局部复发将是一个更好的方法选择的病人比先前的成功试验,观察使用肿瘤临床病理的代理人的行为。

另一个重要的感兴趣的领域是使用基因化验radioresponsiveness预测哪些癌症或多或少是抗辐射。这些研究不仅开始确定谁可能会受益于辐射,但也需要什么样的剂量的辐射来实现最优肿瘤控制概率。辐射敏感度指数(RSI)由Torres-Roca和他的同事们使用了系统生物学方法和部分细胞存活2 Gy (SF2)来定义一个临床验证分子签名估计辐射敏感度的多种肿瘤类型,包括乳腺癌[54]。乳腺癌在几个军团,RSI预测改进免费复发和远处转移自由生存只辐照对辐射敏感的病人。肢体重复性劳损症定义抗放射性的和敏感的亚种尤其是三重阴性患者的辐射剂量和杰出成果肢体重复性劳损症亚种群(55]。这些研究者提出了genome-based模型调整放疗剂量(加尔省)基于数据从多个临床军团。加尔省显示一系列的值,在肿瘤类型但通常同意已知敏感和耐药肿瘤的临床观察与辐照时间生存有关乳腺癌患者更高(更敏感)加尔省值(56]。肿瘤的异质性表明一个机会开始使用这种化验为个别病人分诊辐射剂量。一个不同的基因分析开发了斯皮尔斯和他的同事们使用单独生存分析来确定固有辐射敏感度作为相关基因表达在乳腺癌细胞系,产生辐射敏感性签名(RSS) (57]。RSS是交叉验证,发现局部复发的最重要的预测与其他临床病理的特点。

承诺的精密医学放射治疗在乳腺癌是开发一个数组的诊断,预测和预后测试包括radiomics分子亚型,基因电池板预测了局部复发的风险,和远处转移,以及固有的肿瘤radioresponsiveness。这样一个工具箱将允许个性化治疗的决定基于懒惰的可能性与激进的疾病,治疗乳腺癌和节点的适当的卷卷根除微观细胞存在风险最高的组织和提供正确的基于个体肿瘤放射敏感性的放射剂量。

3所示。结论

精密医学拥有真正意义上的个性化治疗的承诺为每个个体乳腺癌患者提供最合适的诊断和靶向治疗基于特定癌症的基因档案由一组基因化验和其它预测和预后测试。强烈的研究进行广泛的学科与乳腺癌相关的检测、诊断、治疗和生存。本文概述了一些研究领域的筛查和诊断,分子剖析radiomics,和主要的治疗方法包括系统性疗法,手术和放疗。因为这些数据出现和合并,下一代的临床试验可能会结合板的分子检测治疗选择。新颖的端点,允许快速评估这些方法需要验证,而传统的端点,特别是生存和毒性结果,将继续需要收集。这是最具活力的时期之一肿瘤学的基础科学和转化研究的潜在承诺加快最终寻找治疗癌症的方法。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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